20 Immunotherapie

Dr. R. Raymakers

Inleiding Immunotherapie betekent dat we voor de behandeling van multipel myeloom gebruik maken van het eigen afweersysteem of in het geval van een allogene stamceltransplantatie het afweersysteem van de donor (zie vorig hoofdstuk). Ons afweersysteem heeft als voornaamste taak om ziekteverwekkers, zoals virussen en bacteriën, aan te vallen en op te ruimen maar speelt ook een belangrijke rol in de controle van kwaadaardige ziekten.

Celherkenning Het fascinerende van ons afweersysteem is dat het leert en weet wat 'eigen' is, structuren (eiwitten, cellen) die dus niet mogen worden aangevallen en wat 'vreemd', structuren waarop dus juist wel gereageerd moet worden. Kwaadaardige cellen, ook in het geval van het multipel myeloom zijn anders dan normale cellen en zouden dus door het afweersysteem herkend en opgeruimd kunnen worden. Gelukkig is dit ook meestal het geval, per dag worden er vele ontspoorde cellen door het afweersysteem opgeruimd. Soms echter zijn kwaadaardige cellen in staat om het afweersysteem om de tuin te leiden. Het is al lang bekend dat afweercellen aanwezig zijn in kwaadaardige gezwellen of weefsels die kwaadaardige cellen bevatten, maar deze afweercellen blijken nu de afweerreactie niet aan te jagen maar juist af te remmen. De cellen hiervoor verantwoordelijk staan bekend als “T-reg”, regulerende T-lymfocyten. Kwaadaardige cellen beïnvloeden dus direct de reactie van het afweersyteem door de afweerreactie via deze regulerende T-cellen. Interessant is dat middelen zoals lenalidomide, effectief in de behandeling van multipel myeloom in staat zijn deze beïnvloeding van de kwaadaardige plasmacel op de regulerende T-cel te doorbreken, zodat de afweerrespons wordt geactiveerd. Om het immuunsysteem in te zetten tegen ontspoorde cellen, is specifieke herkenning van deze cellen noodzakelijk. Inderdaad blijken kwaadaardige cellen andere eiwitten op hun oppervlakte te hebben dan normale cellen of in andere structuur en samenstelling. Kwaadaardige cellen worden gekenmerkt door veranderingen in het DNA, ontstaan tijdens de celdeling. Deze veranderingen in het DNA leiden tot veranderingen in de eiwitten die worden gemaakt. Deze veranderde eiwitten zorgen voor een veranderde functie van de kwaadaardige cel, maar ze kenmerken ook de kwaadaardige cel. Een voorbeeld van een eiwit dat heel specifiek is voor de kwaadaardige plasmacel is het afweereiwit dat door deze plasmacel gemaakt wordt en ook op het oppervlakte van deze cel voorkomt. Dit afweereiwit (idiotype genoemd) wordt ook uitgescheiden in het bloed, waar het vaak in een grote hoeveel voorkomt, als complete antistof of alleen de lichte keten. We noemen dit het M-proteïne, bekend bij patiënten als het eiwit dat een maat vormt voor de ziekte-activiteit, de hoeveelheid kwaadaardige plasmacellen. Vaccinaties gebruik makend van dit idiotype eiwit zijn al in meerdere studies gedaan, maar bij multipel myeloom heeft het nu nog niet tot succes geleid. Een ander voorbeeld van eiwitten die enkel op kwaadaardige cellen voorkomen zijn embryonale eiwitten, zoals bijvoorbeeld het MAGE-eiwit. Embryonale eiwitten hebben een rol tijdens de (embry-

