Angående vitamin D i produkten ”Holistic D3

Livsmedelsverket Risk- och nyttovärderingsavdelningen Toxikolog Helena Hallström Chefsnutritionist Wulf Becker

Dnr 821/2011 2011-05-05

Motala kommun Att. Livsmedelsinspektör Thomas Andersson

Angående vitamin D i produkten ”Holistic D3-vitamin” Bakgrund Miljö- och hälsoskyddsnämnden i Motala har begärt ett utlåtande angående eventuella risker med intag av vitamin D via produkten ”Holistic D3-vitamin”, som marknadsförs av Företaget Holistic Sverige AB. Holistic AB har också via sitt juridiska ombud advokatbyrån Mannheim Swartling inkommit med referenser till vetenskapligt stöd för att D-vitaminprodukter som innehåller 2000 IE (dvs 50 mikrogram vitamin D) ska anses vara säkra. ”Holistic D3-vitamin” innehåller 50 mikrogram vitamin D per kapsel. Holistic AB rekommenderar 1 kapsel per dag, medan vissa återförsäljare i sin marknadsföring rekommenderar ett intag av 1-2 kapslar per dag; d v s maximalt 100 mikrogram vitamin D per dag. Företagets motivering till valet av dos av vitamin D3 är: ”Det är bolagets bedömning, med stöd av tillgänglig vetenskaplig forskning på området, att dagens rekommendationer” (se nedan) ”beträffande D-vitaminintag är för låga. Den allmänt rådande uppfattningen inom forskarvärlden är att RDI borde ligga betydligt högre än dagens nivåer. Bolaget har identifierat ett behov av en produkt med högre innehåll av D-vitamin”. Detta svar kommer endast att inbegripa en diskussion om eventuella risker med höga doser av vitamin D och i någon mån aspekter på eventuell nytta med höga doser av vitamin D, men inte några förslag eller kommentarer till riskhantering, vilket är kontrollstödsenhetens ansvarsområde. Vitamin D – funktion i kroppen och rekommenderat dagligt intag D-vitamin är viktigt för regleringen av kalkbalansen i skelett och tänder. Långvarig brist på D-vitamin kan orsaka rakit, ”engelska sjukan”, hos barn, vilket visar sig som mjukt och missformat skelett, och benuppmjukning, osteomalaci, hos vuxna. Rekommenderat intag (RI) är enligt de svenska näringsrekommendationerna (SNR) 2005, som baseras på de nordiska näringsrekommendationerna (NNR), 2004: 7,5 mikrogram per dag för vuxna och barn från två års ålder. För äldre är RI 10 mikrogram per dag och äldre med liten utevistelse rekommenderas tillskott på 10 mikrogram per dag. För närvarande pågår ett arbete med att revidera NNR och ett förslag till nya NNR kommer att presenteras i juni 2012.

