A. Week 6 – Neoplasie 1

January 8, 2018 | Author: Anonymous | Category: Wissenschaft, Gesundheitswissenschaften, Onkologie
Share Embed Donate


Short Description

Download A. Week 6 – Neoplasie 1...

Description

Supplement week 6 Het ontstaan van ziekte 2014-2015

A.

Week 6 – Neoplasie 1

Neoplasie De definitie van neoplasie is ongecontroleerde, autonome groei van cellen. Deze groei leidt tot het ontstaan van een tumor. Tumoren zijn onder te verdelen in benigne (goedaardig) en maligne (kwaadaardig). Van een benigne tumor wordt gesproken als de tumor expansief groeit. De tumor groeit dan gelijkmatig in alle richtingen, zoals een ballon die opgeblazen wordt. Een maligne tumor daarentegen groeit invasief. De tumor groeit dan met uitlopers, die in het omliggende weefsel infiltreren. Daarnaast kunnen maligne tumoren metastaseren (uitzaaien). Ze groeien dan op afstand. Wanneer bij een volwassene uitzaaiingen optreden, is genezing bijna niet mogelijk. Bij kinderen ligt dit anders. Kenmerken De algemene kenmerken van neoplasie zijn gelijk, waar in het lichaam de neoplasie ook plaatsvindt. Neoplasie is altijd het gevolg van genetische schade als gevolg van gemuteerd DNA. De oorzaken van de DNA-mutaties kunnen uiteen lopen:  Fouten bij DNA replicatie (drie miljard baseparen moeten gekopieerd worden, de kans op fouten is dus groot);  Virussen (HPV, human papillomavirus);  Chemicaliën;  Straling;  Erfelijke factoren. Al deze factoren kunnen neoplasie veroorzaken, door tumorremmers te remmen of oncogenen te activeren. Daarnaast treedt ook verhoogde apoptose op, hetgeen lijkt tegenstrijdig, omdat door apoptose juist cellen verdwijnen. Deze apoptose is in veel gevallen echter niet genoeg om de explosieve neoplasie tegen te houden. Tevens geldt voor tumoren dat de incidentie oploopt met veroudering, dus hoe ouder een persoon is, hoe meer kans op een tumor. Daarnaast zijn twee veranderingen in de bouw van een weefsel waar neoplasie optreedt:  Komst van tumorcellen;  Opbouw van stroma (fibreus weefsel) voor bloedvoorziening en groei van de tumor. Meest voorkomende carcinomen Tussen mannen en vrouwen zijn verschillen in de meest-voorkomende (dodelijke) carcinomen, zoals te zien in onderstaande tabel. In deze tabel staan de sterfgevallen per 100.000 personen bevolking ter indicatie. Mannen Longen en bronchiën: 80 Prostaat: 30 Dikke darm en rectum: 25 Pancreas: 15 Maag, lever, leukemie: allen ± 10

Vrouwen Longen en bronchiën: 40 Mamma: 30 Dikke darm en rectum: 20 Baarmoeder en eierstokken: beiden ± 10 Pancreas: 8 Facebook.com/SlimStuderen.UvA.Geneeskunde

1

Supplement week 6 Het ontstaan van ziekte 2014-2015

Deze soorten carcinomen komen voornamelijk op hogere leeftijd voor. Op jonge leeftijd is een piek te zien voor testiscarcinomen bij mannen rond de 30 jaar. Daarnaast is leukemie een veel voorkomende vorm van kanker bij kinderen. Mammacarcinoom De mamma bestaat uit vet, bindweefsel, bloedvaten, lymfevaten en melkklieren. Deze melkklieren bestaan uit acini die bij elkaar liggen in lobjes. Acini ontstaan altijd uit ectodermale epitheelcellen. Deze lobjes kunnen melk afgeven aan ductuli, die naar de tepel leiden voor excretie. In de acini worden de lumenvaten voor de melk bedekt door lumenepitheel. Hier omheen ligt een laag myo-epitheel, glad spierweefsel dat als functie het samentrekken van de lumenvaten heeft. De lymfevaten uit de mamma draineren op de lymfeklieren in de oksel. Het eerste knoopje waar de lymfe terechtkomt vanuit de mamma noemt men de poortwachtklier. Deze klier is belangrijk bij de diagnostiek van een mammacarcinoom. Door middel van kleuring kan bepaald worden of een tumor in de mamma uitgezaaid is naar de lymfeklier. Mamma pathologie Pathologie van de mamma kan onderverdeeld worden in mastopathie en tumoren. Mastopathie is een verzamelnaam voor goedaardige aandoeningen in de mamma, en komt op twee manieren voor:  Proliferatief, hyperplasie van het klierweefselepitheel door adenose (groei van klieren), epitheliose (groei van epitheel) en papillomatose (vorming van kleine goedaardige gezwelletjes);  Degeneratief (non-proliferatief), fibrocysteuze mastopathie door afname van klierweefsel, waar fibreus weefsel voor in de plaats komt. Tumoren in de mamma kunnen als volgt worden ingedeeld:  Benigne; - Fibroadenoom (abnormale groei van fibrotisch weefsel); - Intraductaal papilloom (kleine tumor in ductuli);  Pre-maligne: mamma carcinoom in situ, intraductaal maar nog niet in omliggend weefsel geïnfiltreerd;  Maligne; - Mamma carcinoom, adenocarcinoom (carcinoom ontstaan in klierweefsel), invasief; - Phylodestumor, agressief groeiende maar zeldzame tumor in de mamma. Diagnose Bij de diagnose wordt gebruik gemaakt van de triple diagnostiek. Eerst wordt lichamelijk onderzoek gedaan, waarna beeldvorming plaatsvindt en vervolgens onderzoekt de patholoog het biopt.

Facebook.com/SlimStuderen.UvA.Geneeskunde

2

Supplement week 6 Het ontstaan van ziekte 2014-2015

Behandeling Bij een mammacarcinoom vindt bij voorkeur borstsparende therapie plaats. Hierbij wordt de tumor verwijderd, maar blijft de borst gespaard. Na deze therapie is echter nog vijf weken radiotherapie nodig. De andere optie is het amputeren van de borst. Nadelen hiervan zijn puur cosmetisch. Na chirurgie wordt altijd (mits de patiënt toestemming geeft) chemotherapie gegeven, om te zorgen dat metastasen niet overleven in het lichaam. Daarnaast kan hormonale therapie gegeven worden en wordt bij sommige mensen het eiwit HER-2 gevonden. Vroeger volgde hier een slechtere prognose op, maar inmiddels zijn medicijnen bekend die HER-2 remmen en uiteindelijk zelfs een betere prognose geven.

