Androgènes - Médecine AMIENS

L3 médecine AMIENS 2012/2013 – S6 UE2 – Dr C DURAND - L’axe gonadotrope

Pharmacologie de l’axe gonadotrope 1 Traitements de la ménopause 1.1 Œstrogènes (THS = THM) -

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Estradiol et/ou estriol Indications : o TT des symptômes liés au déficit en œstrogènes chez les femmes ménopausées (! L’expérience du TT chez la femme > 65 ans est limitée !) o TT des déficiences de sécrétion ovarienne à l'adolescence ou à l'âge adulte o TT du cancer de la prostate avec ou sans métastases pour le Diéthylstilbestrol (Œstrogènes de synthèse) Voies d’administration : Orale, percutané (patchs, gel) ou vaginal (ovules, crème) Dosages : o Dose minimale efficace  toujours commencé par le plus faible dosage o Ajuster ensuite en fonction de la clinique :  Si surdosage : tension mammaire, irritabilité, gonflement abdominopelvien  Si sous-dosage : persistance des signes, adapter posologie Schémas d’administration : o Cyclique : 21 jours / 28 (Fenêtre thérapeutique pendant 7 jours) o Continu : pas d’arrêt de TT si signes de déficit œstrogénique pendant la fenêtre thérapeutique EI : o Fibrose kystique du sein, dysménorrhée, ménorragies, leucorrhée, tension mammaire o ± (tumeur bénigne du sein, polype utérin, aggravation fibrome utérin, candidose vaginale, ↑ volume des seins) o Douleurs abdominales, gonflement abdominal o Céphalées ; migraine, vertiges o Crampes musculaires; arthralgies o Syndrome dépressif o ± (TVP, HTA, angor) o Œdèmes MI, prise poids, asthénie, ↑ appétit o Acné, éruption cutanée, prurit, alopécie, séborrhée… o Cancer du sein : ↑ risque avec durée de TT (risque > si association a un progestatif)  d’où nécessité d’une réévaluation du B/R tous les ans CI : o Cancer du sein (ou ATCD) o Cancer hormono-dépendant (ex. cancer endomètre) o Hémorragie génitale non diagnostiquée o Hyperplasie endomètre non traitée o ATCD accident thromboembolique veineux (TVP, EP), ATE artériel récent ou en cours (AVC, IDM) 1

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o Maladie hépatique aiguë en cours ou ATCD (tant que transaminases >N) o Porphyrie CI relatives : fibrome, endométriose, FDR cancer hormonodépendant (ex. 1° hérédité K sein), FDR accident thromboembolique, HTA, atteinte hépatique, Diabète, migraines ou céphalées sévères, Lupus, hyperplasie endométriale, Épilepsie, asthme… IM : o / !\ aux inducteur enzymatiques des CYP450 ! o En théorie, risque < par voie percutanée (évite le 1er passage hépatique) Recommandations HAS : o Indication dans les troubles du climatère +++ bouffées de chaleur, sudations nocturnes et sécheresse vaginale o THS est efficace dans l'amélioration de la qualité de vie en relation avec les symptômes liés à la ménopause

1.2 Oestroprogestatifs -

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Voire oral : Estradiol + progestatif (cyproterone, diénogest, drospirénone, dydrogestérone, gestodène, médroxyprogestérone, nomégestrol, noréthistérone…) Voie percutanée : Estradiol + lévonorgestrel Indications : o Femme non hystérectomisée + progestatif pendant les 12 à 14 derniers jours/28 pour éviter hypertrophie endométriale due à l’œstrogène (pris seul) o Remarque : Possibilité d’hémorragie de privation à l’arrêt du progestatif EI, CI, IM… cf plus haut, équivalant aux œstrogènes

1.3 Progestatifs -

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Voie orale surtout : Chlormadinone, Dydrogestérone : DUPHASTON 10 mg cp pellic, Médrogestonen, Nomégestrol, Progestérone, Promégestone, Hydroxyprogestérone ± Bêta-alanine pour le TT des bouffées de chaleur Autres indications des progestatifs : o TT de l'insuffisance lutéale (préménopause, endométriose, certaines hémorragies fonctionnelles…) o TT de certaines tumeurs (sein et endomètre) o TT palliatif cancer du sein EI, CI, IM… cf plus haut, équivalant aux œstrogènes

1.4 SERM = modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes -

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Mode d’action : o L’estradiol active l'ensemble des récepteurs des estrogènes o Les SERM (substances de synthèse) vont se lier spécifiquement à certains récepteur, et vont moduler leurs activité (Agoniste / antagoniste). o But : activer la transcription de certains gènes spécifiques, mais pas de tous  diminuer les EI.