1

Intag av vitamin D hos vuxna i Sverige via livsmedel Intaget enligt 95: e percentilen var för kvinnor 65 år och äldre 10,6 mikrogram och för män 55-64 år 13,2 mikrogram enligt Livsmedelsverkets kostundersökning Riksmaten, 1997-98. Genomsnittligt dagsintag var i denna undersökning för kvinnor i alla åldrar 4,9 ±1,9 mikrogram och för män 6,2 ± 2,7 (mv, SD) mikrogram. I beräkningarna ingick inte intag från kosttillskott. Förekommer generellt brist på D-vitamin i Sverige? Det saknas representativa studier av D-vitaminnivåer i blodet hos svenskar, men de studier som finns visar att nivåerna i allmänhet kan anses tillfredsställande. Låga D-vitaminnivåer har dock visats hos vissa invandrargrupper, nyanlända flyktingar och äldre som inte tillbringar så mycket tid utomhus. Toxiska effekter av vitamin D Den huvudsakliga kritiska effekten till följd av hypervitaminos D är ett ökat upptag av kalcium från tarmen och mobilisering av kalcium från skelettet. Följden blir hyperkalcemi dvs. att en förhöjd koncentration av kalcium i serum (definierat som >2.75 mmol Ca per liter) kan utvecklas. Detta kan också medföra att mängden kalcium i urinen ökar, vilket kan leda till hyperkalciuria. Hyperkalcemi till följd av hypervitaminos D kan leda till skador bl. a. på njurar, blodkärl, lungor. Förkalkning av mjukdelsvävnader kan också förekomma. Den s.k. övre referensnivån har uppskattats till 130 - 150 nmol/L av vitamin D–metaboliten 25(OH)D, vilken är en tröskelkoncentration för ökad risk för hyperkalcemi, anses vara ett kriterium som ska vägas in när man bedömer risk för toxiska effekter av vitamin D. Enligt SCF, 2002 (EFSA, 2006) skulle ett NOAEL (No Adverse Effect Level – d.v.s. den högsta dosnivå vid vilken toxiska effekter/negativa hälsoeffekter inte observerats) kunna baseras på en serumkoncentration av 25(OH) D på ca 150 nmol/L. Toxikologiska utvärderingar av vitamin D Toxikologiska utvärderingar av vitamin D har under senare tid bl.a. utförts av IOM (The Food and Nutrition Board of the Institute of Medicine), 1997-1998, (SCF) Scientific Committee on Food 2002, (publicerad av EFSA, 2006), den brittiska expertgruppen EVM (Expert Group on Vitamins and Minerals), 2003, det tyska BfR (Bundesinstitut für Risikobewertung), 2005 samt IOM, (förnyad utvärdering) 2010. Dessutom publicerade IARC (International Agency for Cancer Research) 2008 en rapport med speciell inriktning på utvärdering av studier avseende samband mellan vitamin D och olika typer av cancer. Upper levels för vitamin D Upper level (UL) eg. tolerable upper intake level definieras av EFSA, 2006 som: ”the maximum level of total chronic daily intake of a nutrient (from all sources) judged to be unlikely to pose a risk of adverse health effects to humans. „Tolerable intake‟ in this context connotes what is physiologically tolerable and is a scientific judgement as determined by assessment of risk, i.e. the probability of an adverse effect occurring at some specified level of exposure. ULs may be derived for various life stage groups in the population. The UL is not a recommended level of intake. It is an estimate of the highest level of intake which carries 2

no appreciable risk of adverse health effects. To establish whether an exposed population is at risk requires a risk assessment to determine what is the fraction (if any) of the population whose intake exceeds the UL and the magnitude and duration of the excessive intake.” UL kan anses utgöra den hälsomässigt maximalt tolerabla dosen under hela livstiden. Denna dos ska man således kunna inta dagligen under hela livstiden utan risk för hälsoskadliga effekter. UL är alltså inte detsamma som rekommenderat dagligt intag eller optimal dagsdos. Föreslagna UL från olika expertgrupper skiftar bland annat p. g. a. tidpunkt för fastställande (vilken dokumentation som då fanns tillgänglig), tillämpning av säkerhetsfaktorer och andra metoder samt givetvis bedömning av ingående studier. I tabellen nedan sammanfattas UL föreslagna av olika expertgrupper under senare tid. Expertgrupp, år IOM, 1998 SCF, 2002 (EFSA, 2006) EVM, 2003 BfR, 2005 IOM, 2010