Facebook.com/SlimStuderen.UvA.Geneeskunde

3

Supplement week 6 Het ontstaan van ziekte 2014-2015

B. Week 6 – Neoplasie 2 Een mammacarcinoom is afkomstig uit een klier. Alle carcinomen zijn namelijk uit klierweefsel ontstaan. In dit geval uit de epitheliale buizen in de borst en niet uit het vetweefsel. Bij de cellen die niet delen is de kans op een maligne tumor buitengewoon klein. Chemotherapie voorafgaand aan een operatie is in eerste instantie om micrometastasen uit te schakelen en is niet bedoeld tegen de tumor zelf. Hypertrofie en metaplasie Hyperplasie is een toename van het aantal cellen en hypertrofie een toename van het celvolume. Hypertrofie en hyperplasie kunnen ook gecombineerd voorkomen, dus dat de cellen zowel in aantal als in celvolume toe zijn genomen. Zowel hyperplasie als hypertrofie zijn reversibele reacties van een weefsel onder invloed van een prikkel. De prikkel kan zowel fysiologisch als pathologisch zijn. Hypertrofie van de hartspier komt voor bij sporters, bij stenose van een hartklep en bij verhoogde bloeddruk. Hypertrofie van de skeletspieren komt alleen bij sporters voor. Hyperplasie van de borst en prostaat kan ontstaan door oestrogene stimulatie. Een combinatie van hypertrofie en hyperplasie vindt plaats bij de uterus bij oestrogene stimulatie in de puberteit en bij een combinatie van oestrogene stimulatie en belasting (zwangerschap). De lever heeft een enorm regeneratievermogen. Dit vindt voornamelijk plaats door middel van hyperplasie. Bij levercirrose blijft het weefsel tussen de bindweefselschotjes doorgroeien, diezelfde regeneratieve mogelijkheid zorgt ervoor dat de lever zichzelf steeds verder beschadigt. Atrofie Atrofie van een orgaan kan komen door afname van het celvolume en/of het aantal cellen en kan gemedieerd worden tot apoptose. Atrofie van spieren ontstaat snel. Dit proces is merkbaar als bijvoorbeeld een lichaamsdeel in het gips heeft gezeten. Fysiologisch kan dit onder andere postmenopauzale atrofie van de uterus zijn of involutie van de thymus. Pathologisch kan atrofie ontstaan door afgenomen functie (immobilisatie), verlies van innervatie, afgenomen vascularisatie of oxygenatie en door insufficiënties (voeding, hormonaal). Metaplasie Bij metaplasie gaat het ene mature terminaal gedifferentieerde celtype over in een ander matuur celtype. Dit is niet per definitie premaligne, maar kan bij persisterende oncogene prikkels wel tot maligniteit leiden. Metaplasie is in principe een reversibele reactie van cellen op veranderingen in de omgeving. Het betreft epitheliale en mesenchymale cellen. Dysplasie Dysplasie (intra epitiale neoplasie) is verstoorde groei en uitrijping van epitheliale cellen en is irreversibel. Bij rokers is vaak sprake van plaveiselcellige metaplasie van de luchtwegen, het trilhaardragende epitheel is daardoor vervangen. Na metaplasie kan het dysplasie worden. Dit wordt veroorzaakt door genetische veranderingen. Dysplasie is premaligne, een voorstadium van een carcinoom. Bij mesenchymale maligne tumoren (sarcomen) wordt een dergelijk voorstadium niet gezien of herkend. Facebook.com/SlimStuderen.UvA.Geneeskunde

4

Supplement week 6 Het ontstaan van ziekte 2014-2015

Kenmerken dysplasie Kenmerken van dysplasie zijn:  Toename van de mitose-activiteit, deze mitose-activiteit beperkt zich niet meer tot de basale cellaag (kiemlaag);  Afwijkende atypische cel- en kernmorfologie;  Basale membraan is intact;  Afname in differentiatie (cellulaire immaturiteit). Cervixcarcinoom Het kanaal wat de uterus ingaat, is bekleed met hoog cilindrisch epitheel en de buitenkant van de baarmoeder is bekleed met niet-verhoornend plaveiselepitheel. Baarmoederhalskanker bevindt zich altijd op de overgang van deze twee epitheelsoorten, ook wel de transformatiezone genoemd. Een plaveiselcarcinoom van de cervix heeft een correlatie met seksueel gedrag. Het humaan papillomavirus (HPV) is de belangrijkste oorzakelijke factor van een cervixcarcinoom. De voorstadia (intra-epitheliale dysplasie, gevolgd door carcinoom in situ) kunnen worden herkend in uitstrijkpreparaten. Dit gebeurt bij het bevolkingsonderzoek. Er bestaan meer dan honderd verschillende subtypes van het HPV, waarvan sommigen oncogeen zijn. Type 16 en 18 zijn bekende oorzaken van een cervixcarcinoom. Uitstrijkje Het uitstrijkje wordt meestal door de huisarts gemaakt. Met een kwastje/spatel worden losse cellen van de overgang tussen ectocervix en endocervix genomen. Deze worden uitgesmeerd op een glaasje en in een gespecialiseerd laboratorium onder de microscoop bekeken. Als naast normale epitheelcellen ook dysplastische epitheelcellen gevonden worden, wordt dit gerapporteerd aan de huisarts. Dysplasie kan lokaal behandeld worden, zodat het geen invasief carcinoom wordt. Biopten Een open biopsie wordt door een chirurg uitgevoerd met een mes. Deze techniek kan bijvoorbeeld gebruikt worden bij tumoren op extremiteiten. Hierbij kan gedacht worden aan een gepigmenteerde huidlaesie; een bruine tumor van de huid (melanoom). Als een moedervlek er anders uit gaat zien, kan dat reden zijn voor een biopsie. Een incisie is intra laesionaal. Hierbij wordt er een stukje uit de moedervlek (laesie) en het onderliggende weefsel genomen. Onder intra-laesionale chirurgie vallen een biopsie en curettage. Een excisie is extra laesionaal. Hierbij wordt de moedervlek samen met het omliggende weefsel, de safety margin of normal skin, eruit gesneden. Onder marginale chirurgie valt enucleatie (uitpellen). Cytologische puncties vinden vaak onder geleiding van een CT-scan of echo plaats. In de buik is men niet bang voor het perforeren van de darm, omdat zo'n dun naaldje geen schadelijke gevolgen zal bewerkstelligen. Bij een biopsy gun vormt dit echter wel een risico. Zo'n dikkenaaldbiopt in de buik is eventueel wel mogelijk vanuit de flank, zodat onder andere de darmen gespaard worden. Een tumor wordt omgeven door een zone met reactief weefsel, het kapsel of pseudokapsel. Perifeer hiervan bevindt zich gezond weefsel. Een tumor kan zich uitbreiden in dat (pseudo-)kapsel, afhankelijk van de aard van de tumor (wel of niet invasief) en het effect van eventuele peroperatieve chemo- en/of radiotherapie. Facebook.com/SlimStuderen.UvA.Geneeskunde

