2. Encéphalite à CMV

INFECTIONS DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL

sommaire I Introduction II Les méningites A. Les méningites purulentes 1. Epidémiologie 2. Clinique 3. Aspect macroscopique B. Les méningites à liquide clair 1. La méningite tuberculeuse 2. La syphilis 3. La Brucellose 4. Les Borrelioses 5. Les Mycoses 6. Les Virus

III Les processus pseudo-tumoraux 1.Les abcès a.Définition b.Causes c.Circonstances d.Mode de constitution e.Complications 2. Le tuberculome 3. Les abcès mycotiques IV Les méningo-encéphalites et les encéphalites A.Virus à ARN B.Virus à ADN 1. Encéphalite Herpétique

2. Encéphalite à CMV C. Les manifestations non spécifiques des encéphalites virales 1.Les encéphalites péri-veineuses post infectieuses 2.Leucoencéphalite hémorragique de Hurst 3.Encéphalopathie hémorragique 4.Les pseudo encéphalites a.Causes bactériennes b.Les mycoses c.Parasite : la toxoplasmose V. Les syndromes démentiels A.Origine virale 1.Les encéphalites à VIH 2.Encéphalite à Papova virus (Virus JC, SV40) ou Leucoencéphalite Multifocale Progressive (LEMP)

B. Encéphalopathie spongiformes : La maladie de Creutzfeld-jacob et ses variantes a. Formes cliniques des encéphalopathies spongiformes La maladie de Creutzfeld-Jakob (CJ) La maladie de Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS) L’insomnie Fatale Familiale La maladie de Kuru b. Diagnostic hispathologique

I

Introduction

Le système nerveux central (SNC) peut être infecté de façon élective ou non par de très nombreux agents pathogènes : bactériens, viraux, parasitaires ou mycosiques. Certaines infections peuvent ainsi avoir plusieurs présentations cliniques différentes. Les circonstances dans lesquelles le pathologiste est amené a en faire le diagnostic sont variables (examen cytopathologique d'une ponction lombaire, examen extemporané, biopsie stéréotaxique). La connaissance des antécédents cliniques est essentielle, en particulier en ce qui concerne l'altération des défenses immunitaires. De plus le syndrome infectieux n'est pas toujours au premier plan.

II

Les méningites

A. Les méningites purulentes 1. Epidémiologie Importance de l’âge dans l’orientation diagnostique Les principaux germes rencontrés : Le Pneumocoque et le Méningocoque sont responsables de 70% des cas de méningite purulente. Les autres germes souvent responsables de ce type de méningite sont : Listéria monocytogènes, les enterocoques et les streptocoques.

L'inoculation du germe : Brèche méningée : congénitale ou traumatisme. Propagation à partir d'un foyer infectieux de voisinage (otite, mastoïdite, sinusite) ou directement dans le cas de la thrombophlébite. Voie hématogène à partir d'un foyer infectieux à distance (pulmonaire, cutané, génito-urinaire ... ). 2. Clinique Syndrome méningé +/- fébrile Céphalées Photophobie Raideur nucale/signe de Kernig (impossibilité d’obtenir l’extension complète de la jambe sur la cuisse quand le sujet est assis. Signe de méningite spinale)

+/- Syndrome confusionnel - Comas +/- Epilepsie +/- Hypertension intracrânienne +/- Troubles du comportement 3. Aspect macroscopique Présence d'un exsudat purulent au niveau des leptoméninges infiltrant les scissures et les sillons. Toutes les structures au contact des méninges et du liquide céphalorachidien participent au processus inflammatoire et infectieux. L'infiltrat inflammatoire est présent à plusieurs niveaux :

• au niveau des vaisseaux leptoméningés. L'infiltrat est polymorphe et les vaisseaux peuvent se thromboser. Cette thrombose peut se compliquer d'un infarctus cérébral. • au niveau des nerfs crâniens et des racines rachidiennes, entraînant une démyélinisation. • dans les parois choroïdiennes et ventriculaires. • dans le parenchyme cérébral sous pial. L’exsudat fibrinoleucocytaire et la réaction inflammatoire tissulaire peuvent obstruer les voies d’écoulement du LCR entrainant une hydrocéphalie et une pyocéphalie.

