ANTIaCIDOS

ANTIaCIDOS Acción neutralizante del ácido clorhídrico por reacción química en el estómago, con lo que reducen la acidez gástrica (pH por encima de 5) y pueden adsorber pepsina y otros enzimas proteolíticos, disminuyendo la agresividad química y enzimática sobre la mucosa digestiva, especialmente en las zonas en las que ésta se encuentra deteriorada. Se suelen distinguir dos tipos: • Sistémicos: La parte catiónica de la molécula sufre absorción, por lo que puede producirse alcalosis sistémica. Acción rápida pero poco duradera, con posible efecto rebote. • No sistémicos: Al reaccionar con el ácido clorhídrico, la parte catiónica forma una sal que no se absorbe. Acción más lenta y sostenida, por lo general sin efecto rebote. ANTIÁCIDOS NO SISTÉMICOS Sales de Aluminio

SISTÉMICOS

Sales de Magnesio

Bicarbonato Sódico

Sales de Calcio* USOS TERAPÉUTICOS DE LOS ANTIÁCIDOS Ulcera péptica Su función terapéutica esencial es reducir el dolor asociado a la úlcera duodenal (muchos especialistas desaconsejan su uso en cuadros de úlcera gástrica), ingiriéndolos en función de las necesidades de cada paciente. Las formas líquidas (suspensiones) son más efectivas y rápidas que las sólidas (comprimidos). Dispepsia En realidad, dispepsia es un término clínicamente mal definido. Habitualmente es utilizado para describir cualquier tipo de molestia abdominal, como regurgitación del conte-nido del estómago, sabor desagradable de la boca, ardor de estómago, sensación de plenitud o henchimiento del abdomen, producción de eructos o "ruidos" en el intestino. También se la conoce como "indigestión" o "digestión pesada". Existen algunas medidas preventi-vas, como evitar las comidas copiosas o muy grasas, el exceso de bebidas gaseosas y acostarse inmediatamente después de la cena. La dispepsia no asociada a ningún otro síntoma u enfermedad orgánica no suele precisar de ningún tratamiento específico, pudiendo ser aconsejable el control de los síntomas más molestos, como el ardor o la sensación de plenitud, mediante el empleo de algunos fármacos, siempre de forma temporal (no más de una semana). Los antiácidos y los antisecretores gástricos son más útiles en los cuadros en los que predominen síntomas relacionados con una hipersecreción ácida y/o reflujo gastroesofágico. Hay datos clínicos contrastados que avalan el uso de fármacos antagonistas H2 y procinéticos en la llamada dispepsia no ulcerosa. Por lo que se refiere, a los inhibidores de la bomba de hidrogeniones y a las sales de bismuto, también hay un efecto terapéutico neto, pero sólo levemente superior al placebo. Los antiácidos ni el sucralfato son estadísticamente superiores al placebo. La utilidad de las terapias de erradicación del Helicobacter pylori en la dispepsia no ulcerosa es cuestionable, ya que los datos clínicos tienen indican una significación estadística marginal. En cualquier caso, el efecto parece ser bastante modesto. 1

Reflujo gastroesofágico Los antiácidos incrementan el pH del conteido gástrico y, por ello, mejoran los síntomas de ardor epigástrico. Las preparaciones líquidas presentan la ventaja de que ayudan a "lavar" la pared del esófago de los restos ácidos del contenido gástrico regurgitado. Actúan de forma rápida (en menos de 15 minutos), pero sus efectos son poco persistentes (menos de una hora, en la mayoría de los casos). Algunos especialistas prefieren la utilización de preparados mixtos de antiácidos con alginatos, ya que estos últimos producen una capa viscosa conteniendo una parte del antiácido en forma de espuma que flota sobre el contenido gástrico y penetra en el esófago cuando se produce el reflujo. Hay poca evidencia clínica de que esta combinación produzca mejores resultados que los antiácidos solos. Neumonitis por aspiración.− Los antiácidos han constituido el tratamiento preventivo de elección en los pacientes sometidos a internamiento en UCI y durante la inducción de anestesia quirúrgica. Sin embargo, algunas formulaciones antiácidas con tamaño grueso de partícula pueden resultar dañinos para el tejido pulmonar si son aspiradas. Este hecho, junto con la mayor solvencia de la evidencia de eficacia clínica, han ido desplazando paulatinamente a los antiácidos de esta indicación, a favor de los antagonistas H2. EFECTOS SOBRE LA MOTILIDAD INTESTINAL Las sales de aluminio y calcio son astringentes. Las sales de magnesio son laxantes (tienden a producir diarrea osmótica). La mayoría de los preparados son mezclas de sales de aluminio y magnesio y el efecto sobre la motilidad es difícil de predecir. EFECTOS SECUNDARIOS EN UTILIZACIÓN PROLONGADA Bicarbonato sódico y carbonato cálcico pueden producir alcalosis sistémica (posible afectación renal) y retención de fluidos. El abuso de antiácidos cálcicos puede provocar hipercalcemia y cálculos renales. El síndrome "leche−alcalinos" puede aparecer cuando se ingieren antiácidos con alto contenido en sodio junto con grandes cantidades de calcio, bien sea como antiácido o en forma de leche. En pacientes con inuficiencia renal pueden producirse intoxicaciones debidas al magnesio y al aluminio. Las sales de aluminio (salvo los fosfatos) pueden ocasionar depleción de fosfatos, ocasionando un síndrome similar a la osteomalacia. INTERACCIONES Los antiácidos, especialmente los de carácter no absorbibles, son capaces de interferir con la absorción digestiva de un buen número de medicamentos. En general, se trata de interacciones poco significativas desde el punto de vista clínico, ya que raramente se traducen en una reducción superior al 20% en la cantidad de fármaco absorbida. RECUERDE Use con precaución los antiácidos en casos de insuficiencia renal. Puede producirse acumulación de cationes Al, Ca o Mg. ¡Atención al contenido en sodio! ANTIDIARREICOS TIPO COMENTARIOS MECANISMO