5

Supplement week 6 Het ontstaan van ziekte 2014-2015

Immuunhistochemie Immuunhistochemie is een hulpmiddel voor de patholoog. Het werkt met antilichamen (antistoffen) tegen celspecifieke componenten. Een tumor die bijvoorbeeld positief is voor keratines, is een carcinoom met epitheliale oorsprong. Vimentine is een eiwit dat mesenchymale cellen aantoont. Verder kunnen ook actine en desmine (dat zich in spieren bevindt) aangetoond worden. Ook kunnen prostaat specifiek antigeen en diverse groeireceptoren en hormonen aangetoond worden. De antistof bindt aan een kleurstof en men laat het reageren met de coupe. Indien aanwezig worden de celspecifieke componenten aangekleurd. Samengevat Allerlei agentia (virussen, chemicaliën, straling, fysieke agentia, inherrited mutations in DNA repair enzymes) kunnen ervoor zorgen dat DNA beschadigd raakt. Mutaties kunnen optreden en kunnen leiden tot inactivatie van het tumor supressorgen. Oncogenen kunnen geactiveerd worden en er kan een verhoogde gevoeligheid voor apoptose optreden. Voorbeeld oncogen Een voorbeeld van een genetische verandering, waarbij een stukje van een chromosoom geplakt wordt aan een ander chromosoom, is het Bcr-abl-fusie gen. Dit verschijnsel heet translocatie. Het kinase (eiwit voor fosforylering) van het abl-gen wordt actiever zodra het in het fusiegen terecht is gekomen. Het gevolg daarvan is ongeremde deling van hematopoietische cellen (leukemie). Het is mogelijk geneesmiddelen te ontwikkelen die kinase remmen. Een translocatie zorgt voor een genetisch verschil tussen tumorcellen en normale cellen, waardoor de tumorcellen te herkennen zijn. De verandering van een specifiek gen kan een doelwit zijn voor behandeling om daarmee de tumorgroei te remmen. Er bestaan bijvoorbeeld tumorcellen die HER-2 maken, waarbij antilichamen tegen HER-2 toegediend worden om patiënten te behandelen. Een groot deel van de borstkankerpatiënten heeft een tumor die reageert op deze therapie. Neoplasie Neoplasie is nieuwvorming en wordt ook wel tumor genoemd, wat letterlijk 'zwelling' betekent. Er is sprake van ongecontroleerde groei (dus niet meer afhankelijk van een stimulus) en het wordt geassocieerd met genetische veranderingen. Tumorcellen kunnen normale cellen beïnvloeden door het produceren van groeifactoren en hormonen. Ze worden op basis van biologisch gedrag onderverdeeld in goedaardig en kwaadaardig. Kenmerken tumoren Onderstaande beweringen zijn gebaseerd op gemiddeldes en gelden dus niet altijd. Benigne tumoren Benigne tumoren hebben een lage groeisnelheid, lage mitoseactiviteit, goede histologische gelijkenis met oorspronkelijk weefsel en de morfologie van de kern is veelal normaal. Er is geen sprake van infiltratieve (invasieve) groei en de tumor is duidelijk begrensd. Er is geen kans op metastasering, zelden op necrose en op ulceratie (verzwering). De groei van oppervlaktumoren is exofytisch; wanneer een tumor als een soort paddenstoel naar buiten groeit, is deze meestal benigne. Facebook.com/SlimStuderen.UvA.Geneeskunde

6

Supplement week 6 Het ontstaan van ziekte 2014-2015

Maligne Maligne tumoren hebben een relatief hoge groeisnelheid en mitoseactiviteit. De histologische gelijkenis op het oorspronkelijke weefsel is minder dan bij benigne tumoren en vaak zelfs slecht (ongedifferentieerd). De kern is gewoonlijk hyperchromatisch, heeft een onregelmatige vorm, is pleomorf en er is een toename van de kern- of cytoplasma ratio. Er is sprake van infiltratieve groei en de grens ten opzichte van het gastheerweefsel is onduidelijk. Er is per definitie kans op metastasering en vaak sprake van necrose en ulceratie. De groei van tumoren aan het oppervlak is infiltratief, met of zonder exofytische groei. Naamgeving Men benoemt een tumor op basis van de cel waaruit het voorkomt, dit wordt histologisch bepaald. De gradering is op basis van de histologische gelijkenis op het weefsel van herkomst. Deze histologische gradering correleert met het klinische gedrag. Tumoren hebben allemaal -oom als achtervoegsel (in het Engels is dit -oma). Een benigne epitheliale tumor heet een papilloom (vingervormig) bij plaveiselcellen en cilindercellen. Het heet een adenoom bij niet-plaveiselcellen, cilinder-, en klierepitheel en is buisjes-vormend. Benigne mesenchymale tumoren hebben een voorvoegsel dat verwijst naar de cel van herkomst (fibro-, osteo-, chondro-). Maligne epitheliale tumoren heten carcinoom (plaveiselcelcarcinoom, adenocarcinoom). Maligne mesenchymale tumoren heten sarcoom (fibro-, osteo-, chondro-). Een papilloom heeft een exofytische groeiwijze en vingervormige uitstulpingen van bekledend epitheel (plaveisel-, cilinder-). Oesofagus carcinoom De oesofagus is bekleed met meerlagig plaveiselepitheel. Onder invloed van langdurige reflux kan dit vervangen worden door maagslijmvlies. Dit heet gastrale metaplasie en wordt ook wel een Barrett’s oesofagus genoemd. In die gastrale metaplasie kan onder invloed van langdurige onsteking en reflux intestinale metaplasie optreden. Hierbij is sprake van een verhoogd risico op:  Plaveiselcelcarcinoom in de proximale oesofagus;  Adenocarcinoom in de distale oesofagus. De meeste adenocarcinomen van de oesofagus ontstaan in metaplastisch cilinderepitheel (Barrett’s oesophagus). Bij de gastrale metaplasie bestaat een verhoogd risico op adenocarcinoom. Afwijkende naamgeving tumoren Weefsel Lymfoïde weefsel Myeloïde weefsel Melanocyten (moedervlek) Kiemcellen

Benigne Naevus Matuur teratoom

Maligne Maligne lymfoom Myeloïde leukemie Maligne melanoom Immature teratomen Embryonale carcinomen seminomen

Facebook.com/SlimStuderen.UvA.Geneeskunde

7

Supplement week 6 Het ontstaan van ziekte 2014-2015

C. Week 6 – Klinisch college Mammacarcinoom Mammacarcinomen zijn al sinds 1654 bekend. Per jaar krijgen in Nederland 14.000 vrouwen de diagnose borstkanker. Dat betekent dat 1 op de 7 vrouwen borstkanker krijgt. Wanneer men kijkt naar de frequentie van borstkanker in Europa, dan staat Nederland bovenaan. De grootste groep vrouwen in Nederland is tussen de 45 en 59 jaar oud. Over het algemeen komt borstkanker vooral op oudere leeftijd voor. 50% van de vrouwen met borstkanker is ouder dan 60 jaar, 20% is ouder dan 70 jaar en slechts 15% van de vrouwen met borstkanker is jonger dan 45 jaar. De oorzaak is meestal onbekend; slechts 5% ontstaat door erfelijke factoren. Preciezer wordt 1,34% veroorzaakt door de genen BRCA1 en BRCA2 en 2,69% wordt anderszins erfelijk bepaald. 13.13% is familiair en 82.84% is sporadisch. Vrouwen moeten vanaf 50-jarige leeftijd meedoen met het BOB, bevolkingsonderzoek borstkanker. Dit vindt elke twee jaar plaats tot de leeftijd van 75 jaar. Anatomie Borsten (mammae) worden ingedeeld in vier kwadranten. De borst bestaat uit huid, vet en mammaweefsel, dat uit parenchym en stroma bestaat. Het parenchym, klierweefsel, ligt over de grote borstspier en strekt zich uit vanaf de tweede tot de zesde rib en van het sternum (borstbeen) tot aan het voorste deel van de axilla (oksel). Lymfdrainage De borst wordt gedraineerd via de lymfklieren. 95% van de drainage verloopt axillair (via de oksel), 21% parasternaal (naast het borstbeen gelegen) en 3% supra claviculair (boven het sleutelbeen gelegen). Er is dus zowel oppervlakkige drainage als diepe drainage. Lokalisatie mammacarcinoom Bijna 40% van de borstkankers bevinden zich in het bovenste buitenste kwadrant. In de linkerborst is dit linksboven en in de rechterborst is dit rechtsboven. Diagnostiek Om borstkanker te kunnen diagnosticeren wordt gebruik gemaakt van verschillende methoden:  Röntgenonderzoek;  Naaldbiopsie;  Echografie;  CT-scan;  MRI-scan. Röntgenonderzoek Bij röntgenonderzoek wordt de borst gecomprimeerd tussen twee platen van plexiglas. Dit kan soms pijnlijk zijn. De gebruikte straling heeft een lage dosis om contrastrijk beeld te krijgen, zodat ook kleine afwijkingen gezien kunnen worden. In totaal worden vier opnames of mammografieën gemaakt:  Craniocaudaal, van boven naar beneden, zowel rechts als links;  Mediolateraal-oblique, schuin vanaf het midden naar opzij, zowel rechts als links. Facebook.com/SlimStuderen.UvA.Geneeskunde

