1. Radiotherapie en immunotherapie bij oligometastases

Oligometastasen: Radiotherapie en immunotherapie Prof. Philippe Lambin MD, PhD Radiotherapeut Oncoloog Maastricht University Medical Center/ GROW Maastricht Nederland

Disclosure Adviesraad van: DualTpharma Samenwerking met Philogen

De basics Synchroon = primair + metastasen worden gelijktijdig gediagnosticeerd binnen 2-3 maanden na de initiele diagnose Metachroon of opeenvolgend = metastasen 4-6 maanden na diagnose van de primaire tumor Oligometastasen = metastasen die beperkt zijn in aantal (typisch, minder dan 5, vaak maximum 3) en lokatie (typisch, minder dan 3)

NSCLC: Meta-analyse gebaseerd op retrospectieve data (geen intentie tot behandelen)

Ashworth et al. Clin Lung Cancer 2014

Nederlandse Kankerregistratie, (IKNL) intentie tot behandelen.

Hendriks et al. Eur J Cancer 2015

Hendriks et al. Eur J Cancer 2015

Hendriks et al. Eur J Cancer 2015

Good

Bad

Hendriks et al. Eur J Cancer 2015

We hebben een gerandomiseerde trial

Synchrone oligometastasen NSCLC: radicale lokale therapie na respons op systemische therapie (chemotherapie of TKI)

Gomez et al. Lancet Oncol 2016

Locale behandeling ( Primaire tumor en M+) • Hypogefractioneerde RT/ SABR: 12 (48 %) Combinatie chirurgie en RT: 6 (24 %) Chemo-RT: 2 (8 %) Combinatie hypogefractioneerde RT en chemo-RT: 3 (12 %) – Chirurgie voor alle sites: 1 (4 %) – – – –

Gomez et al. Lancet Oncol 2016

Patronen van falen • Ziekteprogressie: 30 patienten (61 %): 13 in LCT groep, 17 in niet-LCT • LCT: – Afstand: 10 – Loco-regionaal: 1 – Beide: 2

• Niet-LCT – Afstand: 6 – Loco-regionaal: 4 – Beide: 7

Gomez et al. Lancet Oncol 2016

Waar recidiveren oligometastasen bij patienten? Lokatie van recidief Geen recidief Buiten radiotherapie veld (=PTV) Binnen radiotherapie veld

6 (15,4 %) 31 (79,5%) 2 (5.1%)

31/33 (93,9%) van de eerste recidieven buiten veld Adrenaal (4 patienten): 1 geen recidief, niet lokaal Bot (7 patienten): 2 geen recidief, 5 recidief in bot (buiten radiotherapie veld) Hersenen (17 patienten): 1 geen recidief, 5 recidief in bot, 9 in de hersenen (buiten radiotherapie veld), 1 metastase in eierstok, 1 leptomeningeal metastase

De Ruysscher et al. J Thor Oncol 2012

Conclusie • In synchrone metastasen, blijven recidieven op afstand het kernprobleem

Gomez et al. Lancet Oncol 2016

De basics van immunotherapie “Het leger”

“De politie” Eigen immunocellen

Adaptieve immunocellen

Cytokines

NK cell

T cell Mast cell

B cell

Dendritic cell Macrophage

Eosinophil Basophil Neutrophil

CD4+ T cell

CD8+ T cell

Antibodies

Het immuunsysteem tegen kanker

Het immuunsysteem tegen kanker • Wat we willen:

Courtesy: Inge Verbrugge

Vacchelli E et al. Oncoimmunology 2016

Ideale immuunresponse

Courtesy: Inge Verbrugge

Immuunresponse: problemen • • • •

Geen “gevaar” signaal Geen tumor antigen Tumor remt T-cellen Niet voldoende T-cellen

Courtesy: Inge Verbrugge

Barker et al. Nat Rev Cancer 2015 Larson et al. Nat Rev Cancer 2015

Kanker & Immuniteit

Kirkwood et al. CA Cancer J Clin 2012

Ontdekking 1: Regulatoire T-cellen: de virtuele firewalls van de tumor

Kemerken van kanker

Hanahan D, Weinberg RA. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.

PD-1 /PD-L1 Inhibitie

Hanna GG, et al. Cancer Lett. 2015;368(2):246–251.

Checkpoints remmers: reacties kunnen voortduren Wagle N, et al. J Clin Oncol. 2011

T0

15 sem

23 sem

Targeted agents

Checkpoint inhibitors

(Vemuragenib)

Adapted from Chapman PB, et al. N Engl J Med. 2011

Adapted from Hodi FS, et al. N Engl J Med. 2010

IMMUNOTHERAPIE VOOR STADIUM IV NSCLC

Borghaei et al. New Engl J Med 2015

Ontdekking 2: Radiotherapie veroorzaakt immunogene celdood

Formenti, Demaria et al.

Abscopal Effect met RT en Ipilimumab (1)

Postow MA et al. N Engl J Med 2012;366:925-931.

Radiotherapie veroorzaakt immuunrespons tegen de tumor: hoe? •

Radiotherapie verandert tumor immunogeniciteit en veroorzaakt immuunrespons tegen de tumor

•

Up-regulation tumor antigens (TAA), cytokines en chemokines

•

Deze anti-tumor immune reactie is echter niet voldoende

Outline I.