UL (mikrogram/dag) 50 50 25* 5* (>65 år 10*)/produkt/dag 100

*gäller bara intag från supplement

I SCFs senaste utvärdering från 2002 (publicerad av EFSA, 2006) fastställde man på grundval av de data som då fanns tillgängliga UL till 50 mikrogram per dag för vuxna (≥18 år). Man utgick då från all befintlig information (speciellt information om vitamin D3 från studierna av Tjellesen et al, 1986 och Vieth et al, 2001) och kom fram till att risken för hyperkalcemi/hyperkalciuria ökar efter ett intag som överskrider 100 mikrogram vitamin D per dag. Denna dosnivå betraktades av SCFA, 2002 som NOAEL. För att ta hänsyn till variationen mellan individer tillämpades säkerhetsfaktorn 2. Enligt IOMs senaste utvärdering (2010) har ett UL på 100 mikrogram per dag fastställts. För att komma fram till en serumnivå av 25(OH)D som inte överskred 150 nmol/L utgick IOM från data i en publikation av Heaney et al, 2003. Denna nivå motsvarades av ett dagligt intag 5000 IE (motsvarande 125 mikrogram per dag) under 160 dagar (ca 5 månader). Med tillämpande av säkerhetsfaktorn 1,2 för att ta hänsyn till alla osäkerheter i dessa data (bl. a. att man i detta fall förlitat sig på en enda publikation) erhölls ett UL= 4000 IE (motsvarande 100 mikrogram per dag) för individer ≥9 år. EVM kom i sin utvärdering från 2003 fram till att man inte kunde fastställa en säker högsta intagsnivå vid kroniskt intag för hela befolkningen. Data ansågs dock tillräckliga för att uppskatta en s.k. ”guidance level” för intag av enbart supplement till 25 mikrogram per dag. Högre intag (t.ex. 45 mikrogram per dag) skulle, enligt EVM, möjligen kunna accepteras under en kortare tid – men bara då detta kontrolleras av läkare. BfR tillämpar i sina utvärderingar en metod för att komma fram till den högsta mängd som dagligen kan tillföras via supplement, som bl. a. baseras på UL (enligt SCF), intag via övriga livsmedel enligt 97,5:e percentilen och att man dagligen intar två kosttillskottsprodukter som innehåller detta vitamin. Studier av cancer och total mortalitet IARC redovisar en omfattande genomgång av betydelsen av vitamin D för risken för cancer (IARC 2008). Rapporten berör också risker med högt vitamin D-intag eller -status och nämner att intag upp till 25 µg/dag inte har associerats med några allvarliga risker och att man 3

funnit ett samband mellan doser i storleksordningen 10-20 µg/dag och reduktion av total mortalitet (all-cause mortality), medan några observationsstudier antyder att höga koncentrationer av 25OHD (> 100 nmol/L) associerats med ökad risk för mortalitet och hjärtsjukdom. Resultat från den s.k ULSAM-studien (Uppsala Longitudinal Study of Adult Men) pekar på att både låga och höga D-vitaminnivåer hos äldre män var kopplade till ökad risk för totalmortalitet och fördubblad risk för cancer (Michaëlsson et al, 2010). Bland män, vars plasmanivåer låg bland de översta 5 procenten (>98 nmol/L) hade 50-60 procent ökad risk för död och fördubblad risk för cancer efter knappt 13 års uppföljning jämfört med män med medelhöga plasmanivåer. Supplementeringsstudier tyder inte på någon skyddande effekt mot cancer (Manson et al. 2011) och resultaten från kohortstudier pekar på svaga eller inga samband, förutom för tarmcancer (IARC 2008; Manson et al. 2011). Kommentar till utvärderingar och ovan nämnda studier Sammantaget kan konstateras att olika expertgrupper har gjort olika bedömningar av vad som kan anses vara högsta säkert intag för vuxna. Det finns osäkerheter i bedömningen av dosrespons, dvs. samband mellan dosering av vitamin D och 25OHD i blod, särskilt individuell variation, och interaktionen med bildning av vitamin från solexponering. I flera utvärderingar pekar man på att sambandet mellan intag av vitamin D och studerade resultatmått (t.ex. cancer, total mortalitet) kan beskrivas som en U-formad kurva d v s det förefaller sannolikt att både mycket låga och höga intag kan associeras med negativa hälsoeffekter. Det är rimligt att EFSA uppdaterar sin utvärdering av vitamin D från 2002, då nya studier tillkommit. I avvaktan på en förnyad bedömning av EFSA, är det Risk – och nyttovärderingsavdelningens uppfattning att man bör vara mycket försiktig med att rekommendera höga dagsdoser av vitamin D i kosttillskott, då marginalerna till överdosering minskar betydligt. Dessutom saknas bevis för positiva hälsoeffekter av höga intag av vitamin D. Det finns därför skäl att vara restriktiv förutom när det gäller användning i terapeutiskt syfte, dvs. att kurera brist som dokumenterats med kliniska eller biokemiska metoder.