8

Supplement week 6 Het ontstaan van ziekte 2014-2015

Eventueel worden eaanvullende opnames gemaakt, zoals een detail opname, een opname met meer compressie of een zuiver laterale opname. Men let daarbij op massa’s, calcificaties, asymmetrie, architectuurverstoring, huidverdikking en intrekkingen. Naaldbiopsie Er wordt gebruik gemaakt van de naaldbiopsie methode wanneer sprake is van multifocaliteit of multicentraliteit. Multifocaliteit betekent dat meer dan één tumor in hetzelfde kwadrant van de borst aanwezig is. Multicentralileit betekent dat ook andere tumoren in andere kwadranten aanwezig zijn. MRI Indien de mammografie niet goed te beoordelen is, dan wordt gebruik gemaakt van een MRI-scan. Een mammografie is namelijk niet perfect. Echografie is beperkt. Ook wordt een MRI-scan uitgevoerd, wanneer na screening duidelijk is dat de patiënt draagster is van het BRCA-1 gen en/of het BRCA-2 gen. Chirurgische behandeling De chirurg kan zowel de borst als de oksel behandelen bij borstkanker. Het hoofddoel van het behandelen van de borst is lokale controle door verwijdering van de tumor. Er zijn verschillende mogelijkheden:  Lumpectomie;  Ablatio zonder directe reconstructie;  Ablatio met directe reconstructie;  Hormonale therapie. Lumpectomie Een lumpectomie, borstsparende behandeling, wordt altijd gevolgd door radiotherapie. Radiotherapie wordt bij voorkeur binnen zes weken na de operatie begonnen. De borst moet gedurende vijf weken vier keer per week bestraald worden. Ablatio Ablatio, het wegnemen van een gezwel, kan in combinatie met de schildwachtklier procedure of een okselklierdissectie. Ablatie in combinatie met een okselklierdissectie wordt gemodificeerde radicale mastectomie of amputatie genoemd. Het hoofddoel van het behandelen van de oksel is stagering voor een bepaalde nabehandeling, lokale controle en controle op mogelijke overleving van tumorcellen. De twee mogelijkheden zijn de schildwachtklierprocedure en de okselklierdissectie. Schildwachtklierprocedure De verspreiding van borstkankertumoren verloopt ordelijk via de lymfevaten. Tijdens de operatie wordt een injectie gegeven met een blauwe kleurstof. Deze kleurstof verspreidt zich en blijft achter in eventuele uitzaaiingen. In het geval van uitzaaiingen bij borstkanker kleuren één of meerdere lymfklieren aan in de oksel. Deze klieren worden de schildwachtklieren genoemd. De blauw aangekleurde schildwachtklieren worden verwijderd. Dit wordt een okselklierdissectie of okselkliertoilet genoemd. Deze behandeling is effectief voor het verwijderen van de uitzaaiingen, maar heeft ook nadelen. De opnameduur is langer, tussen de drie en vijf dagen. Ook krijgt de patiënt een drain. De schouderfunctie is (tijdelijk) verminderd, het is pijnlijk en met name na radiotherapie is kans op oedeem.

Facebook.com/SlimStuderen.UvA.Geneeskunde

9

Supplement week 6 Het ontstaan van ziekte 2014-2015

D. Week 6 – Moleculaire aspecten van carcinogenese 1 Moleculaire basis van kanker Aan de basis van de ontwikkeling van carcinomen liggen mutaties in het DNA. Om preciezer te zijn, mutaties in proto-oncogenen en TS-genen, tumor supressor genen. Gemuteerde proto-oncogenen, die kanker veroorzaken, heten oncogenen. Op dit moment zijn ongeveer 240 verschillende oncogenen en 60 TS-genen bekend. Dit is ongeveer 1% van het menselijke genoom. Mutagenese Bij DNA-schade bevat het DNA nucleotiden met afwijkende structuren, die niet in normaal DNA voorkomen. Schade in DNA wordt meestal verwijderd door DNA-reparatie enzymen. DNA mutaties zijn vaak gevolg van DNA schade, maar mutaties bestaan uitsluitend uit de standaard nucleotiden in een verkeerde volgorde. Mutaties kunnen niet verwijderd worden, omdat het normale basen zijn die niet als afwijkend door de reparatie enzymen worden herkend. Mutaties Er zijn verschillende mogelijke oorzaken voor DNA schade:  Deaminering;  Thymine dimeren;  PAK’s;  Röntgenstraling. Deaminering Bij deaminering wordt er een NH2 groep vervangen door een O-molecuul. Hierdoor verandert de base C in een U. Het gevolg hiervan is dat bij replicatie een A-base ingebouwd wordt in plaats van een G. Thymine dimeren Onder invloed van (teveel) UV-straling kunnen twee bij elkaar gelegen Thymine (T) basen een covalente binding met elkaar aangaan. Het gevolg hiervan is dat bij replicatie de basenparing onvoorspelbaar wordt. Zo kunnen basenparingen met andere basen dan A optreden, of vinden inserties/deleties plaats. PAK’s PAK’s (polycyclische aromatische koolwaterstoffen) zijn de giftige stoffen die onder andere in sigarettenrook zitten en bij verbrand BBQ-vlees vrijkomen. Vooral de G-base is gevoelig voor adductie van PAK’s, waardoor de structuur van G verandert. Dit heeft net als bij de thymine dimeren onvoorspelbare basenparing tot gevolg. Wat hier nog bij komt, is dat het ook breuken in het gerepliceerde DNA tot gevolg kan hebben, waardoor fragmenten van DNA-strengen los komen. Röntgenstraling Röntgenstraling heeft als eigenschap dat het DNA-ketens breekt, waardoor allerlei losse fragmenten van DNA ontstaan. Deze gaan op een niet bedoelde manier aan elkaar binden, met als gevolg translocaties, deleties en inserties.