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AGENTES Son fármacos muy experimentados y seguros, al ser productos biológicamente INTRALUMINALES inertes. Los adsorbentes como el carbón activo o el tanato de albúmina suelen ser recomendados como productos de primera elección, sobre todo en productos no Por adsorción de sometidos a prescripción médica. También las resinas de intercambio iónico toxinas o de agua en el (colestiramina, colestipol) se incluyen en este grupo. tubo digestivo. En general, tienen poco efecto sobre el volumen de las heces, pero sí afectan significativamente a su consistencia. No obstante, este tipo de productos puede interferir con la absorción de otros medicamentos, incluyendo a otros antidiarreicos. En realidad son opiáceos que se absorben muy poco y por ello no ejercen acción central. La absorción de la loperamida es inferior a la del difenoxilato y puede considerarse un producto más seguro. Estos medicamentos son muy eficaces en el control de la diarrea. INHIBIDORES DE LA MOTILIDAD Sin embargo, hay discrepancias en cuanto a su utilidad en procesos de tipo INTESTINAL infeccioso. Unos autores los recomiendan o consideran seguros, otros los desaconsejan por considerar que pueden impedir que el mismo proceso diarreico Provocan inhibición elimine toxinas o flora patógena. del peristaltismo, con lo cual aumenta la Usar con precaución en niños, ya que son especialmente sensibles a los efectos absorción de agua al centrales residuales de estos opiáceos. No sobrepasar jamás la dosis recomendada y quedar retenido el evitar si es posible su empleo en menores de 2 años. En caso de intoxicación usar alimento en el trato antagonistas opiáceos (naloxona, naltrexona). Debe recordarse que el efecto del intestinal. Su ación tóxico puede durar más que el del antagonista (especialmente, si éste es naloxona) y farmacológica es tener prevista la repetición de dosis. El óxido de loperamida es transformado análoga a la de los gradualmente en loperamida en el intestino, mediante la acción reductora de carácter opiáceos. anaerobio de la flora intestinal, así como por las células epiteliales del intestino. En los estudios comparativos entre loperamida y su N−óxido ha quedado de manifiesto que ambos fármacos tienen una eficacia terapéutica prácticamente idéntica, pero el óxido de loperamida produce menos cuadros de estreñimiento después del tratamiento que la propia loperamida En este grupo se incluye a la glucosa, los aminoácidos y, en general, a las POTENCIADORES soluciones de rehidratación oral. También se suele incluir a la clonidina. Los DE LA ABSORCIÓN efectos farmacológicos de esta última están mediados por la activiación de los INTESTINAL receptores adrenérgicos. En su localización intestinal, estos receptores están presentes esencialmente en las células epiteliales y su activación provoca la Favorecen la estimulación de los procesos de absorción y la inhibición de la secreción intestinal. absorción de También parece afectar a la motilidad. La clonidina suele reservarse para pacientes sustancias eliminadas con diarrea secretora refractaria a otros tratamientos, debido a sus potentes efecto en exceso hipotensores. Los más estudiados son los análogos de la somatostatina. La somatostatina es una INHIBIDORES DE hormona hipotalámica que es activa sobre receptores específicos ampliamente LA SECRECIÓN distribuidos por todo el organismo (cerebro, sistema endocrino, aparato digestivo, INTESTINAL etc). Debido a ello, desarrollo un amplio abanico de efectos fisiológicos, pero la mayor parte de ellos están relacionados con una inhibición de la secreción endocrina Reducen la secreción y exocrina. El octreótido y otros análogos estables de la somatostatina (lanreótido, de agua y electrolitos etc) producen diversas acciones que conducen a un efecto neto antidiarreico. Entre por el epitelio estos efectos pueden citarse: reducción del flujo sanguíneo esplácnico, inhibición de intestinal las secreciones neuroendocrina y exocrina, reducción (leve) de la motilidad intestinal y aumento de la absorción de agua y electrolitos. ANTIINFECCIOSOS Por lo general, no se aconseja la utilización de antiinfecciosos como tratamiento de 3

Por acción directa sobre las bacterias productoras del cuadro diarreico. Los medicamentos incluidos en este capítulo tienen una absorción intestinal baja, y por tanto su acción es local en el tubo digestivo. (Por la misma razón tienen escasos efectos secundarios sistémicos, salvo hipersensibilidad.)

