16/03/15 9h-10h LEBAS Floriane L2 (CR : Hamza Berguigua)

DIGESTIF – Physiologie de la sécrétion pancréatique

16/03/15 9h-10h LEBAS Floriane L2 (CR : Hamza Berguigua) Digestif Pr Laugier 8 pages Physiologie de la sécrétion pancréatique Plan A. Description de la sécrétion I. Sécrétion canalaire II. Sécrétion acineuse B. Protection cellulaire I. Sécrétion sous forme inactive II. Sécrétion endomembranaire III. Présence d'inhibiteur sécrétoire C. Régulation de la sécrétion I. Régulation nerveuse II. Régulation hormonale

Le pancréas est un organe plein (contrairement à l'estomac qui est un organe creux) étendu de la droite vers la gauche, majoritairement rétro-péritonéal, profond (symptômes peu spécifiques et tardifs). A droite, il y a le duodénum et la tête du pancréas, dans laquelle il y a la connexion entre le canal biliaire et le canal pancréatique. Il passe en avant des gros vaisseaux (isthme et corps du pancréas) et va jusque dans le hile de la rate (queue du pancréas). Dans le duodénum, l'endoscope à visée latérale permet de voir la papille qui donne issue à 2 canaux qui convergent dans l'Ampoule de Vater (ou ampoule hépato-pancréatique) : le canal biliaire cholédoque qui récupère la sécrétion du foie (se concentre dans la vésicule biliaire entre les repas) et le canal de Wirsung. Le pancréas a une sécrétion qui vient des cellules qui s'organisent en bourgeons (visibles au microscope). Le système de sécrétion est composé de petits canaux qui vont, par un système dichotomique, donner des canaux de plus en plus grands et finalement donner des branches collatérales qui sont toutes branchées comme des arrêtes de poissons sur la branche principale. On définit 2 types cellulaires. On peut comparer le pancréas à un arbre. Les acini sont composés de cellules acineuses qui ont la particularité de sécréter des enzymes qui vont permettre de tout digérer. L'organe de la digestion, c'est le pancréas. Les canaux sont recouverts de cellules aplaties : les cellules canalaires qui ont une fonction tout à fait différente : elles sécrètent le bicarbonate. La sécrétion pancréatique arrive dans le duodénum, 8 à 10 cm sous la sortie de l'estomac. La sécrétion acide de l'estomac sert à stériliser et désinfecter le contenu alimentaire. C'est pourquoi on n'a pas besoin de « manger stérile ». Quelques centimètres plus loin, la sécrétion pancréatique va amener les substances qui permettent de digérer et qui vont amener par les cellules canalaires le bicarbonate. Le pancréas a donc une sécrétion alcaline, dont l'un des 1ers rôles est de neutraliser dans le tube digestif l'acidité gastrique.

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A. Description de la sécrétion : – – – – – –

Liquide translucide, eau de roche, légèrement visqueux (MPS) pH : 7,8 à 8,8 donc très alcalin Quantité quotidienne : de 0,4(jeun) à 4 L/jour, extrêmement adaptable Addition des sécrétions canalaire (eau et bicarbonates) et acineuse (protéines) 94% d'eau et 6% d'ions (bicarbonate) Et de protéines (enzymes et protéines non enzymatiques)

I. Sécrétion canalaire : – –

Origine : épithélium monocellulaire des canaux Contenu : – Na+ (iso avec système actif par ATPase Na-dépendante), K+ (iso), Fe++, Cu++, Zn+ – PO2-, HCO3-, Cl-

L'ion de l'estomac c'est H+ et Cl-, l'ion du pancréas c'est HCO3- et Cl-. – –

Mécanisme : HCO3- provient du sang, activement sécrété par une ATPase bicarbonate/K+-dépendante, contre un gradient, avec de l'O2 et de l'énergie Régulation : par la sécrétine

Le bicarbonate sort passivement du cytoplasme vers la lumière grâce à un gradient. La concentration de bicarbonate a été augmentée à l'intérieur du cytoplasme par une ATPase bicarbonate-dépendante, située au pôle basal de la cellule, active qui demande de l'énergie et de l'oxygène. Elle passe par la transformation du 2/8