B. Les méningites à liquide clair 1. La méningite tuberculeuse L’infection prédomine au niveau des méninges de base. L’infiltrat inflammatoire intéresse les leptoméninges , la région sous-piale, l’épendyme et la région sous-épendymaire. Sur le plan histologique l’infiltrat inflammatoire est constitué des lymphocytes et de monocytes. Il est accompagné de granulomes caséo-folliculaires. Les lésions d’endartérite sont constantes : elles sont responsables de lésions ischémiques(photo) L’évolution vers la fibrose de la base peut bloquer les voies de circulation du LCR.

2. La syphilis Les phases secondaires et tertiaires de la syphilis peuvent être associées à une atteinte du SNC. •Phase secondaire de la syphilis : Elle constitue une méningite sub-aigue : un infiltrat lymphoplasmocytaire est présent dans le LCR, dans les méninges et autours des vaisseaux. Le tréponème est présent dans les leptoméninges. •Phase tertiaire : Il s’agit d’une méningite chronique : l’infiltrat lymphoplasmocytaire des méninges s’accompagne d’une organisation fibreuse et éventuellement d’un blocage des voies de résorption du LCR. Un infiltrat lympho-plasmocytaire des parois artérielles est présent, associé à une prolifération intimale responsable de lésions ischémiques parenchymateuses.

3. La Brucellose La méningite brucélienne est fréquente à la phase de dissémination hématogène. Elle est responsable de tableaux variés : méningoencéphalite,méningo-myélite, méningo-myélo-radiculite. 4. Les Borrelioses Souvent appelées fièvres récurrentes. La plus fréquente est la Maladie de Lyme due à Borrelia burgdoferi. Elle survient plusieurs semaines après la piqûre de la tique et peut entrainer un érythème chronique migrateur. Le tableau clinique et pathologique neurologique est celui d’une méningo-radiculite ( par atteinte des racines rachidiennes). Le LCR est le siège d’un infiltrat lympho-plasmocytaire .

5. Les Mycoses Elles surviennent lors d’une immuno-suppression acquise ou congénitale. L’atteinte méningée est secondaire à une atteinte extra –neurologique. 6. Les Virus Dans la majorité des cas, les manifestations nerveuses ne sont pas spécifiques des infections virales. La méningite aigue lymphocytaire virale est un mode de réponse à des infections virales très variées (oreillons, varicelle, MNI(EBV) HSV…). Dans certains cas les signes cliniques et pathologiques sont directement liés à la pénétration du virus dans le système nerveux et sont à l’origine d’encéphalites.

III Les processus pseudo-tumoraux 1. Les abcès a) Définition Cavité néoformée, circonscrite remplie de pus. b) Causes Elles sont dues à des bactéries pyogènes : staphylocoques, streptocoques et pneumocoques. c) Circonstances : Les voies de dissémination sont les mêmes que celles des méningites. Elles orientent sur l'étiologie bactérienne (post traumatique, foyer infectieux de voisinage ou situé à distance).

d) Mode de constitution Le pus se collecte progressivement pour former un abcès dont les contours s’organisent jusqu’à former une coque faite d’un tissu de granulation associé à des néo-vaisseaux, des fibroblastes, des faisceaux collagènes et une gliose astrocytaire. L’œdème périlésionnel peut être majeur à la phase initiale.

e) Complications HTIC avec risque d’engagement cérébral, en particulier lorsque l’abcès est accompagné d’un œdème important. Détersion dans les ventricules responsable d’un empyème ventriculaire. Traduction clinique variable.