primera elección en cuadros diarreicos porque: • Un porcentaje considerable de gastroenteritis agudas tienen etiología viral (rotavirus, etc). • En cualquier caso, la mayoría de los cuadros agudos revierten espontáneamente en 48 horas. Solamente en cuadros con evidencia o sospecha de infección bacteriana y que no muestren evolución rápida favorable puede estar indicado un tratamiento antiinfeccioso. Debe tener presente que en infecciones graves puede estar indicado un tratamiento sistémica en lugar de un fármaco de acción localizada en el tracto digestivo. De hecho parece que en la disentería debida a Shigella los antibióticos de acción tópica no tienen eficacia clínica, pese a mostrar actividad in vitro. En tratamiento sistémico, las fluoroquinolonas (norfloxacina, ciprofloxacina, ofiloxacina) tienen actividad contra casi todo tipo de patógenos bacterianos intestinales (salvo Clostridium difficile) y posiblemente son en este momento la mejor elección, sobre todo para tratamientos empíricos. Para infecciones por Escherichia coli, puede usarse tetraciclina (500 mg 4 veces al día) o trimetoprim/sulfametoxazol (TMP/SMZ) aunque en niños pequeños la terapia oral con antibióticos no absorbibles es una alternativa a considerar. Los mismos antibióticos sistémicos sirven, aunque con menos éxito, para Yersinia enterocolítica. El cólera puede ser tratado con 10 mg/kg de tetraciclina (máximo 1 g) cuatro veces al día durante dos días o 250 mg 4 veces al día durante 5 días. La ampicilina, amoxicilina o el TMP/SMZ oral son útiles para disentería por Shigella y gastroenteritis por Salmonella. Esta última es más difícil de erradicar, aunque las fluoroquinolonas han mejorado notablemente las perspectivas de éxito y son claramente preferibles a los medicamentos antes citados. La eritromicina (250−500 mg, 4 veces al día), puede beneficiar en algunos casos de infecciones por Campylobacter si se administra antes de los 4 días del comienzo de los síntomas, aunque la utilidad clínica general parece dudosa. El metronidazol puede ser útil en diarreas por protozoos. La vancomicina oral (500 mg cada 6 horas) es el tratamiento de elección en la colitis pseudomembranosa que excepcionalmente aparece como efecto secundario a tratamientos antibióticos.

FERMENTOS LACTICOS Restauran la flora bacteriana normal.

Pueden tener cierto interés en alteraciones de la flora intestinal por antibióticos, pero existen dudas generalizadas acerca de la eficacia de este tipo de tratamientos.

TIPOS DE DIARREA Las diarreas se pueden clasificar en los siguientes tipos: • Osmótica: Resultante de la ingestión de sustancias poco absorbibles que retrasan la absorción de líquidos.

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• Secretora: Implica una inhibición de la absorción por parte de la mucosa o una estimulación de la secreción de fluidos y electrolitos. • Posresección: Consecuencia de la péridida de mucosa intestinal funcional debido a una resección quirúrgica. • Exudativa: Debido a la pérdida de mucosa intestinal, por existencia de alguna enfermedad (Crohn, colitis ulcerosa). • Motriz: Aumento de la velocidad de tránsito intestinal, con la consiguiente reducción de la exposición del contenido luminal a la mucosa intestinal. Algunos autores sólo aceptan la existencia de sólo dos tipos: osmótico y secretor. TRATAMIENTO DE LA DIARREA El primer tratamiento de la diarrea, y muchas veces el único necesario, es evitar la deshidratación. Para ello, deben reponerse las pérdidas de agua y de electrolitos. La solución siguiente, recomendada por la OMS, puede ser preparada en cualquier farmacia: 20 g de glucosa 3,5 g de cloruro sódico 1,5 g de cloruro potásico 2,5 g de bicarbonato sódico Disolver todo en un litro de agua. Se administrará la solución frecuentemente, en cantidades pequeñas. Una alternativa interesante en fase de estudio es sustituir la glucosa por polímeros procedentes de cereales (ej. sustituir en la fórmula anterior la glucosa por 50/60 g de harina de arroz, hiriviendo la solución durante 2−3 minutos antes de usar). Las fórmulas basadas en polímeros proporcionan mayor aporte energético que las basadas en glucosa y tienen menos riesgo de que se produzca una solución hiperosmótica por no seguir correctamente las instrucciones de preparación. Son apropiadas para mayores de 4 meses. DIARREA Y CÁNCER La diarrea es un problema común en los pacientes con cáncer, pudiendo provocar estados de desnutrición y depleción de fluidos, proteínas y electrolitos, todo lo cual puede conducir a disfunciones inmunológicas importantes. Pero no sólo la diarrea es capaz de empeorar la calidad de vida del paciente canceroso, sino que puede interferir también con el propio tratamiento anticanceroso. Muchos medicamentos antineoplásicos inducen diarrea con elevada frecuencia. Esto es especialmente cierto con cisplatino, fluorouracilo e irinotecán, capaces de provocar diarrea intensa en un 20−65% de los pacientes. Estos procentajes pueden ser superiores aun en pacientes con alguna enfermedad inflamatoria intestinal (Crohn, colitis ulcerosa). Los mecanismos por los que los antineoplásicos provocan diarrea están estrechamente relacionados con su propia actividad antiproliferativa. Debe tenerse en cuenta que la mucosa intestinal presenta un ciclo fisiológico extremadamente corto, reemplazándose completamente en algunas localizaciones en menos de 24 h. Pero también la diarrea inducida por anticancerosos puede tener una etiología infecciosa. De hecho, se han 5