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bicarbonate du sang en H+ et CO3-. Le CO3- est pompé activement par l'ATPase, en échange avec du K+. Cet ion carbonate bivalent négatif est re-transformé en HCO3- qui sera ensuite filtré passivement. Lorsque le bicarbonate est activement concentré dans le cytoplasme, cela entraîne passivement par voie osmotique une sortie de Na+ et de Cl-. Lorsqu'on stimule l'ATPase (qui est une enzyme à AMP cyclique), cette augmentation de HCO3- entraîne une augmentation de HCO3- dans le suc pancréatique jusqu'à une valeur de 140 mmol (bicarbonate dans le sang : 25-30 mmol). On concentre donc le bicarbonate jusqu'à 100 fois. Cela vient d'une augmentation de la quantité sécrétée. Quantitativement, on va pouvoir augmenter la concentration jusqu'à 140 dans un volume de suc qui augmente jusqu'à 4 L. Il n'existe pas d'enzyme ou de médicament qui soit capable de bloquer cette pompe à bicarbonate. La cellule va donc sécréter du bicarbonate, du Na+ et donc de l'eau : on observe une augmentation du volume sécrétoire. Echange des anions : La somme Cl + HCO3 est constante : 150 mmol. A bas débit, il y a un échange entre le bicarbonate et le chlore. Si on stimule la sécrétion de la cellule canalaire, on augmente la transformation en HCO3- et on diminue la concentration de Cl-. Dans la sécrétion basale (vitesse circulatoire dans le canal faible), le suc reste au contact des cellules, un échange se fait : baisse du HCO3- et augmentation du ClA jeun, la sécrétion diminue, la vitesse circulatoire dans les canaux diminue. Plus ça stagne, plus le bicarbonate va diminuer par l'échange entre ces deux anions. La sécrétion basale du suc pancréatique est petite en quantité, pauvre en bicarbonate. Dès qu'on la stimule, la quantité augmente, la concentration HCO3 augmente, tandis que celle en Cl- diminue. II. Sécrétion acineuse Description des protéines : –

Enzymes (95%) permettent la digestion –

Amylolytiques : amylase qui dégrade les sucres (hydrates de C) : glucose, fructose... Il existe aussi une amylase salivaire : les sucres commencent à être digérés dans la salive et finissent dans le tube digestif par l'amylase pancréatique. L'amylase coupe en petits sucres absorbables : hexoses ou disaccharides (moins de C6).

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Protéolytiques : Ces protéines volumineuses ne peuvent pas être absorbées. Le processus de digestion commence par la mastication (chyme gastrique) puis il y a l'action des enzymes : dans l'estomac, on a la pepsine et dans le tube digestif, on a des enzymes protéolytiques sécrétées par le pancréas : – Endopeptidases (coupent au milieu de chaîne des protéines à côté de certains radicaux particuliers) : trypsine (AA aromatiques), chymotrypsine (AA basiques), élastase (AA aromatiques) – Exopeptidases (coupent aux extrémités des chaînes) : carboxypeptidases, aminopeptidases

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Lipolytiques : lipase (protéine liposoluble qui va agir sur les 90 grammes de triglycérides insolubles), phospholipase (digèrent les membranes phospholipidiques des cellules des aliments), carboxy-ester-hydrolase (digèrent 2 à 3 grammes de nos lipides = dérivés du cholestérol). Le cholestérol doit être désestérifié par la CEH.

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Nucléopeptidases : désoxyribonucléase (ADN) et ribonucléase (ARN)

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Protéines non enzymatiques – Lactoferrine (porte le fer dans le lait, retrouvée dans la cellule acineuse du sein mais aussi dans le pancréas), kinines (rôle majeur dans les chocs, en particulier les bradykinines activent un système de calicréine et ont une action vasomotrice. Activation du système kininonergique → effet vasomoteur dévastateur lors d'une pancréatite aigue. Pas de rôle physiologique mais rôle physiopathologique important) – Protéines plasmatiques filtrées passivement à travers l'épithélium (desmosomes, tight junctions...) : IgA, IgG, Albumine – Ag embryonnaire CA 19/9 (lorsque l'épithélium du pancréas est alétéré, le CA 19/9 peut être augmenté et marqueur des cancers pancréatiques) et autres B. Protection cellulaire