Facebook.com/SlimStuderen.UvA.Geneeskunde

10

Supplement week 6 Het ontstaan van ziekte 2014-2015

Reparatie van beschadigd DNA In 99% van de gevallen wordt DNA schade gerepareerd door de volgende DNA reparatieenzymen:  BER (Base Excisie Reparatie-enzym) repareert schade door een verkeerde, beschadigde base te vervangen door de goede base.  NER (Nucleotide Excisie Reparatie-enzym) vervangt een iets groter stuk DNA om de beschadigde nucleotiden heen, waar het vervolgens een nieuw stuk DNA inbouwt.  DNA ligase repareert breuken in DNA. 1% van de mutaties kan niet gerepareerd worden, voordat replicatie optreedt. Dit kan veroorzaakt worden door (een combinatie van) het volgende:  Snel delende cel;  Mutagene overvloed, té veel DNA dat gerepareerd moet worden;  Deficiëntie in reparatie-enzymen. Proto-oncogenen De functie van proto-oncogenen in normale cellen is het doorgeven van signalen die via groeifactoren van buiten de cel op het membraan aankomen naar de celkern waar het DNA ligt. Met andere woorden: het zijn proliferatiegenen in de signaaltransductiepaden. Proto-oncogenen coderen voor eiwitten die de celcyclus op gang brengen, en de weg naar G0 (inactieve) fase blokkeren. Daarnaast remmen ze apoptose. Ras Een belangrijk proto-oncogen is het Ras-gen, een G eiwit. Ras wordt geactiveerd wanneer groeifactor PDGF aan de buitenkant van een cel aan een receptor bindt. Er wordt dan kinase activiteit op gang gebracht. Ras kan in twee vormen bestaan, actief en inactief.  Actief zit het gebonden aan GTP; RasGTP.  Inactief zit het gebonden aan GDP; RasGDP. Als het Ras actief is, activeert het de kinase Raf, die ook weer kinases activeert. Dit gaat door totdat er uiteindelijk een kinase (MAPK) aankomt bij de celkern die hier transcriptiefactoren activeert, en zo groei stimuleert. Ras kan zichzelf niet goed aan- en uitzetten, maar heeft daar hulp bij nodig van twee andere moleculen.  Aanzetten: Sos, of GEF (G-nucleotide Exchange Factor). Sos zet een fosfaatgroep aan RasGDP, dat hierdoor verandert in GTP. Voor de duidelijkheid; de D staat voor Di-en de T voor Tri-.  Uitzetten: GAP (GTPase Activating Proteïn). GTPase is het enzym dat GTP hydrolyseert tot GDP, het neemt dus weer een fosfaatgroep af. Hoewel het bij Ras gaat om het aan- en afzetten van een fosfaatgroep, wordt niet gesproken van fosforylering. Van fosforylering wordt alleen gesproken als de aanzetting van fosfaat door een kinase gedaan wordt. De route die een groeisignaal aflegt van celmembraan tot celkern om groei te stimuleren gaat via de volgende proto-oncogenen: PDGF  Grb2  Sos  Ras RasGTP  Raf  Mek  MAPk

Facebook.com/SlimStuderen.UvA.Geneeskunde

11

Supplement week 6 Het ontstaan van ziekte 2014-2015

Tumor supressor genen TS-genen zijn in normale cellen werkzaam als anti-proliferatiegenen. Ze zijn in staat op ongeveer dezelfde manier als proto-oncogenen celgroei te reguleren, maar dan met tegenovergesteld effect. De middelen hiervoor zijn het remmen van groei, en het stimuleren van apoptose. TS-genen zijn werkzaam aan het einde van de G1-fase in de celcyclus, net voordat de cel gaat delen in de S-fase. GAP en fosfatase GAP is het enzym dat Ras uitzet. Het is een antagonist van Sos en een belangrijk TSeiwit. Een andere antagonist die belangrijk is bij remming van groei is fosfatase, de tegenhanger van kinase. Fosfatase defosforyleert geactiveerde proto-oncogenen, door een fosfaatgroep af te splitsen. pRb Fosforylering en defosforylering hebben niet altijd hetzelfde effect. Soms wordt door fosforylering een eiwit juist gedeactiveerd. Dit is het geval bij het repressoreiwit pRb (retinoblastoma proteïn). pRb doet een check in de celcyclus na fase G1. Hier bepaalt dit eiwit of de cel door mag gaan naar S of terug moet naar G0. Het pRb bevindt zich in de kern. Als pRb actief is, bindt het aan E2F. Dit is alleen mogelijk als pRb zelf niet gefosforyleerd is. E2F is een transcriptiefactor die groei bevordert. Conclusie: Als pRb niet gefosforyleerd is, en dus actief, remt het celgroei door te binden aan transcriptiefactor E2F. Bij fosforylering van pRb vindt er dus geen remming plaats door dit eiwit. Bij kleine kinderen kan dit leiden tot een tumor in één of beide ogen, omdat hier de oogcellen nog niet volgroeid zijn. Deze tumor heet dan ook een retinoblastoom. Cyclin dependent kinases (CDKs) zijn de kinases die pRb kunnen fosforyleren, als ze hiertoe aangezet worden door een groeifactor van buiten de cel.