aislado especies de Clostridium difficile y Cryptosporidium en pacientes cancerosos con diarrea sometidos a quimioterapia antineoplásica y sin ningún tratamiento antimicrobiano. Por su parte, la radioterapia produce efectos gastrointestinales similares a los antineoplásicos. Otro tanto puede decirse del trasplante de médula ósea, debido generalmente al desarrollo de la reacción injerto contra huésped que aparece frecuentemente en los pacientes sometidos trasplante alogénico de médula. El objetivo global del tratamiento antidiarreico en los pacientes cancerosos es reducir la pérdida de fluidos en las heces, mediante la inhibición de la secreción, el aumento de la absorción y la reducción de la motilidad intestinal. Sin embargo, cuando está presente una diarrea de origen infeccioso, la inhibición de la motilidad intestinal puede afectar a la eliminación de los microorganismos infecciosos. Los opiáceos y el octreótido son considerados como los agentes electivos en este tipo de pacientes. Para la mayoría de las diarreas secretoras infecciosas, la loperamida oral (hasta 16 mg/día) constituye el primer tratamiento. En cuadros secretores que no respondan al tratamiento convencional y que no estén causados por obstrucción, infección u otras causas tratables por otros medios, el octreótido por vía subcutánea (100 µg/8 h, aumentando la dosis hasta el control de los síntomas, con un máximo de 2400 µg/día) constituye el tratamiento de elección. En cuadros de diarrea inducidos por radioterapia, las dosis de octreótido requeridas suelen ser inferiores (se suele iniciar con 50 µg/8 h). ANTIEMÉTICOS El mecanismo del vómito es extremadamente complejo al ser una respuesta común a una gran variedad de estímulos y de circunstancias fisio−patológicas. El centro del vómito recibe impulsos procedentes de la "zona gatillo" quimiorreceptora, del aparato vestibular, del sistema límbico, de receptores intracraneales, del tracto gastrointestinal, testículos, etc. En el sistema intervienen receptores colinérgicos, de histamina, de dopamina y de serotina. No es extraño por consiguiente que un gran número de medicamentos, bloqueantes de receptores de diversos neurotransmisores, hayan mostrado acción antiemética más o menos marcada y se utilicen para tal indicación. La Tabla I detalla los principales antieméticos. La Tabla II recoge tratamientos recomendados en distintos tipos de vómitos. TABLA I. PRINCIPALES ANTIEMeTICOS MEDICAMENTO COMENTARIOS MECANISMO DE ACCIÓN

ANTICOLINÉRGICOS Escopolamina Bloqueo anticolinérgico

ANTIHISTAMÍNICOS Dimenhidrinato

Los receptores colinérgicos (y los de histamina) parecen muy relacionados con la transmisión de impulsos del órgano del equilibro y poco o nada con otros mecanismos excitatorios del vómito. La escopolamina se usa en mareo cinético. Su inconveniente son los efectos secundarios anticolinérgicos. Muy usados en mareo cinético. Menos potentes que la escopolamina pero con menos efectos adversos (anticolinérgicos, 6

Meclozina. Otros en el grupo R06A

somnolencia).

Bloqueo de receptores H1 de histamina. Acción anticolinérgica secundaria.

FENOTIAZINAS Clorpromazina y otros del grupo N05A

Las fenotiazinas son antieméticos de uso general, eficaces en una gran variedad de estímulos de intensidad baja o moderada. No son eficaces en vómitos por eméticos potentes, como la quimioterapia con cisplatino.

Tietilperazina BUTIROFENONAS Haloperidol (grupo N05A) Bloqueo de receptores dopaminérgicos

ORTOPRAMIDAS Metoclopramida y otras del grupo A04A2 Bloqueo de receptores serotonérgicos y dopaminérgicos

ANTISEROTONÉRGICOS Granisetrón Ondansetrón Tropisetrón Bloqueo de receptores serotonérgicos 5−HT3