Comment se fait-il que le pancréas ne se digère pas lui-même et comment se fait-il qu'il soit protégé de sa propre action ? C'est la pancréatite aigue qui peut être bénigne (légères douleurs) ou gravissime (mort dans 8% des formes graves de pancréatite aigue). Protections cellulaires – Sécrétion sous forme inactive – Sécrétion endomembranaire – Présence d'inhibiteurs sécrétoires I. Sécrétion sous forme inactive Presque toutes les enzymes sont sécrétées sous forme de zymogènes ou pro-enzymes (trypsinogène, chymotrypsinogène, proélastase, procarboxypeptidase, proCEH, prophospholipase) sauf 2. Le site actif est physiquement caché par un court peptide d’activation dont la séparation grâce à la trypsine libère l'activité. Le substrat ne peut pas s'accrocher à l'enzyme et il faut lever ce volet d'inactivation pour que l'enzyme puisse agir. On a besoin d'une action enzymatique pour libérer ce volet d'inactivation. La trypsine est l'activateur universel des enzymes sécrétées par le pancréas. Mais l'activateur universel est lui-même inactif. Dans toute la sécrétion des canaux pancréatiques, on a des enzymes inactives. La trypsine est activée en dehors du pancréas. L'entérokinase dans le duodénum est capable de couper le volet d'activation du trypsinogène en trypsine active là où elle doit agir. La trypsine va ensuite s'auto-activer. Le trypsinogène sort du pancréas sous forme inactive → Activation dans le duodénum par l'entérokinase granulaire et membranaire. Trypsinogène → Trypsine → active tous les proenzymes ou zymogènes → Enzymes actives Trypsine = clé de voute car elle est auto-activatrice (comme la pepsine) et elle active tous les autres zymogenes en dehors du pancréas, dans le duodénum Exceptions : – Amylase : peu dangereuse, dupliquant l'amylase salivaire (manque de spécificité du dosage sanguin). Elle n'est pas sécrétée sous forme inactive. Il n'y a pas de sucre dans le pancréas pur donc pas de conséquence. – Lipase : directement active mais c'est un leurre : 5/8

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Soluble ayant à agir sur un substrat insoluble hydrophobe : ne peut accéder à son substrat Demande une colipase pour former un complexe Lipase-Colipase-SB qui peut se fixer aux TG La colipase est sous forme de pro-colipase.

La molécule de lipase entre en compétition avec les sels biliaires pour se fixer aux gouttelettes lipidiques qui ont une plus grande affinité pour les sels biliaires : elle ne peut plus se fixer à son substrat. Les sels biliaires empêchent l'accès entre la goutte d'huile et la lipase car ils ont plus d'affinité que la lipase. En présence de colipase, la lipase a plus d'affinité. La lipase est donc physiologiquement inactive. La lipase a besoin de la digestion de la pro-colipase par la trypsine. II. Sécrétion endomembranaire – ARN messager → Fixation au ribosome du Réticulum endoplasmique, MAIS « signal peptide » Le noyau émet de l'ARNm qui va se fixer sous forme de ribosome sur le RE. La présence de l'ARNm dans le ribosome va déclencher la synthèse protéique. Le facteur de Globel fait que la chaîne peptidique ne va pas être fabriquée dans le cytoplasme mais à l'intérieur du RE. Toutes nos enzymes prennent naissance au niveau des ribosomes dans le RE. Le RE est un espèce de labyrinthe, dans lequel les protéines vont circuler et vont être séparées du cytoplasme de la cellule acineuse. Les enzymes en formation vont etre véhiculées toujours à l'intérieur de membranes : appareil de Golgi (glycosylation, association au Cuivre, Zinc...), vacuoles de condensation (déshydratation), grains de zymogenes. Toutes les protéines ayant une action enzymatique potentiellement dangereuse sont toujours séparées du cytoplasme. Il y a ensuite fusion de la membrane du grain de zymogène et de la membrane apicale : on observe un cul-de-sac qui s'ouvre dans la lumière, c'est l'exocytose dans le canal intercalaire, où les protéines sont réhydratées. Cela crée un flux. Depuis leur naissance, grâce au facteur de Globel, les protéines sont toujours séparées du cytoplasme par une membrane. Il n'y a donc aucun danger qu'elles puissent digérer le cytoplasme. III. Présence d'inhibiteur sécrétoires L'activation de la trypsine se fait dans le duodénum, mais il y a des phénomènes de reflux duodénopancréatique. 3 fois par heure, il y a des molécules de trypsine qui remontent. De la trypsine active va se retrouver dans le canal de Wirsung et pourrait activer dans le pancréas les autres zymogènes → DANGER L'inhibiteur trypsique de Künitz inhibe stoechiométriquement toute molécule de trypsine active : c'est un extincteur. Donc l'efficacité sera insuffisante en cas de pancréatite aigue ! S'il y a 2 000 molécules de trypsine, l'inhibiteur ne va pouvoir en « éteindre » que 20-50... C. Régulation de la sécrétion I. Régulation nerveuse Identique à celle de l'estomac. a. Système vagal, cholinergique - Fibre présynaptique longue, synapse dans l'organe (Ach), fibre post-synaptique courte - Nerf vague (90% de fibres afférentes sensitives et 10% de fibres effectrices : motrices ou 6/8