Facebook.com/SlimStuderen.UvA.Geneeskunde

12

Supplement week 6 Het ontstaan van ziekte 2014-2015

E. Week 6 – Moleculaire aspecten van oncogenese 2 Functie p53 DNA schade zorgt voor de activering van kinases (zoals ATM). Deze kinases fosforyleren p53, waardoor p53 actief wordt als transcriptiefactor (TF). Gefosforyleerd p53 (p53.P) stimuleert onder andere de transcriptie van p21, ook wel WAF genoemd, wat nu tot expressie komt. WAF is een CDK-remmer (Cyclin-Dependent Kinase remmer) en inactiveert dus cycline afhankelijke kinases. Wanneer deze kinases zijn geïnactiveerd, dan kan pRb niet gefosforyleerd worden. Hierdoor blijft pRb actief en de celcyclus geblokkeerd. pRb zorgt namelijk ook voor groeiremming. Kortom, DNA schade geeft een groeiremmend signaal. De aanwezigheid van beschadigd DNA leidt tot activatie van p53 en het stilleggen van de celcyclus. p53 is in de groeiregulatie een tumorsuppressor eiwit. Mutaties in p53 worden in vrijwel alle vormen van humane kanker gevonden. Als transcriptiefactor is p53 betrokken bij de transcriptie van meer dan 1000 genen. De eiwitten die onder invloed van p53 gesynthetiseerd worden spelen een rol bij:  Remming van celdeling;  Remming van DNA replicatie;  Stimulatie van DNA reparatie;  Stimulatie van apoptose;  Remming van bloedvatvorming. p53 wordt ook wel de Guardian of the Genome genoemd, omdat de activiteit van p53 leidt tot het stoppen van celdeling bij DNA schade en een verhoogde RNA reparatie capaciteit. Er vindt reparatie plaats vóór replicatie. Wanneer DNA schade niet meer te repareren is, dan gaat de cel in apoptose. Dit is bijvoorbeeld het geval bij een verbranding door de zon. De aangedane cellen gaan in apoptose, waardoor de huid vervelt. De hoeveelheid actief p53 wordt zeer strikt gereguleerd in de cel. Het eiwit moet geactiveerd worden, maar ook gedeactiveerd, anders gaan alle cellen in apoptose. Zonder DNA schade is p53 niet actief. Geactiveerd p53 is ook een transcriptiefactor voor het enzym ubiquitine-ligase (MDM2). Door middel van negatieve terugkoppeling worden meerdere ubiquitine moleculen aan p53 gebonden. P53-Ub wordt afgebroken door proteasomen. In een gezonde cel vindt men dus nauwelijks p53. Carcinogenese Mutaties in proto-oncogenen en tumorsuppressor genen kunnen leiden tot kanker. Dit wordt carcinogenese genoemd. Proto-oncogenen kunnen geen tumoren initiëren, maar door een mutatie kunnen protooncogenen veranderen in oncogenen. Oncogenen kunnen wel tumoren initiëren. Oncogene mutaties zijn activerend, omdat ze meer of actiever eiwit synthetiseren. Een mutatie in één allel is voldoende voor tumorvorming, daarom worden oncogene mutaties dominant (gain-of-function) genoemd. De term oncogen is afkomstig van de virologie. Sommige virussen zijn in het bezit van genen waarmee ze dierlijke cellen kunnen transformeren in tumorcellen. Het Rous sarcoma virus bevat vier genen: gag, pol, env en src. Het oncogen van het Rous sarcoma virus is het src-gen. Als het src-gen wordt verwijderd, dan is het virus niet meer in staat dierlijke cellen te veranderen in tumorcellen. Retrovirale oncogenen worden ook wel aangeduid met v-onc’s. Deze oncogenen veroorzaken kanker. Het zijn gemuteerde versies van gastheer genen die opgepikt zijn door het virus. Het is niet essentieel voor een virus, betreft zijn eigen replicatie. Wel is sprake van selectief voordeel voor het virus als de gastheercel snel deelt.

Facebook.com/SlimStuderen.UvA.Geneeskunde

13

Supplement week 6 Het ontstaan van ziekte 2014-2015

De v-onc’s en de desbetreffende gastheer genen worden aangeduid met afkortingen die afgeleid zijn van de naam van het virus. Ongeveer 85% van de humane kanker is niet geasocieerd met virus infecties, maar met mutaties in cellulaire oncogenen (c-onc’s) en tumorsuppressor genen. De oncogene mutaties zijn onderverdeeld in twee categorieën. Tot categorie 1 behoren de mutaties in de aminozuurvolgorde van het eiwit, die leiden tot een verandering van de eiwitactiviteit. In deze categorie ontstaat een actiever eiwit. Tot categorie 2 behoren de mutaties die leiden tot een verhoogde hoeveelheid eiwit. Te veel van een groeistimulerend eiwit leidt ook tot een te hoge groeisnelheid. Categorie 1 Ras is het eerste humane oncogen dat geïdentificeerd werd. In 1982 werd het gen geïsoleerd uit een blaas carcinoom. Het ras gen uit de blaas carcinoma bevatte slechts één puntmutatie in vergelijking met het ras gen uit normale blaascellen. Guanine wordt vervangen door Thymine, waardoor het eiwit valine wordt gesynthetiseerd in plaats van het eiwit glycine. De puntmutatie kan voorkomen op positie 12, 13 of 61 en blokkeert de GTPase activiteit. GTP kan nog steeds aan het gemuteerde Ras binden, waardoor Ras geactiveerd wordt. Het Ras kan niet meer geïnactiveerd worden, omdat de binding tussen de β- en γ-fosfaat van GTP niet meer kunnen worden gehydrolyseerd. Valine is namelijk een veel groter aminozuur dan glycine. Ras is hierdoor continue actief en blijft ook zonder groeisignaal celdeling stimuleren. Ongeremde celdeling heeft kanker tot gevolg. Ras mutaties komen heel veel voor in humane tumoren en behoren tot de eerste categorie. Ook de activatie van abl in Chronische Myeloïde Leukemie (CML) behoort tot categorie 1. Een translocatie tussen chromosoom 9 en 22 veroorzaakt een fusie tussen het bcr gen en het abl gen. Het abl gen codeert voor een kinase dat een celdelingssignaal doorgeeft. Het fusie-gen codeert voor een fusie-eiwit, dat een sterk verhoogde kinase activiteit heeft. Het gemuteerde abl (bcr-abl) stimuleert celdeling zonder groeisignaal. Ook hier is dus sprake van ongeremde celdeling. Categorie 2 Het Burkitt lymfoom is een B-cel tumor. Het myc gen komt door de translocatie tussen chromosoom 8 en 14 onder controle van het promotorgebied van het gen (IgH CH) dat codeert voor één van de ketens van immunoglobulinen. Het myc mRNA en het myc eiwit wordt hierdoor in even grote hoeveelheden geproduceerd als het door translocatie IgH CH mRNA. Het myc eiwit is een transcriptiefactor die de transcriptie van proliferatie genen stimuleert. Een te veel aan myc eiwit in B-cellen leidt tot B-cel tumoren, zoals het geval is bij een Burkitt lymfoom. Verschillende soorten oncogenen Er zijn verschillende soorten oncogenen die op verschillende plekken actief zijn. Bij de celmembraan zijn sis oncogenen en erb oncogenen actief. Het sis oncogen codeert voor een product dat onderdeel is van de platelet derived growthfactor (PDGF). Hieruit kan worden opgemaakt dat tumoren hun eigen groeifactor produceren. Het erb oncogen codeert voor een product dat onderdeel is van de epidermal growth factor receptor (EGFR). Hieruit volgt dat tumorcellen ook zonder groeifactor groeien. In het cytoplasma zijn de oncogenen ras, sos en raf actief. Ook geactiveerde CDK is actief in het cytoplasma. Het ras oncogen zorgt voor intracellulaire signaaloverdracht. Sos oncogenen zijn geactiveerde ras-activator genen (GEF), omdat tumoren te veel geactiveerd ras bevatten (ras.GTP). Raf oncogenen zijn geactiveerde MAP-kinase genen, die in tumoren onafhankelijk van ras actief zijn. Ook geactiveerde cycline afhankelijke kinases (CDKs) genen zijn oncogenen. Zij zorgen voor de inactivering van pRb in tumoren.