Parece existir una relación dosis/efecto pero los efectos secundarios limitan la dosis máxima. Estos efectos son reacciones distónicas (sobre todo en niños), sedación e hipotensión. Las butirofenonas son más potentes como antieméticos pero también producen más efectos adversos. Posiblemente bloquean los receptores serotoninérgicos 5−HT4 . Las ortopramidas comparten muchas de las propiedades e inconvenientes de las fenotiazinas (incluyendo las reacciones extrapiramides) pero tienen un mecanismo de acción más complejo y son preferibles en ciertos casos. La metoclopramida en dosis altas (1−3 mg/kg) era el antiemético más potente disponible para vómitos por quimioterapia hasta que apareció la ondansetrona. Forman el grupo de antieméticos más potente disponible para vómitos de quimioterapia, y posiblemente muy eficaces también en vómitos postoperatorios y por radioterapia. Con todo la eficacia parece mayor en vómitos inmediatos a la terapia que en los retardados. Efectos secundarios poco importantes, sobre todo cefaleas. La eficacia de los tres medicamentos es muy semejante. El análisis de varios ensayos clínicos comparativos empleando varias dosis, vías y regímenes de administración de antagonistas 7

5−HT3, muestra una eficacia similar para todos los agentes, especialmente en quimioterapia moderada o levemente emetogénica, con una mínima incidencia de efectos adversos. Granisetrón y ondansetrón son los antagonistas más estudiados. Granisetrón tiene la ventaja de poder ser administrada en una sola dosis IV. La adición de esteroides también parece mejorar los resultados. La eficacia de los antagonistas 5−HT3 en el control de los vómitos y náuseas tardíos en la quimioterapia está menos estudiada; es más, no existe una buena base científica para emplear estos fármacos en este tipo de vómitos, puesto que no se ha observado liberación de serotonina en los mismos. De hecho, los pocos estudios clínicos disponibles muestran poco o ningún beneficio por el empleo de estos fármacos frente a placebo. Son los constituyentes activos de la marihuana, o derivados de los mismos. Se han usado en vómitos de quimioterapia. CANNABINOIDES Por lo general la potencia es inferior a los anteriormente citados, y la incidencia de Tetrahidrocannabinol efectos secundarios es elevada, especialmente en ancianos. No están Nabilona comercializados en España. Hay diferencias de respuesta según el agente Desconocido, posiblemente causal: los vómitos por carmustina relacionado con acción sobre responden bien, los del cisplatino o receptores de opiáceos ciclofosfamida bastante peor. Se consideran medicamentos de segunda línea. CORTICOSTEROIDES Tienen una acción antiemética propia frente a vómitos de quimioterapia de Dexametasona, y otros del intensidad moderada, pero lo más grupo H02 interesante es que la acción es aditiva con la de metoclopramida y ondansetrón (y Desconocido seguramente con otros antagonistas de serotonina). La combinación ondansentrón/dexametasona proporciona la potencia antiemética más alta en la actualidad. En uso intermitente no se 8

BENZODIAZEPINAS Diazepam Lorazepam y otros de grupo N05B Desconocido

manifiestan los efectos secundarios típicos de los corticoides y no parece tampoco que favorezca la evolución tumoral. Las benzodiazepinas son poco potentes como antieméticos en uso aislado, pero son útiles como coadyuvantes de otro tratamiento. El lorazepam en especial es bastante utilizado para prevenir el vómito anticipatorio que suele aparecer con la repetición de tratamientos de quimioterapia.

TABLA II. TRATAMIENTO SEGuN TIPO DE VoMITO NATURALEZA DEL VOMITO

MEDICACION APROPIADA Escopolamina Cinarizina

Mareo cinético

ANTIHISTAMINICOS: Dimenhidrinato Meclozina, etc. ANTIHISTAMINICOS: Prometazina

Embarazo.

Doxilamina FENOTIAZINAS: Tietilperazina ORTOPRAMIDAS

Vómitos postoperatorios.

FENOTIAZINAS

OBSERVACIONES La escopolamina es más efectiva que los antihistamínicos, aunque la incidencia de efectos secundarios (de tipo anticolinérgico, sobre todo sequedad de boca) es algo superior. La meclozina tiene una duración de acción de 24 horas. El resto necesitan entre 2 y 4 tomas al día, pero son más apropiados para viajes cortos. Los comprimidos comercializados de cinarizina (75 mg) no son apropiados para uso en mareo cinético (dosis de 30 mg 1/2 hora antes de iniciar el viaje, 15 mg cada 8 horas después). Usar la presentación en gotas. A pesar de la controversia pública sobre efectos teratogénicos del MERBENTAL, el consenso general es que la asociación doxilamina/piridoxina no ha mostrado ser nociva para el feto. También se consideran seguros los dos fármacos que se citan en la columna precedente. De cualquier forma, el tratamiento farmacológico de los vómitos del embarazo debe reservarse a casos donde resulte imprescindible.

Las ortopramidas no deben ser usadas tras cirugía gastrointestinal o en presencia de obstrucción intestinal.

ANTISEROTONÉRGICOS Migraña.

Metoclopramida

La metoclopramida alivia además el éstasis gástrico y permite la mejor absorción de otros medicamentos antimigrañosos.

Vómitos inducidos FENOTIAZINAS por medicamentos. ORTOPRAMIDAS: Enfermedades hepatobiliares. Metoclopramida

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Gastroenteritis viral aguda Síndrome de Meniere, laberintitis, etc.

FENOTIAZINAS Betahistina Cinarizina

Radioterapia. Todos Quimioterapia.