20 Immunotherapie

20 Immunotherapie

61

20 Immunotherapie

onale) ontwikkeling, maar worden op normale cellen uitgeschakeld na de geboorte. Kwaadaardige plasmacellen brengen deze eiwitten weer tot expressie en zodoende vormen deze eiwitten dus aantrekkelijke doeleiwitten voor het aanvallen van deze plasmacellen. Ook met deze eiwitten worden vaccinatiestudies gedaan. Daarnaast zijn er eiwitten die op kwaadaardige en normale plasmacellen voorkomen, maar niet op de meerderheid van gezonde cellen. Zo zijn er eiwitten zoals het B-cel maturatie eiwit (BCMA), Survivin, het CS-1 eiwit en het CD138 eiwit die op gezonde en zieke plasmacellen voorkomen. In de behandeling worden dan naast de overmaat aan kwaadaardige plasmacellen ook resterende gezonde plasmacellen aangepakt. De hoop is dan dat je de kwaadaardige opruimt en dat het afweersysteem vervolgens in staat is weer nieuwe gezonde plasmacellen aan te maken. Een andere mogelijkheid is dat er op de kwaadaardige cel eiwitten in andere combinaties voorkomen dan op normale cellen en zodoende doelwit zouden kunnen vormen in de aanpak van meerdere eiwitten tegelijkertijd. Samengevat: omdat de kwaadaardige plasmacel genetisch (in zijn DNA) veranderd is, is deze cel ook qua 'uiterlijke kenmerken' anders geworden. De uitdaging is hoe we deze veranderingen voor het afweersysteem zichtbaar kunnen maken, zodat het eigen afweersysteem de kwaadaardige plasmacellen gaat aanvallen en opruimen. Het mooiste is als het afweersysteem alleen de kwaadaardige cellen herkent, niet de gezonde tegenhangers. Een tussenweg is dat ook de gezonde tegenhangers worden aangevallen, maar dat deze op termijn weer kunnen worden aangemaakt uit gezonde voorlopercellen. Immunotherapie met antilichamen Een nieuwe en veelbelovende ontwikkeling bij multipel myeloom zijn antistoffen gericht tegen eiwitten op plasmacellen. Dergelijke antistoffen worden veelal in muizen opgewekt, maar dan omgebouwd tot menselijke antistoffen, of zijn volledig 'humaan'. Na het toedienen via infuus van deze antistoffen binden ze aan de plasmacel. Het afweersysteem van de patiënt herkent nu de plasmacel en er zijn diverse aanvals- en opruimmechanismen voor deze met antistoffen beklede plasmacellen. Een andere mogelijkheid is dat aan de antistof een radioactief of giftig stofje wordt gekoppeld, wat dan na binding van de antistof de cel in kan gaan en deze aanpakt. Voorbeelden van deze nieuwe antistoffen zijn de humane antistof antiCD38, daratumumab, dat activiteit vertoont in de eerste studies bij multipel myeloompatiënten en nu verder wordt getest in combinaties met andere middelen. Een ander voorbeeld is de gehumaniseerde antistof elotuzumab, antiCS-1, op dit moment in fase III studies, dit betekent vergelijkende studies om de toegevoegde waarde van dit middel aan te tonen in combinaties met andere middelen. Een derde voorbeeld is BT062 een antiCD138, in dit specifieke geval gekoppeld aan een giftig stofje dat na binding van de antistof de plasmacel binnendringt en deze vernietigt. CD138 is een voorbeeld van eiwit dat in hoge mate op plasmacellen voorkomt en niet op andere cellen.

62

Immunotherapie door vaccinatie Het afweersysteem kan actief worden gemaakt tegen bepaalde eiwitten door vaccinatie. U kent dit van vaccinaties zoals de jaarlijkse griepvaccinatie of vaccinaties tegen kinderziektes. In plaats van het virus zelf worden viruseiwitten aangeboden aan het afweersysteem. Ze geven geen infectie, maar als vervolgens het virus binnendringt bij deze gevaccineerde persoon hoeven er geen antistoffen meer te worden gemaakt, wordt het virus opgeruimd en een actieve infectie voorkomen. Nu zijn veel viruseiwitten zeer immunogeen, dat wil zeggen: ze roepen een sterke afweerreactie op. Als we vaccineren met eiwitten die op zieke plasmacellen voorkomen, zoals het bovengenoemde idiotype eiwit geeft dat veelal onvoldoende reactie van het afweersysteem, wat verklaart dat de idiotypevac-