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sécrétoires) - Augmentent sécrétion b. Système sympathique, adrénergique – –

Fibre présynaptique courte (Corne postérieure de la moelle), synapse au ganglion semi-lunaire, fibre post longue Diminuent sécrétion

II. Régulation hormonale – – – – – – –

Sécrétine, hormone peptidique de 27 AA Issue des cellules « S » endocrines duodénales En réponse à l'acidité du pH gastrique Circulation sanguine Action sur les récepteurs du pôle basal des cellules canalaires Effet : stimulation de la sécrétion d'eau et de HCO3 (qui va alcaliniser la sécrétion et neutraliser l'acidité du contenu intestinal) Donc: boucle de rétrocontrôle Augmentation de l'acidité gastrique → diminution du pH gastrique et duodénal Augmentation de la stimulation des cellules « S » Augmentation de la sortie de sécrétine → Augmentation du débit de HCO3Neutralisation de l'acidité intestinale

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CCK (cholécystokinine), hormone basique de 33 AA avec des formes plus courtes (13, 8, 4 à action de NT) Issues des cellules « L » endocrines duodénales, jéjunales et iléales En réponse à la présence d'AA ou de dipeptides, d'AA ou de monoglycérides Le produit de digestion est le stimulant Circulation sanguine Action sur les récepteurs des cellules acineuses Effet : stimulation de la sécrétion d'enzymes Donc : Stimulation de la capacité de digestion

Mise en jeu de la régulation : 3 phases : 1. Phase cérébrale : nerveuse uniquement : réflexe conditionné sécrétoire vagal riche en enzymes 2. Phase gastrique : - Nerveuse par la distension gastrique qui stimule le vague (récepteurs cholinergiques du pancréas) : réflexes vago-vagaux - Hormonale par la sortie de gastrine : l'action de la gastrine est plutôt inhibitrice dans le pancréas 3. Phase intestinale : - Nerveuse inhibitrice par la distension intestinale (occlusion) - Hormonale : Sécrétine et CCK (rôle de la vidange gastrique), neurotensine, PYY libérées dans l'iléon distal, action inhibitrice sur la sécrétion pancréatique (la digestion a pris fin, les aliments sont arrivés à la fin du tube digestif).

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Conclusion – – – – – –

Rôles moteurs majeurs Adaptation motrice Sécrétions adaptables Indispensables à la digestion (plan biochimique) Exocrines et endocrines : en plus des éléments précités, les îlots de Langerhans du pancréas secrètent l'insuline et le glucagon et participent donc à la régulation de la glycémie. Modèles d'étude : – Les cellules gastriques sont les seules cellules de l'organisme qui possèdent les 2 types de seconds messagers. – Les cellules pancréatiques sont les cellules de l'organisme qui ont la plus grande capacité de synthèse protéique.

A Tchib le footix qui m'a soutenu dans ma douleur (à part quand c'est pour jouer à LOL) A Lolo le skieur chevronné alias Jean-Claude Duss qui tombe du télésiège (tu m'as gonflé fra avec tes chaussures mais y a trop de love) A Manon ma sexy valentine d'amour A Amandine Disneyworld A Lélé et son amoureux transit qui la suit jusque dans ses rêves (il se reconnaîtra