En general no precisan más tratamiento que reposición de líquidos y electrolitos. Las bebidas a base de cola pueden aliviar la sintomatología. Evaluar sobre todo los problemas de prescribir fenotiazinas a niños. Pueden servir también los medicamentos indicados en mareos cinéticos, así como las fenotiazinas. En general son cuadros de difícil tratamiento. Ningún medicamento es totalmente satisfactorio. El tratamiento más efectivo en estos momentos es la asociación ondansentrona con dexametasona(1). Alternativas de menor poder antiemético son: antagonistas de serotonina solos, metoclopramida (dosis altas) + dexametasona, metoclopramida sola o dexametasona sola. Se han usado otros muchos fármacos. El lorazepam se emplea para prevenir vómitos anticipatorios.

(1) Posiblemente los demás antagonistas de la serotonina tienen el mismo efecto aditivo con la dexametasona. ANTIESPASMÓDICOS Los antiespasmódicos pertenecen a dos grupos farmacológicos distintos: los que actúan por mecanismo anticolinérgico y los que ejercen acción directa sobre el músculo liso. ANTIESPASMÓDICOS ANTICOLINÉRGICOS Actúan antagonizando a la acetilcolina en los receptores muscarínicos. Se suelen clasificar en anticolinérgicos con estructura de amina terciaria y anticolinérgicos con estructura de amonio cuaternario. ANTIESPASMoDICOS ANTICOLINeRGICOS ESTRUCTURA DE AMINA TERCIARIA

ESTRUCTURA DE AMONIO CUATERNARIO Derivados de alcaloides naturales

Alcaloides naturales y derivados semisintéticos Butilescopolamina, bromuro Atropina

Homatropina, metilbromuro

Escopolamina

Metilescopolamina, bromuro Octatropina, metilbromuro Sintéticos

Sintéticos

Otilonio, bromuro

Trimebutina

Pinaverio, bromuro

Dicicloverina

Estos fármacos tienen un doble mecanismo de acción: anticolinérgico y bloqueante de los canales lentos del calcio.

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La diferencia entre ambos subgrupos sólo se hace evidente en condiciones de sobredosificación. Los derivados de amonio cuaternario no penetran la barrera hematoencefálica y por tanto en caso de intoxicación no aparecen los síntomas de disfunción psíquica que se ven con los alcaloides naturales de belladona y en menor medida con los derivados sintéticos de amina terciaria (pérdida de memoria, excitación psíquica, alucinaciones, etc.). En la sobredosificación con compuestos cuaternarios la sintomatología derivada del bloqueo ganglionar (hipotensión ortostática, impotencia) es, en cambio, más pronunciada. Otra diferencia digna de mención es que la absorción oral de los compuestos cuaternarios es más irregular que la de las aminas terciarias, apreciándose por ello mayores variaciones individuales en la respuesta. En condiciones normales de utilización y con la debida prudencia en las dosis, no hay diferencias significativas entre los anticolinérgicos. ANTIESPASMoDICOS MULCULOTROPOS Tienen acción directa sobre el músculo por mecanismo desconocido, aunque se considera relacionado con la interferencia en el transporte de ión calcio a través de la membrana del músculo liso. La utilidad clínica de este grupo de fármacos ha sido puesta en duda. Probablemente deben ser reservados a casos donde los anticolinérgicos estén contraindicados. Mebeverina Papaverina ANTIINFLAMATORIOS INTESTINALES TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DE LA COLITIS ULCEROSA Y ENFERMEDAD DE CROHN MEDICAMENTO INHIBIDORES DE LA MOTILIDAD INTESTINAL Difenoxilato Loperamida

COMENTARIOS

Usados en casos leves para alivio de la diarrea. 2−4 mg de loperamida por la mañana pueden ser útiles para reducir la urgencia de defecación. Utilizar con prudencia en casos más graves, por el riesgo de precipitación de megacolon tóxico. No debe usarse, en lo posible, durante las fases inflamatorias agudas.

(ver grupo A07B1A) ANTICOLINERGICOS Para alivio del espasmo intestinal. (ver grupo A03A) Mismas consideraciones que en el caso anterior. DERIVADOS DEL La sulfasalazina fue uno de los primeros medicamentos que mostraron 5−AMINOSALICILICO eficacia en colitis crónicas. Es una sulfamida, que fue usada en la creencia de una etiología infecciosa, pero la fracción activa no es la parte sulfamídica, Sulfasalazina sino el ácido 5−aminosalicílico (5−ASA o mesalazina). Actúa como una especie de profármaco que libera 5−ASA en el colon por acción bacteriana, Mesalazina aunque hay quien piensa que tiene actividad propia. Olsalazina