Dendritische cellen Dendritische cellen (DC) heten zo omdat ze lange uitlopers, dendrieten hebben die in het weefsel van met name huid en slijmliezen liggen. De taak van dendritische cellen is het bewaken van huid en slijmvliezen om binnendringers, virussen en bacteriën te herkennen en er vervolgens op te reageren. Na herkenning van bijvoorbeeld een virus of bacterie, veelal op basis van vreemde eiwitstructuren (glycoproteinen) veranderen de dendritische cellen, ze maken zich los uit hun omgeving en migreren naar lymfeklieren. Aldaar presenteren ze de vreemde eiwitten aan lymfocyten, zodat een afweerreactie in gang gezet gaat worden. Gezien deze specifieke taak worden dendritische cellen ook wel professionele antigeen presenterende cellen genoemd. Omdat vaccineren met een tumoreiwit alleen vaak onvoldoende reactie geeft van het immuunsysteem is men dendritische cellen gaan inzetten. Uit bepaalde bloedcellen (monocyten) kunnen in het laboratorium dendritische cellen worden gemaakt door ze te kweken met specifieke groeifactoren. Vervolgens worden de tumoreiwitten of stukken ervan (peptides) aan de dendritische cellen aangeboden. Deze met tumoreiwitten beladen dendritische cellen worden aan de patiënt teruggeven, ingespoten in de huid, in de bloedbaan of soms ook direct in de lymfeklieren. Het idee is dat deze dendritische cellen dan naar de juiste plaats in de lymfeklier migreren en daar de afweerreactie tegen de tumoreiwitten in gang zetten. De techniek van DC-vaccinatie is nog volop in ontwikkeling. Er zijn zeker al effecten gezien, niet alleen bij multipel myeloom, maar ook bij andere kwaadaardige ziekten zoals bijvoorbeeld melanoom (huidtumor ontstaan vanuit pigmentcellen van de huid met vaak agressief beloop). Dendritische cellen zijn hoofdrolspelers in de sturing van de afweer, naast activatie hebben ze ook een rol in remming van de afweer. Immers, de afweerreactie mag niet gericht zijn tegen gezonde cellen. Hoe de dendritische cel reageert hangt af van de manier waarop de eiwitten of peptides worden gepresenteerd aan het afweersysteem. In het complex van eiwitten die het vreemde peptide aanbieden zijn de juiste stimulerende signalen nodig: 'co-stimulatie' en moeten remmende signalen worden uitgeschakeld ('co-inhibitie'). Trucs hiervoor zijn in ontwikkeling en worden nu in de meest recente DC-vaccinatiestudies getest. In zoverre hebben we de laatste 10-15 jaar een enorme ontwikkeling doorgemaakt en verwacht wordt dat DC-vaccinatie de komende jaren zijn waarde echt zal bewijzen.

20 Immunotherapie

cinaties studies tot nu toe nog weinig succesvol zijn. Deze eiwitten zijn zwak immunogeen. Wat we dan nodig hebben zijn 'trucs' om het eiwit of stukjes ervan (peptides) op een slimmere manier aan het afweersysteem aan te bieden. Een manier om de afweerreactie te versterken is het toevoegen van andere eiwitten die wel een reactie oproepen ('adjuvant' genoemd) of te vaccineren in combinatie met groeifactoren die de afweerreactie versterken. Veel studies in kwaadaardige ziekten zijn gedaan door gebruik te maken van dendritische cellen.

Samengevat: tumorcelvaccinatie is een veld in ontwikkeling, waarbij de kennis hoe het afweersysteem werkt en gemanipuleerd kan worden sterk aan het toenemen is. Met de wetenschap hoe kwaadaardige cellen het afweersysteem omzeilen en de ervaringen opgedaan met tumorvaccinatie verwachten we effectieve behandelingen in de komende jaren. Het blijft de mooiste aanpak, de kwaadaardige cellen bestrijden met ons eigen afweersysteem. Het is specifiek, geeft weinig bijwerkingen (wat de studies nu ook laten zien) en de gezonde lichaamscellen hebben er weinig last van. Conclusie Immunotherapie met antilichamen is ook bij multipel myeloom nu sterk in opkomst. Studies lijken veelbelovend. Immunotherapie met vaccinatie, zoals onder andere DC-vaccinatie staat meer in de

63

20 Immunotherapie 64

kinderschoenen, maar lijkt uiteindelijk zeker zo veelbelovend. Het is in dit kader goed te realiseren dat allogene stamceltransplantatie ook een vorm is van immunotherapie, echter met als grote nadeel dat het donorafweersysteem niet alleen de kwaadaardige cellen aanpakt, maar ook gezonde cellen, wat kan leiden tot Graft versus Host ziekte, een reactie tegen de gezonde huid, slijmvliezen van darm, ogen, longen en lever, soms met dodelijke afloop.