Introductie

II. Wat moeten we toevoegen? Checkpoint remmers of Immunocytokines III. De toekomst

Welke immunotherapie? Twee algemene Ab-based benaderingen « Laat de rem los »

Treg FoxP3+

Checkpoint inhibitors: Anti CTLA4, anti PD1, anti PDL1… Twyman-Saint Victor C et al. Nature. 2015

De 5’ lift pitch:

Laat de rem los(= checkpoint remmer) + GPS (= radiatie)

Fase II trial stadium III niet kleincellige longkanker "ETOP- NICOLAS"

Primary endpoint: Grade ≥3 pneumonitis (CTCAE V4.0) up to 6 months postradiotherapy Secondary endpoints: Time to first grade ≥3 pneumonitis; PFS, OS; objective response (RECIST 1.1); time to treatment failure; Adverse events by CTCAE 4.0 ETOP 6-14 NICOLAS

De 5’ lift pitch: Accelerator (Immunocytokine) +

?

GPS (= Radiatie)

Welke immunotherapie? Twee algemene Ab-based benaderingen « Laat de rem los »

« Push de accelerator »

Treg FoxP3+

Tcytox CD8+ Checkpoint inhibitors: Anti CTLA4, anti PD1, anti PDL1… Twyman-Saint Victor C et al. Nature. 2015

Immunocytokines: L19-IL2, hTNT3-IL12… Zegers et al. Clin Cancer Res. 2015, Rekers et al Radiother Onc 2015

Bekijk de animatie: https://youtu.be/6wDE6RkrikA

Tumor neovasculature

ED-B domain

L19-IL2 Immunocytokine

Immunotherapie: Interleukin-2 (IL2) • IL2 is essentieel in generatie en regulering van de immuunrespons • Gebruikt als eerste effectieve kanker immunotherapie • Kan leiden tot duurzame, volledige en curatieve regressies bij patiënten met gemetastaseerd melanoom en renale kanker • Systemische efficicacy van IL2 wordt echter beperkt door ernstige toxiciteit (Capillary leakage syndrom, coma…)

Fig. 2 Voor en na de PET beeldvorming bij een patiënt met wijd gemetastaseerd melanoom.

Steven K. Seung et al., Sci Transl Med 2012;4:137ra74

Published by AAAS

Tumor reactie afhankelijk van ED-B expressie Murine C51 model High ED-B expression

Zegers, Rekers et al CCR 2015

Tumor reactie RT dosis afhankelijk

Zegers, Rekers et al CCR 2015

Reactie van de tumor is afhankelijk van CD8 + T-cellen

NB: Een additief effect kan worden gedetecteerd wanneer het NK afhankelijke tumor model wordt behandeld met radiotherapie en L19-IL2 (nuttig bij gebrek aan tumoraal MHCI expressie) (Rekers et al. R&O 2015) Zegers, Rekers et al CCR 2015

Derde deel:

Is er een Memory effect? Met andere woorden, is dit effect tijdelijk of langdurig, zoals een vaccinatie?

Zou het niet fijn zijn….. Een behandeling te hebben met een therapeutische werking die enkele jaren duurt, zelfs als een nieuwe metastase ontstaat? Een soort «virtueuze cirkel»

Zoals een vaccinatie… Dit wordt niet « memory effect » genoemd.

Stappen in adaptieve immuunresponse

Pilot studie: Genezen muizen vormen geen nieuwe tumoren

Derde deel:

Is er een Abscopal effect? Met andere woorden, is dit een effect buiten het bestralingsveld?

Single RT dosis boosts een curatief abscopal effect

20% cure

Clinical trial: onze werkhypothese* SABRT alleen of RT + CT

Terugval buiten de bestraalde gebieden

SABRT alleen + Immuno.

Verlenging overleving

* Trial: “Assessment of Toxicity of the Immunocytokine L19-IL2 Administered Directly After the Course of Stereotactic Ablative Body Radiotherapy in Patients Suffering From Oligometastatic Solid Tumour. (NCT02086721)”

Fase 1: voorbeeld: NSCLC oligometastasen 11th rib: 12 x 5 Gy gevolgd door 3x L19-IL2

Before

After

Outline I.

Introductie

II. Wat moeten we toevoegen? III. De toekomst

ImmunoSABR

Wat nog meer… In clinical testing…

Nature 2011

Drie punten om te onthouden

1. Synchrone oligometastasen NSCLC: radicale lokale therapie na respons op systemische therapie (chemotherapie of TKI)

Gomez et al. Lancet Oncol 2016

2. Immunotherapie benadering Laat de rem los Push de Accelerator GPS: maak de tumor (Immunocytokines) (Checkpoint inhibitor) zichtbaar (Radiation)

?

3. Immunoresponse en radiotherapie 3. Release tumor antigens/danger signals

1. Kill immunosuppressive cells

2. Increase visibility for immune cells

Met dank aan: Department of Radiation Oncology (MAASTRO), Maastricht, The Netherlands -

Nicolle Rekers Veronica Olivo Pimentel* Karen Zegers Ala Yaromina Natasja Lieuwes Rianne Biemans Evert van Limbergen Ludwig Dubois

Department of Tumour Immunology & Medical Oncology, Maastricht, The Netherlands -

Birgit Senden Lotte Wieten Wilfred Germeraad Ann Hoeben AM Dingemans

Department of Chemistry and Applied Biosciences, Zurich, Switzerland -

Dario Neri Francesca Pretto

Conclusies • Verbetering van systemische behandeling zijn uiteraard de sleutel tot succes. • Immunotherapie is een trend, geen hype • Radiotherapie draagt bij tot de verhoging van het percentage van de patiënten dat een duurzame anti-tumor immuun reactie ervaart • Biomarkers worden ontwikkeld