La fracción sulfamídica es la causa de muchos de los efectos adversos de la 11

sulfasalazina. Aproximadamente el 15% de los pacientes no toleran el tratamiento. El 5−ASA puro tiene eficacia semejante, pero los efectos adversos son significativamente menores. Para administrarlo hay que usar algún sistema que evite la absorción del medicamento antes de llegar al colon. Hay dos procedimientos disponibles: 1) Preparados de mesalazina formulados con una cubierta entérica que se disuelve a pH 7. La liberación del fármaco se produce en el íleo distal y en el colon. 2) Usar olsalazina, que es un profármaco constituido por dos moléculas de 5−ASA. Al igual que la sulfasalazina, atraviesa el tracto intestinal superior sin ser absorbida y es desdoblada en 5−ASA por las bacterias del colon. A diferencia de la sulfasalazina, no tiene fracción sulfamídica. La osalazina garantiza mejor que los preparados de cubierta entérica que la liberación de la mesalazina se hará en el colon. Su inconveniente principal es una incidencia alta de diarrea, dependiente de dosis. Los derivados del 5−ASA tienen todos eficacia muy parecida y sirven sobre todo en cuadros agudos leves a moderados. En enfermedad de Crohn se requieren dosis mayores que en colitis ulcerosa, y la eficacia depende de la localización. Responden bien las colitis o ileocolitis, pero pocos casos de ileítis. Esto parece relacionado con la pauta de liberación del 5−ASA en el tubo digestivo, de la que hemos hablado antes. Las formas rectales son útiles en cuadros de localización distal. Los supositorios pueden emplearse en proctitis de hasta 5 cm. Los enemas pueden tratar lesiones más extensas, pero parecen peor tolerados. Una característica interesante de estos medicamentos es que pueden emplearse en tratamientos de mantenimiento. Dosis de 1 g dos veces al día de sulfasalazina, o dos comprimidos de 500 mg de mesalazina tres veces al día pueden reducir la incidencia de recaídas de colitis ulcerosa de 70% al 20% anual. La eficacia como preventivo se mantiene durante varios años. CORTICOSTEROIDES Para conseguir la remisión de los episodios agudos, los corticoides vía oral (el equivalente a 40−60 mg/día de prednisona) son más eficaces que los (ver grupo H02A) derivados del 5−ASA. Sin embargo el uso continuado de corticoides tiene riesgos importantes y no previene las reactivaciones. Por ello se usan fundamentalmente en casos graves o en pacientes que no responden a los derivados salicílicos, y generalmente en tratamientos combinados. Se administran durante episodios agudos con suspensión lenta posterior, porque la enfermedad tiene tendencia a reactivarse si se suspende bruscamente. En algunos pacientes esto significa mantener un tratamiento en días alternos durante bastante tiempo.

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En el tratamiento de episodios agudos severos pueden usarse corticoides vía parenteral, que pueden ser sustituidos por ACTH en pacientes que no hayan sido tratados recientemente con corticoides sistémicos.

Azatioprina

Los corticoides por vía rectal son útiles en el tratamiento de colitis de localización distal. Tienen menos problemas de efectos adversos que los corticoides sistémicos y la eficacia es parecida a los derivados de 5−ASA por vía tópica rectal. Existe comercializada una espuma de triamcinolona en aerosol para este propósito. La eficacia de estos inmunosupresores está mejor probada para la enfermedad de Crohn que para colitis ulcerosa, pero existe ya suficiente evidencia de que pueden ser útiles en ambos cuadros si se toman en consideración sus inconvenientes: que el efecto terapéutico puede tardar meses en aparecer, los efectos adversos (neutropenia y pancreatitis) y el recelo hacia los tratamientos continuados con agentes inmunosupresores.

Mercaptopurina El criterio general es que merece la pena ensayarlos en tratamientos de (Ver grupo V02B1B mantenimiento en pacientes que no respondan a la terapia convencional con INMUNOSUPRESORES) derivados de 5−ASA más dosis tolerables de corticoides o en casos de dependencia de corticoides.

Ciclosporina

La dosis usual es de 2,0−2,5 mg/kg/día de azatioprina, o de 1,0−1,5 mg/kg/día de mercaptopurina, que se alcanzan por incremento gradual. En fase experimental aún, pero ha mostrado eficacia en casos refractarios a corticoides. La acción es rápida (en menos de dos semanas). Por vía IV es significativamente más eficaz que por vía oral o en enema.

Inconvenientes del medicamento son la nefrotoxicidad (que dificulta el uso (ver grupo V02B1B: prolongado), la recaída rápida al suspender la medicación y que no parece INMUNOSUPRESORES) eficaz como terapia de mantenimiento. En estos momentos su aplicación mejor parece ser como tratamiento IV de casos agudos severos que no respondan a los corticoides parenterales. La experiencia es aún limitada. Dosis de 25 mg a la semana vía IM o 5 mg 3 veces a la semana vía oral permiten la retirada del corticoide en pacientes de Metotrexato enfermedad de Crohn dependientes de esteroides. La vía parenteral parece más eficaz que la oral. El metronidazol es el mejor estudiado de varios agentes antibacterianos que se han venido usando de forma empírica en el tratamiento de colitis crónicas.