2. Le tuberculome Uniques ou multiples, les régions sous-tentorielles sont plus souvent atteintes (surtout le cervelet, la protubérance). On les trouve aussi dans la région paracentrale. Ce sont des lésions macroscopiquement arrondies ou polylobées constituée d'une nécrose centrale caséeuse. La nécrose caséeuse centrale est entourée d'une réaction granulomateuse épithélioïde et giganto-cellulaire, de lymphocytes et d'une sclérose. L'évolution se fait vers l'enkystement fibreux et la calcification. Risque d'essaimage méningé.

3. Les abcès mycotiques On les rencontre essentiellement chez les immunodéprimés. Les principaux organismes rencontrés sont cryptococcus neoformans, aspergillus et actinomycète.

IV Les méningo-encéphalites et les encéphalites Elles sont responsables d'un tableau neurologique aigu associant des troubles de la vigilance, des céphalées et parfois une épilepsie. Les encéphalites virales par effet pathogène direct sont directement liées à la pénétration du virus dans le cerveau. Il existe fréquemment une atteinte concomitante des méninges (méningo-encéphalite), de la moelle (myélo-encéphalite) et des racines (méningo-radiculite). Le virus envahit le cerveau soit par propagation le long des filets du nerf olfactif ou le long des nerfs périphériques, soit, principalement, par voie sanguine. Le virus se multiplie dans les cellules nerveuses, gliales ou histiocytaires (notion de parasitisme obligatoire). L'atteinte du SNC est toujours secondaire à une atteinte périphérique qui a servi de porte d'entrée.

Quelque soit le type de virus en cause, le tableau neuropathologique comporte : - Une atteinte des corps cellulaires neuronaux pouvant aboutir à la destruction de la cellule et sa résorption par les macrophages (neuronophagie). - Un infiltrat Iympho-plasmocytaire à prédominance périvasculaire. - Une prolifération microgliale. - Des inclusions virales dans les cellules gliales nucléaires ou cytoplasmiques. A. Virus à ARN

•Enterovirus •(coxsackies et echovirus). Ils sont responsables de la polyomyélite antérieure aigue.

• • •

Arbovirus Encéphalite de Saint Louis transmise par les moustiques. Rage (Rhabdovirus) Elle est transmise par la morsure d'animaux infectés. Elle est caractérisée par la présence de corps de Negri dans le cytoplasme des neurones et par la discrétion de l'infiltrat inflammatoire.

B. Virus à ADN 1. Encéphalite Herpétique 2. C'est une encéphalite nécrosante . Elle est remarquable par son caractère rapidement évolutif. Elle est caractérisée par une atteinte des lobes temporaux et limbiques.

Elle associe un infiltrat inflammatoire, de nombreuses plages hémorragiques et nécrotiques entourées d'un œdème. Des inclusions peuvent être identifiées dans les neurones et les cellules gliales tout autours de la nécrose. 2. Encéphalite à CMV Elle est isolée ou associée à un atteinte polyviscérale, en particulier à un choriorétinite. Présence d'inclusions intracytoplasmiques. Au cours du SIDA, elle peut prendre la forme d'une encéphalite nécrosante périventriculaire.

C. Les manifestations non spécifiques des encéphalites virales. 1. Les encéphalites péri-veineuses post infectieuses. On les appelle aussi encéphalomyélites aiguës disséminées ou leucoencéphalites. Elles sont susceptibles de compliquer, diverses affections virales :

• Fièvres éruptives : rougeole, varicelle, rubéole. • Vaccination antivariolique. Cliniquement, il s'agit d'un tableau d'encéphalite aiguë disséminée survenant au moment où s'annonçait la convalescence de l'affection virale en cause.

L'aspect histologique est stéréotypé :

•Infiltrat inflammatoire Iymphoplasmocytaire autours des veinules du tissu nerveux, en particulier dans la substance blanche. •Foyers périveineux de démyélinisation avec respect relatif des axones. Ethiopathogénie : elle est mal connue. La découverte de la présence de virus dans les cellules gliales remet en cause l'hypothèse d'un mécanisme immuno-allergique. 2. Leucoencéphalite hémorragique de Hurst Elle constitue la forme sub-aigue d'une encéphalite post infectieuse. Elle est souvent précédée par une infection des voies respiratoires. Son évolution fatale est rapide.