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2 Les inhibiteurs de l’aromatase

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Type I : stéroïdiens, analogues structuraux du substrat, l'androstènedione = Exemestane : Aromasine® Type II : non stéroïdiens, Pas de liaison o Anastrozole : Arimidex® o Létrozole : Femara® Indications : Traitement des femmes ménopausées, présentant un cancer du sein avancé et en échec d'un traitement par anti œstrogènes

3 Les androgènes et antiandrogènes -

Androgènes = Testostérone et DHT (= testostérone hydroxylé en 5 par la 5 αréductase, meilleure affinité que la testo pour le récepteur) Effets physiologiques des androgènes : o Sur métabolisme protéique :  Effets anabolisants  ↑ poids et muscles squelettiques 3

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o Sur la croissance, 2 mécanismes en compétition :  Effet stimulant par anabolisme protéique  Effet inhibiteur par accélération de la soudure des cartilages de conjugaison  Nanisme hyperandrogénique o Sur l'os : ↑ minéralisation  déficit : ostéoporose o Sur l'hématopoïèse : stimulation des lignées surtout GR o Sur les glandes sébacées : apparition d'acné à la puberté o Sur SNC : ↑ possible de l'agressivité o Effets sexuels :  Masculinisation de l'embryon par le testicule fœtal  Testostérone et DHT  caractères sexuels primaires  Organes liés à la fonction de génération  Caractères sexuels secondaires  Au cours de la vie : La testostérone maintient l'intégrité des organes sexuels primaires et secondaires et favorise la spermatogénèse

3.1 Androgènes -

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Médicaments (DCI) : Testostérone, Androstanolone (dihydrotestostérone) Pharmacocinétique : mauvaise biodisponibilité per os, administration de pro médicament : testostérone undecanoate pour augmenter la BD et améliorer les paramètres pharmacocinétiques. Indication : o Indications sexuelles : Déficits androgéniques (hypogonadismes péripubertaires d'origine testiculaire ou d'origine hypophysaire, hypogonadisme de l'adulte, oligospermie) o Anabolisants : ont été utilisés dans traitement de dénutritions, cachexie, ostéoporose, asthénie  arrêt commercialisation car utilisation excessive ou détournée. Actuellement, utilisés dans indications de type hématopoïétique : TT des hypoplasies, aplasies médullaires et anémies sidéroblastiques o Supplémentation hormonale pour transidentité, transsexualité o Utilisation hors usage médical : Mésusage +++  Développement musculaire, performance  Risques :  Troubles hormonaux, notamment chez la femme  Troubles hépatiques et cardiovasculaires  Mort subite +++ EI : o Chez l’enfant : Virilisations, Retard de croissance o Chez l’adulte : Troubles hépatiques, Masculinisation chez la femme CI : o Cancer de la prostate o Cancer du sein o Si hématocrite > 52% o ± Enfants o ± Cancer du foie

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3.2 Antis androgènes (3 mécanismes d’action) -

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↓ production des androgènes, très peu utilisé --o Inh sécrétion de LH : administration CONTINUE de GnRH / antigonadotrope o Inhibition de synthèse : ex le kétoconazole (AF) à forte dose Inhiber la transformation de la testostérone en DHT o = Inhibiteur de la 5  réductase  laisse intact l'effet de la T sur force musculaire et libido  ↓ effet de la DHT sur les tissus sexuels o Finasteride (Chibro Proscar®)  Indication : traitement hypertrophie bénigne de la prostate  EI : Gynécomastie est fréquemment observée o Finasteride (Propecia®)  Indication : stades peu évolués de l'alopécie androgénétique chez l'homme, l’efficacité n’a pas été établie  EI :  ↓ libido, troubles érection et troubles éjaculation  Effets attendus mais présentés « comme réversibles »  En fait 1% de troubles de l’érection peuvent persister… ↓ effets testostérone sur les récepteurs androgènes o Œstrogène et Progestérone à forte dose  effet anti gonadotrope  indiqué dans cancers hormono-dépendants  Œstrogènes ↑ synthèse TEBG ↓ forme libre de Testostérone  Progestérone entre en compet avec la 5Reductase  ↓ DHT o Cyprotérone (Androcur®)  Dérivé de synthèse de la Progestérone  Compétition avec la DHT pour l’enzyme et pour le récepteur  Freine la libération des stimulines hypophysaires  Effet progestatif non utilisable  Indication :  Hirsutisme de la femme  Traitement palliatif du cancer de la prostate  Diane 35® (femme acné)  Contre-Indication : grossesse o Flutamide (Eulexibe®) -- Inhibe la fixation de la T aux récepteurs (antagoniste) cytoplasmiques et nucléaires  MAIS lève rétrocontrôle donc ↑ LH et T  ↓ l’efficacité du flutamide !  Indication restreinte : cancer de la prostate métastasé associé à un inhibiteur des stimulines hypophysaires o Autres anti androgènes non stéroïdiens :  Nilutamide (Anandron®)  Idem Flutamide  EI : troubles visuels, effet antabuse (↑ des EI de l’alcool +++++++)  Bicalutamide (Casodex®) 5