IOMs nya utvärdering En rapport från US Institute of Medicine (IOM) publicerades i november, 2010 med nya rekommendationer om intag av vitamin D och kalcium för USA och Kanada (Dietary Reference Intakes). USA och Kanada har efter en ny genomgång av den vetenskapliga litteraturen valt att höja RI för vitamin D jämfört med den nivå som gällt sedan 1997, medan rekommendationerna för kalcium i stort är oförändrade. RI för vitamin D fastställdes till 15 mikrogram per dag för barn över 1 års ålder och vuxna samt 20 mikrogram per dag för äldre över 70 år. I underlaget till rekommendationerna för vitamin D utgår man från att blodnivåer av vitaminet (25-OH-D) på 50 nmol per liter eller däröver är tillräckligt. Rapporten konstaterar att de flesta amerikaner har ett tillräckligt intag av vitamin D och kalcium, baserat på data om blodnivåer. Tonårsflickor har större risk att få i sig för lite kalcium och en del äldre löper risk att få för lite vitamin D och kalcium. För dessa grupper är rådet att välja livsmedel rika på dessa näringsämnen och eventuellt ta kosttillskott. 4

För vitamin D är den blodnivå som bedömts som tillräcklig i IOM densamma som i de nordiska näringsrekommendationerna (NNR 2004), som i sin tur ligger till grund för de svenska näringsrekommendationerna (SNR). Den nya amerikanska rekommendationen anger dock betydligt högre RI än de i NNR trots att underlagen är lika för båda expertgrupperna. Det beror på att man i den amerikanska rapporten utgått från att all vitamin D ska komma från livsmedel och att bidraget från solexponering är minimalt. IOM:s rapport kommer att vägas in i arbetet med de nya nordiska näringsrekommendationerna. Följande citat från IOMs rapport kan också vara av intresse i detta sammanhang: “The available scientific evidence supports a key role for calcium and vitamin D in skeletal health, providing a sound basis for DRIs (dietary reference intakes). The evidence, however, is not yet compelling that either nutrient confers benefits for, or is causally related to, extraskeletal health outcomes. Moreover, existing evidence suggests that nearly all individuals meet their needs at intake levels (RDAs) provided in this report and, for vitamin D, at 25OHD levels of at least 20 ng/ml (50 nmol/liter) even under conditions of minimal sun exposure. Furthermore, higher levels have not been shown consistently to confer greater benefits, challenging the concept that “more is better.”