Histologiquement, elle est caractérisée par une hémorragie siègeant dans la substance blanche et dans les espaces de Virshow-Robin, une nécrose des parois vasculaires accompagnée d'un infiltrat de polynucléaires et d'un exsudat sérofibrineux (et une gliose réactionnelle). 3. Encéphalopathie hémorragique Entité correspondant à la manifestation neurologique du syndrome malin des maladies infectieuses. Elle est due à des phénomènes d'ordre circulatoire: œdème, vasodilatation intense, et hémorragies. Elle n'est pas d'origine inflammatoire.

4. Les pseudo encéphalites

Cliniquement elles ressemblent à des encéphalites et l'imagerie met en évidence des abcès multiples. Leurs causes sont bactériennes, mycotiques et parasitaires. a) Causes bactériennes La maladie de Whipple peut être responsable de ce type de tableau, confinée au système nerveux ou associée à des signes systémiques (diarrhée++, Troubles articulaires ... ). Les troubles de la vigilance prédominent et l'évolution en l'absence de traitement est fatale. Elle est due à une bactérie Gram+ Pas+ appelée Tropherina Whippleii que l'on met en évidence grâce à une biopsie cérébrale.

b) Les mycoses c) Parasite : la toxoplasmose Elle est principalement rencontrée chez le sujet HIV. Elle aboutit à la formation d'abcès multiples comportant une nécrose centrale acellulaire, entourée d'une réaction inflammatoire d'intensité variable. Les parasites sont présents dans ou au voisinage des lésions. Les kystes sont facilement reconnaissables tandis que la forme libre du parasite (Tachyzoïtes) ne peut être précisément identifiée que par immunohistochimie.

V. Les syndromes démentiels Elles témoignent d’un processus pathologique d’évolution lente. A. Origine virale 1. Les encéphalites à VIH L’infection directe par le VIH détermine une encéphalite subaiguë caractérisée par une atteinte prédominante de la substance blanche. Elle est caractérisée par la présence de cellules géantes multinuclées d’origine histiocytaire. Des particules virales du VIH ont été isolées en microscopie électronique dans leur cytoplasme. Les parois vasculaires se minéralisent. Elle aboutit dans les formes chroniques à une leucoencéphalopathie diffuse progressive et à une myélopathie vacuolaire.

2. Encéphalite à Papova virus (Virus JC, SV40) ou Leucoencéphalite Multifocale Progressive (LEMP) Le plus souvent, elle est rencontrée chez les immunodéprimés (HIV). Les lésions sont bilatérales, parfois asymétriques. Elles siègent dans la substance blanche sous-corticale, notamment pariétale et occipitale. Sur le plan histologique des foyers de démyélinisation confluents sont constitués d’astrocytes monstrueux, d’oligodendrocytes au noyau volumineux contenant des inclusions virales et de macrophages. L’infiltrat inflammatoire est discret. L’immunohistochimie peut permettre la détection des antigènes viraux. Confirmation par PCR sur fragment congelé.

B. Encéphalopathie spongiformes : La maladie de Creutzfeld-jacob et ses variantes La maladie de Creutzfled-jacob est caractérisée par une démence d’évolution rapide après une incubation prolongée. Le décès survient dans l’année suivant l’apparition des signes cliniques. Il existe quatre formes : familiales (5 à 10%), sporadique, iatrogène et la forme nouvelle. Actuellement considérée comme étant liée à un agent transmissible non conventionnel (soit « Slow virus », soit protéine prion). Ces encéphalopathies sont caractérisées par l’accumulation dans le cerveau d’une isoforme anormale, probablement protéase résistante d’une protéine normale de l’hôte appelée prion.