Facebook.com/SlimStuderen.UvA.Geneeskunde

14

Supplement week 6 Het ontstaan van ziekte 2014-2015

Oncogenen die in de kern actief zijn, zijn myc, fos en jun. Deze oncogenen zijn geactiveerd voor transcriptie factoren. Een geactiveerd MDM2 gen is ook een oncogen in de kern. Een te veel aan ubiquitine ligase activiteit inactiveert p53. De cel wordt aangezet tot deling zonder een (extern) groeisignaal. Inactiverende mutaties Het begrip tumorsuppressor gen werd ontwikkeld naar aanleiding van een mutatie analyse in Retinoblastomas, tumoren in het oog. Beide allelen van het retinoblastoma (RB) gen zijn door een mutatie geïnactiveerd. Tumorsuppressorgen mutaties zijn dus recessief (loss-of-function). Ze onderdrukken het ontstaan van kanker. Wanneer beide tumorsuppressorgenen door mutaties worden geïnactiveerd, dan leidt dit tot celgroei en celdeling. Er wordt onderscheid gemaakt tussen erfelijke- en sporadische tumoren, in dit geval retinoblastoma. Bij een erfelijke mutatie is er al een gemuteerd allel aanwezig (kiemlijn mutatie). Wanneer door een somatische mutatie ook het andere allel gemuteerd wordt, ontstaat er kanker. Bij erfelijke retinoblastoma zijn er vaak meerdere tumoren in beide ogen aanwezig. Ook is er een verhoogd risico op mesenchymale tumoren. Een sporadische retinoblastoma treedt alleen op wanneer in beide allelen somatische mutaties optreden. Meestal is er maar één tumor. Retinoblastoma erft dominant over, omdat heterozygoten de ziekte ontwikkelen. Het genetische defect in de tumor gedraagt zich recessief. Er zijn ongeveer 60 tumorsuppressor genen geïdentificeerd met behulp van DNA technologie. De mutaties zijn divers van aard. Er kunnen zowel puntmutaties, als deleties, inserties, translocaties en mutaties in het promotor gebied of in splicing sequenties optreden. Ook bij de inactiverende mutaties zijn er twee categorieën te onderscheiden. De eerste categorie gaat uit van mutaties in de aminozuurvolgorde van het eiwit, die de activiteit van het eiwit remmen. Er ontstaat dus een inactief eiwit. De tweede categorie gaat uit van mutaties die de productie van een eiwit remmen, waardoor de hoeveelheid van dat eiwit afneemt.

Facebook.com/SlimStuderen.UvA.Geneeskunde

15

Supplement week 6 Het ontstaan van ziekte 2014-2015

F. Week 6 – Moleculaire aspecten van carcinogenese 3 Vervolg TS-genen Mutaties in het NF1-gen leiden tot neurofibromatose. NF1 is namelijk een TS-gen, omdat NF1-eiwitten GAP-eiwitten zijn, GTPase Activating Proteïns. GTPase hydrolyseert GTP tot GDP, en inactiveert daarmee de groeistimulans voor een cel. Een mutatie op het NF1-gen inactiveert GTPase, en zorgt er zo voor dat Ras aan blijft staan. Hetzelfde geldt voor mutaties in pRb-fosfatase en CDK-remmers. pRb-fosfatase defosforyleert pRb, waardoor het actief wordt en een remmende werking op de groei heeft. CDK heeft de omgekeerde werking, omdat het pRb juist fosforyleert. Voor dit mechanisme zijn er ook weer remmers, zoals p21. Als deze remmers niet goed functioneren door mutaties is er dus te veel inactief pRb, en teveel groei. P53 p53 is een van de belangrijkste transcriptiefactoren bij celdeling, omdat het foutief DNA corrigeert. Het HPV-virus blokkeert de werking van p53, door p53 kinase ATM te muteren. ATM zorgt ervoor dat p53 bij melding van DNA-schade wordt gefosforyleerd, en zo geactiveerd als transcriptiefactor. Mutaties in p53 zijn extra gevaarlijk, omdat anders gemuteerd DNA zo ook niet meer herkend wordt, en er dus grote celgroei van met gemuteerd DNA kan ontstaan met alle gevolgen van dien. Multiple hit model Het is niet zo dat één enkele mutatie in DNA genoeg is om kanker te veroorzaken, hier zijn over het algemeen vier tot zeven mutaties voor nodig. In sommige families bestaat er verhoogde kans op ontstaan van kanker, omdat één zo’n mutatie al in het DNA vastgeroest zit, dit zit dus in alle lichaamscellen en er zijn nog maar een paar mutaties nodig om kanker te veroorzaken. In het geval van een familiare mutatie op het p53 gen is dit ernstig. Mensen met deze afwijking hebben het Li Frauman syndroom. Het Li Frauman syndroom is een autosomaal dominant overervende mutatie op het p53 gen. Het verhoogt de kans op kanker op jonge leeftijd enorm, vooral borstkanker en sarcomen bij vrouwen onder de 45 jaar. Daarnaast is het zo dat 85-90% van de mensen met dit syndroom vroeg of laat in hun leven kanker zullen krijgen, die lastig te bestrijden wordt. Bovendien is het niet te voorspellen waar de tumoren op zullen duiken. Nieuwe technieken en therapieën Uit onderzoek is gebleken dat er bij mutaties in activerende genen meer mRNA wordt gesynthetiseerd. Bij mutaties in deactiverende genen is dit andersom. Met een micro array kan in beeld worden gebracht welke mutaties een persoon heeft, waardoor een bepaald patroon ontstaat. Dit patroon noemt men een expressieprofiel. Met dit patroon kan het verloop van een kanker min of meer voorspeld worden, waardoor duidelijkere prognoses gegeven kunnen worden aan patiënten. Daarnaast is er veel hoop gevestigd op gentherapie, waarbij TS-genen ingebracht worden bij patiënten in de hoop dat deze de tumorgroei remmen. Probleem hierbij is echter dat niet- tumorcellen ook geremd worden in hun groei, hetgeen gevaarlijk is voor bijvoorbeeld de afweer. Een ander voorbeeld is de kinase remmer, dit is een remmer van oncogene eiwitten. Deze werking heeft een remmend effect op bepaalde verbindingen van specifieke kinases, waardoor deze inactief worden. Een voorbeeld hiervan is imatinib.

Facebook.com/SlimStuderen.UvA.Geneeskunde

16

Supplement week 6 Het ontstaan van ziekte 2014-2015

G. Week 6 – Patiënt met een cervixcarcinoom Patiënt Mevrouw van P. (40) had als klacht vaginaal bloedverlies en onderbuikklachten. Toen ze eenmaal bij een arts kwam, werd een cervixcarcinoom (baarmoederhalskanker) geconstateerd. Ze was in goede conditie voor haar leeftijd. Anamnese Allereerst wil de gynaecoloog alles weten over het bloedverlies. Het kan van belang zijn hoeveel bloed de patiënte verliest, of dit bloedverlies continu aanhoudt, wanneer het begonnen is, of stolsels aanwezig zijn en of er bepaalde factoren zijn die het uit kunnen lokken. Bij baarmoederhalskanker begint het vaak met bloedverlies na geslachtsgemeenschap. Daarnaast zijn er andere belangrijke factoren, zoals het medicijngebruik van de patiënte, de comorbiditeit, of zij pijn heeft en waar, of de patiënt moe is, of zij afgevallen is en ook de huidige conditie is van belang. Afvallen kan een teken van maligniteiten zijn en is dus geen gunstig teken. Met het oog op de bestralingen kan ook naar het sociale netwerk van de patiënte gevraagd worden. Lichamelijk onderzoek Het gynaecologisch onderzoek is van groot belang. Een tumor kan vaak gevoeld of gezien worden. Daarnaast zullen de lymfeklieren (lies, oksel en hals) gepalpeerd worden. Ook de lengte en het gewicht van de patiënte zijn belangrijk, net als de algemene conditie ofwel de WHO Performance Status. Het parametrium is het aanliggende weefsel, net buiten de baarmoederhals, wat niet echt tot de baarmoeder behoort. Voor de behandeling is het belangrijk te weten of dit gebied ook aangedaan is. Met behulp van een speculum (eendenbek) wordt een tekening gemaakt van de tumor. Ook wordt erop gelet of de tumor richting de blaas en/of het rectum groeit. Vervolgens kan de tumor ingedeeld worden aan de hand van een FIGO stadiering. Aanvullend onderzoek Laboratoriumonderzoek In het bloed wordt gezocht naar tumormarkers (SCC en CA125). Ook wordt het Hbgehalte gecontroleerd. Dit zegt iets over het bloedverlies. Bij veel bloedverlies is sprake van een lage Hb. Bij een pH hoger dan 7 heeft de patiënte een betere prognose. Daarnaast wordt de nierfunctie bepaald met behulp van de kreatinine waarde. Aangezien velen naast de bestraling ook chemotherapie krijgen, is de nierfunctie belangrijk. Chemotherapie is chemotoxisch en kan niet gebruikt worden bij patiënten met een slechte nierfunctie. Beeldvormend onderzoek Het meest geschikt voor beeldvormend onderzoek van het bekken is de MRI-scan. Hiermee kan de lokale situatie goed in beeld gebracht worden. Als er uitzaaiingen zijn, gaan die in eerste instantie vaak naar de lymfeklieren in het bekken. Een (PET) CT-scan van het abdomen kan gebruikt worden voor lymfeklieruitzaaiingen. Voor uitzaaiingen in de longen is een röntgenfoto of een CT-scan van de thorax geschikt.