Sammanfattande kommentarer Holistic Sverige AB har via sitt juridiska ombud bifogat referenser (Bischoff-Ferrari et al, 2010, Hathcock et al, 2007, Garland et al, 2011, SCFs utredning 2002, IOMs utvärdering från 2010 samt Vieth, 1999) till vetenskapligt stöd för att vitamin D i doser 2000 IE (d v s 50 mikrogram) per dag ska anses vara säkert. I de aktuella referenserna ger forskare/forskargrupper uttryck för sin syn på vilket det optimala dagsintaget av vitamin D bör vara på grundval av egna originaldata och/eller metaanalyser. Flera av dessa originalpublikationer har utvärderats och beaktats i den senaste utvärderingen av IOM (2010). Som framgår av denna utvärdering delar IOM dock inte forskarnas uppfattning att RI bör ligga vid högre nivåer som t.ex. 1800- 4000 IE per dag. De RI som föreslås av IOM, 2010 baseras på betydelsen för benhälsa, medan underlaget för andra hälsoeffekter av vitamin D anses vara otillräckligt. Det högsta RI som rekommenderas av IOM är i denna utvärdering 800 IE/dag (d v s 20 mikrogram per dag), vilket gäller personer som 71 år eller äldre. Det bör dessutom poängteras att vissa befolkningsgrupper har visats vara extra känsliga med avseende på höga doser av vitamin D. Till dessa hör bl.a. spädbarn, vuxna med sarkoidos, individer med mycobakteriuminfektioner, idiopatisk hyperkalciuria eller hyperkalcemi. Då upptaget av kalcium förbättras vid högre serumnivåer av 25(OH)D bör man observera att ett högt intag av vitamin D (över 50 mikrogram per dag) också kan medföra effekter som bör utredas med avseende på eventuella risker med det kalciumintag som f n rekommenderas. Det bör i detta sammanhang understrykas att IOM, 2010 i likhet med EFSA, 2006 också poängterar att UL representerar den övre gränsen för säkert intag och inte den mängd som konsumenten ska eftersträva att konsumera. Beträffande bildning av D-vitamin i huden finns ingen risk för toxiska effekter enbart från denna källa på grund av att det finns processer som begränsar bildningen. Att negativa 5

effekter inte kunnat konstateras hos personer som exponeras för sol året runt beror alltså inte på att vi tål obegränsade mängder av vitamin D. I sammanfattningen i det underlag som företagets juridiska ombud den 17 mars, 2011 avgivit till Motala kommun nämns följande: ”Som visats ovan föreligger omfattande vetenskapligt stöd för att ett D-vitamintag överstigande 2000 IE är säkert”. Den vetenskapliga dokumentationen ger dock inte stöd för alla doser, som överskrider 2000 IE är säkra - här föreligger ett missförstånd, då man inte kan uttrycka säkra doser från överskridande av en dosnivå, eftersom alla ämnen kan förorsaka förgiftningar om de bara tillförs kroppen i tillräckligt höga doser. Regler i andra nordiska länder- några exempel F n saknas gemensamma gränsvärden inom EU för vitaminer och mineraler i kosttillskott. Danmark har dock nationella gränser och för vitamin D i kosttillskott är gränsen 38 mikrogram per dag. I Norge tillåts f n i kosttillskott 10 mikrogram vitamin D per dag, men enligt uppgift pågår diskussioner om en höjning. Enligt det finska livsmedelsverket Eviras guideline 17012/3/en “Food Supplement Guide for food supervisors and food business operators” (2008) anges 10 mikrogram vitamin D per dag som gräns för klassificering som läkemedel. F n finns dock kosttillskott med 20 mikrogram vitamin D per dag på den finska marknaden enligt Evira. Man avvaktar f n att nya maximigränser för vitamin D i kosttillskott ska fastställas i Finland. Slutsatser Sammanfattningsvis kan konstateras att det finns vissa olikheter i olika expertgruppers bedömningar av vad som kan anses vara högsta säkert intag för vuxna. Det finns osäkerheter i bedömningen av dos-respons, dvs. samband mellan dosering av vitamin D och 25OHD i blod, särskilt individuell variation, och interaktionen med bildning av vitamin från solexponering. I SCFs senaste utvärdering från 2002, fastställde man på grundval av de vetenskapliga data som då fanns tillgängliga UL till 50 mikrogram per dag för vuxna. IOM fastställde i sin senaste utvärdering, 2010 UL till 100 mikrogram per dag. Skillnaden mellan dessa UL beror bland annat på data från nytillkomna studier och tillämpande av olika säkerhetsfaktorer. Hur man ska se på en högre nivå för UL bör vara en fråga för EFSA i en uppdaterad utvärdering av vitamin D. I avsaknad av dokumenterade positiva hälsoeffekter av höga intag av vitamin D finns skäl att förespråka restriktiv användning, förutom i terapeutiskt syfte efter förskrivning av läkare, dvs. för att kurera en brist som dokumenterats med kliniska eller biokemiska metoder. I avvaktan på en förnyad bedömning från EFSA är det Livsmedelsverkets Risk- och nyttovärderingsavdelnings uppfattning att man bör vara mycket försiktig med att rekommendera höga dagsdoser av vitamin D. Orsakerna till detta är dels att marginalerna minskar betydligt till doser som kan vara riskabla – inte minst för känsliga grupper (se ovan), dels att det inte finns någon säkerställd nytta med att inta doser i denna storleksordning. Förutom risk för toxiska effekter och brist på dokumenterade positiva hälsoeffekter till följd av höga intag av vitamin D, kan det, med hänvisning till ovanstående, även finnas anledning att från ett redlighetsperspektiv ifrågasätta höga doser av vitamin D i produkter som saluförs i syfte att stärka friska människors hälsa.