L’isoforme cellulaire de la protéine est appelée PrPsen car elle est sensible à l’action de la protéase chargée de sa dégradation. Au contraire l’isoforme de la maladie est appelée PrPres (résistante). C’est une sialoprotéine de membrane dont la fonction est inconnue. PrPres s’accumule dans les cellules et peut former des plaques amyloïdes. La présence de PrPres est associée à une mutation sur le gène codant pour celle-ci localisé sur le chromosome 20p, aussi bien dans les formes familiales (que iatrogènes. ?? plutôt rôle favorisant la conversion de la protéine native en fonction de l’allèle du gène ??). a) Formes cliniques des encéphalopathies spongiformes La maladie de Creutzfeld-Jakob On distingue aujourd’hui quatre formes de la maladie de CreutzfeldJakob.

La forme sporadique (première identifiée en 1920) se déclare la cinquantaine passée, à un âge moyen de 62 ans. Elle touche les hommes autant que les femmes et, comme les autres MCJ, elle présente les caractéristiques classiques d’une démence sénile : détérioration progressive des capacités mentales aboutissant à la mort du sujet, dans un délai variant de 2 à 12 mois après le diagnostic. La forme familiale de la MCJ est héréditaire et survient entre 34 et 54 ans. Les formes iatrogènes de la MCJ ont été transmises accidentellement lors d’interventions chirurgicales avec du matériel souillé. Aujourd’hui les nouvelles procédures de décontamination évitent ces accidents. Leur délai d’incubation varie de 10 mois (lorsque le prion touche directement le système nerveux central) à 35 ans ( lorsque l’inoculation concerne un tissu périphérique).

Enfin, la forme nouvelle (nvMCJ), connue depuis 1996 seulement, est transmise à l’homme par la viande de vache atteinte d’encéphalopathie spongiforme bovine (ESB). L’examen histologique met en évidence une encéphalopathie spongiforme touchant principalement le cortex cérébral, et parfois le cortex cérébelleux ou les noyaux gris centraux. L’hippocampe est épargné. La PrPres est mise en évidence par l’immunohistochimie. L’anticorps ne distingue pas pour l’instant PrPsen de PrPres mais PrPsen est présente en quantité trop faible pour être détectable par cette technique.

La maladie de Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS) Cette maladie familiale est proche de la maladie de CJ avec un syndrome cérébelleux plus marqué. Elle est caractérisée histologiquement par une encéphalomyélopathie spongiforme associée à des dépôts en plaque de PrPres. L'insomnie Fatale Familiale. Cette maladie familiale est associée à une mutation du codon 178 du gène de I a protéine prion. Histologiquement, l'encéphalopathie spongiforme est focale et siège essentiellement au niveau du thalamus. La maladie de Kuru Cette maladie atteignait une partie de la population de Nouvelle Guinée qui pratiquait le cannibalisme.

b) Diagnostic histopathologique L'aspect histologique sur les colorations standard (HES, Luxol Fast Blue) est variable. Il va de l'absence complète de signe histopathologique à l'encéphalopathie spongiforme classique. La triade diagnostique classique associe : •L'état spongieux est défini par la présence de vacuoles de petite taille, réparties de façon diffuse ou localisée dans le neuropile, de forme ronde ou ovale. Ces vacuoles peuvent être confluentes. •L'atrophie neuronale. •La gliose réactionnelle. Ces lésions ne sont pas accompagnées d'un infiltrat de cellules mononuclées.

De nombreuses causes entraînent l'apparition d'un état spongiforme : •La maladie de Pick et d'Alzheimer ainsi que certaines démences "sans aspect spécifique" comportent parfois de la spongiose au niveau du cortex. •Des états spongieux irréguliers sont associés aux œdèmes et aux encéphalopathies métaboliques. •Les hypoxies et les ischémies récentes. •Les artéfacts de fixation. L'immunohistochimie met en évidence la protéine prion PrPres. L'anticorps se fixe sur la protéine accumulée sous forme de plaques amyloïdes, dans les synapses (marquage synaptique diffus) et en périphérie des vacuoles (marquage en "margueritte") . Sur le plan topographique, l'hippocampe est toujours respecté. Le noyau caudé serait constamment atteint.