Facebook.com/SlimStuderen.UvA.Geneeskunde

17

Supplement week 6 Het ontstaan van ziekte 2014-2015

Behandelingsopties  Operatie;  Bestralen;  (Chemotherapie in toevoeging op bestraling). De operatie beperkt zich tot een cervix of uterus in FIGO stadium I of IIA. Een tumor buiten de baarmoederhals kan niet radicaal geopereerd worden. Patiënten waarbij dat het geval is, krijgen per definitie geen operatie, omdat de radiotherapie goed werkt. Bestraling is primair curatief (al dan niet in combinatie met chemotherapie) en kan vanaf stadium II-B. Het kan ook postoperatief gebruikt worden, als sprake is van een irradicale operatie, lymfekliermetastasen in het bekken en bij een recidief na de operatie. Daarnaast bestaat ook de mogelijkheid om het palliatief ter klachtenbestrijding te gebruiken. Dit is puur symptoombestrijding (pijn, bloeden) en niet genezend. Of de patiënte geschikt is voor chemotherapie is afhankelijk van het stadium waarin de tumor verkeert, de nierfunctie en de algemene conditie. Bestraling De bestraling van het cervixcarcinoom begint met uitwendige bestraling en eindigt met inwendige bestraling. Uitwendige bestraling Allereerst wordt de tumor gelokaliseerd en het bestralingsgebied bepaald met een (PET) CT-simulator. Dit wordt aangetekend op de huid. Hierna vindt het plannen plaats, waarbij het doelgebied zo goed mogelijk bestraald dient te worden en tegelijkertijd de gezonde weefsels, zoals blaas en darmen, te sparen. De bestraling bestaat uit 23 tot 28 bestralingen. De patiënte ligt op haar buik op een soort bed met blokken, het bellyboard, en heeft naar voorkeur een volle blaas. Dit is om de darmen buiten het bekken te duwen, zodat die niet bestraald worden. Ze vormen geen onderdeel van het doelgebied, maar het bestralen ervan kan voor bijwerkingen zorgen. De houding waarin de patiënte ligt, wordt als zeer onprettig ervaren. Inwendige bestraling Zonder inwendige bestraling is baarmoederhalskanker niet te genezen en het is de zien als de genadeklap. De patiënte wordt twee tot drie dagen opgenomen. Bij voorkeur is de patiënte onder algehele narcose bij het inbrengen van de applicator (voor de brachytherapie) op de OK, omdat ze dan geheel ontspannen is. Met behulp van MRI wordt ingetekend en gepland. Vervolgens wordt de patiënte gedurende 24 uur bestraald, terwijl ze op bed ligt met de ingebrachte Fletcher applicator. Deze applicator heeft drie holle buizen waar een radioactieve bron doorheen gaat. Eén van die buizen wordt in de baarmoeder geplaatst en de andere twee ernaast. Elk uur gaat de deur van de kamer met dikke betonnen muren tegen de straling dicht. De patiënte moet op haar rug blijven liggen, zodat de applicator niet kan verschuiven. Na de uitwendige bestraling is al bijna geen tumor meer aanwezig en met behulp van de inwendige bestraling worden de laatste restjes weggenomen. De som van de uitwendige en inwendige dosis kan niet alleen uitwendig gegeven worden, omdat de darmen anders kapot gaan. Facebook.com/SlimStuderen.UvA.Geneeskunde

18

Supplement week 6 Het ontstaan van ziekte 2014-2015

Resultaten Na drie maanden vindt gynaecologisch onderzoek plaats; als het goed is, is geen tumor meer zichtbaar of voelbaar. Heel soms wordt een MRI-scan gemaakt ter bevestiging. Vooral de eerste twee tot drie jaar na de behandeling zijn belangrijk. Het carcinoom moet niet terugkeren. Ook wordt gecontroleerd op uitzaaiingen. Meer dan 80% heeft een ziektevrije overleving bij stadium II-B. De resultaten van de lokale controle (dus of het op diezelfde plek terugkomt) zijn nog beter. Let wel: aan uitzaaiingen kan de patiënte alsnog overlijden. Bijwerkingen Acute bijwerkingen van de bestraling zijn:  Misselijkheid, diarree, opgeblazen gevoel;  Mictieklachten (plasklachten): urge, dysurie;  Hormonale bijwerkingen (opvliegers);  Moeheid. Deze bijwerkingen zijn afhankelijk van de dosis, het tempo, het bestraalde volume, eerdere operaties en of de patiënte rookt. Ook na enige tijd kunnen bijwerkingen van de bestraling optreden. In de darm kan sprake zijn van een veranderd ontlastingspatroon, stenosen, ulcera en fistels. Urologisch gezien kunnen urgeklachten, stenosen en fistels optreden. Daarnaast zorgt bestraling bij alle vrouwen die nog niet in de overgang geweest zijn voor een vervroegde overgang en onvruchtbaarheid, want de ovariële functie gaat kapot. Als laatste kan sprake zijn van vernauwing en verkorting van de vagina. Het bovenste gedeelte is immers bestraald, waardoor zich littekenweefsel kan vormen. Conclusies  Bij lokaal uitgebreide tumoren van de cervix is radiotherapie (eventueel in combinatie met chemotherapie) de behandeling van keuze;  Radiotherapie is een goed behandel alternatief indien iemand inoperabel is op basis van leeftijd of comorbiditeit;  De resultaten van radiotherapie zijn goed, zeker voor de stadia I en II. Elke behandeling heeft zijn prijs en laat vaak levenslang littekens (in de dubbele zin van het woord) na.

Facebook.com/SlimStuderen.UvA.Geneeskunde

19

View more...

Comments

Copyright � 2017 NANOPDF Inc.
SUPPORT NANOPDF