6

Referenser BfR (Bundesinstitut für Risikobewertung), (2005) Use of Vitamins in Foods Toxicological and nutritional-physiological aspects: Risk Assessment of Vitamin D Bischoff-Ferrari HA, Shao A, Dawson-Hughes B, Hathcock J, Giovannucci E, Willett WC. benefit-risk assessment of vitamin D supplementation. Osteoporos Int. 2010 Jul; 21(7):112132. EFSA, (2006) – Tolerable Upper Intake Level for Vitamins and Minerals I denna ingår: Opinion of the Scientific Committee on Food on the Tolerable Upper Intake Level of Vitamin D, 2002. EVM (Expert Group on Vitamins and Minerals), (2003) Safe Upper Levels for Vitamins and Minerals. London, UK

Garland CF, French CB, Baggerly LL, Heaney RP. Vitamin d supplement doses and serum 25-hydroxyvitamin d in the range associated with cancer prevention. Anticancer Res. 2011 Feb; 31(2):607-11. Hathcock JN, Shao A, Vieth R, Heaney R. Risk assessment for vitamin D. Am J Clin Nutr. 2007 Jan; 85(1):6-18. Heaney RP, Davies KM, Chen TC, Holick MF, Barger-Lux MJ. Human serum 25hydroxycholecalciferol response to extended oral dosing with cholecalciferol. Am J Clin Nutr. 2003 Jan;77(1):204-10. Erratum in: Am J Clin Nutr. 2003 Nov;78(5):1047. International Agency for Research on Cancer (IARC). Vitamin D and Cancer. IARC Working Group Reports. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer 2008 IOM (Institute of Medicine, Food and Nutrition Board) Dietary Reference Intakes for Calcium and vitamin D. 1998 IOM (Institute of Medicine, Food and Nutrition Board) Dietary Reference Intakes for Calcium and vitamin D, 2010. Manson JE, Mayne ST, Clinton SK. Vitamin D and Prevention of Cancer - Ready for Prime Time? N Engl J Med. 2011 Mar 23. Michaëlsson K, Baron JA, Snellman G, Gedeborg R, Byberg L, Sundström J, Berglund L, Arnlöv J, Hellman P, Blomhoff R, Wolk A, Garmo H, Holmberg L, Melhus H. Plasma vitamin D and mortality in older men: a community-based prospective cohort study. Am J Clin Nutr. 2010;92:841-8. 7

Nordiska näringsrekommendationer (NNR), 2004 Riksmaten, 1997- 1998 http://www.slv.se/upload/dokument/rapporter/kostundersokningar/riksmat.pdf Svenska näringsrekommendationer (SNR), 2005 Tjellesen L, Hummer L, Christiansen C, Rødbro P. Serum concentration of vitamin D metabolites during treatment with vitamin D2 and D3 in normal premenopausal women. Bone Miner. 1986 Oct; 1(5):407-13. Vieth R, Chan PC, MacFarlane GD. Efficacy and safety of vitamin D3 intake exceeding the lowest observed adverse effect level. Am J Clin Nutr. 2001 Feb; 73(2):288-94.

8