Metronidazol

Infliximab

Fue introducido inicialmente para el tratamiento de la afectación perianal de la enfermedad de Crohn, una indicación que aún conserva, aunque la afección se recrudece a veces al disminuir la dosis. Puede ser útil en cuadros de enfermedad de Crohn en otra localización. La eficacia en colitis ulcerosa es discutida pero los resultados no parecen buenos. En cualquier caso es una alternativa a tomar en consideración en fracasos del tratamiento convencional. La dosis usual es 250 mg 2 a 4 veces al día. Suspender el tratamiento si no se ha obtenido efecto en 4−8 semanas. Si el resultado es bueno, considerar la retirada progresiva tras 3−4 meses de terapia continuada. Infliximab es un anticuerpo monoclonal de tipo quimérico (origen mixto ratón−humano), capaz de unirse de forma selectiva al factor de necrosis 13

tumoral de tipo alfa (TNF), pero no a la linfotoxina (TNFß), inhibiendo sus efectos biológicos. El factor de necrosis tumoral juega un papel decisivo en la enfermedad de Crohn. El bloqueo de esta citocina por medio del infliximab conduce a una rápida resolución de la inflamación de la mucosa digestiva. El tratamiento con infliximab no sólo provoca una reducción sustancial de los niveles de TNF sino además de CRP (Proteína C Reactiva), uno de los marcadores inflamatorios más característicos, todo ello sin afectar sustancialmente a los recuentos de leucocitos periféricos totales ni a la capacidad funcional de los monocitos. El tratamiento con infliximab en estudios clínicos controlados con placebo ha mostrado que más del 65% de los pacientes refractarios a los tratamientos convencionales experimentan una marcada mejoría en sus síntomas. CUADRO II. UTILIDAD DE LOS MEDICAMENTOS DEL GRUPO

MEDICAMENTO

Inhibidores de la motilidad intestinal Anticolinérgicos Derivados de 5−ASA Corticosteroides Azatioprina, Mercaptopurina Ciclosporina Metronidazol Infliximab

UTILIDAD EN ENFERMEDAD DE CROHN Fase aguda Mantenimiento Fase aguda Mantenimiento

UTILIDAD EN COLITIS ULCEROSA

Sí

−−

Sí

Sí Sí Sí

−− Sí No

Sí Sí Sí

* No

No

Sí

No

Sí

Sí ? No

No ? No

Sí Sí Si

No No No

*Eficacia discutida. Probablemente Sí, con dosis de 3 g de mesalazina al día. CUADRO III. ESQUEMA DE TRATAMIENTO DE LA COLITIS ULCEROSA (1) P.e.: 40−60 mg de prednisolona en dosis única por la mañana. Reducir progresivamente en 4 semanas. (2) P.e.: 60 mg/día de metilprednisolona IV (3) Subir progresivamente hasta dosis de 2,5 mg/kg/día Modificado de Kamm y Senepati; Brit Med J 1992; 305: 35−38 ANTIULCEROSOS El tratamiento de la úlcera gastrointestinal está en un proceso radical de transformación. La terapia convencional consiste en el empleo de un inhibidor de la secreción ácida o de un protector de la mucosa de los tipos descritos en la Tabla 1. Este tratamiento (usualmente de 4 a 8 semanas de duración) consigue porcentajes 14

muy altos de cicatrización, pero tras la suspensión del tratamiento son frecuentes las recaídas, por lo cual resulta muchas veces necesario tratar las recidivas o bien instaurar un tratamiento preventivo de las mismas, que consiste usualmente en administrar el mismo medicamento a dosis mitad de la que se utiliza en la fase aguda, en toma única nocturna. La considerable evidencia que señala al Helicobacter pylori como el principal agente etiológico (otras causas de úlcera son los tratamientos con antiinflamatorios y en menor medida el síndrome de Zollinger−Ellison) está convirtiendo la terapia de erradicación del H. pylori en el puntal de la terapia antiulcerosa. Una ventaja importante es que, si la erradicación tiene éxito, las recaídas son poco frecuentes. Trataremos posteriormente en este apartado los tratamientos de erradicación del H. pylori. El tratamiento preventivo de las úlceras por AINE es tratado en la introducción del grupo M01A. TABLA I MEDICAMENTOS ANTIULCEROSOS MEDICAMENTO COMENTARIOS Mecanismo de acción % de curación a las 4 semanas: − 70−80% (úlcera gástrica). INHIBIDORES DE LA H3O+/K+ ATP−ASA

− 85−95% (úlcera duodenal).

La inhibición enzimática es irreversible. Por tanto el efecto terapéutico dura mucho más de lo que podría esperarse de la corta semivida biológica de los medicamentos, y permite la administración una vez al día. Los dos fármacos de este grupo parecen ser iguales en eficacia y efectos adversos. Los índices Omeprazol de curación no son muy diferentes de los antihistamínicos H2 en úlcera gástrica, son algo mejores en úlcera duodenal y significativamente mejores Pantoprazol en esofagitis por reflujo. Dada la alta eficacia antiulcerosa de la medicación actual, el principal beneficio de los inhibidores de la "bomba de Rabeprazol potasio/hidrogeniones" no debe buscarse en aumento del índice de curaciones, sino en el acortamiento del tiempo en que se produce el alivio de Inhibición de la "Bomba potasio/hidrogeniones", que la sintomatología y el proceso de cicatrización. La incidencia de efectos secundarios de cierta importancia no supera el 1%. El omeprazol también constituye el elemento está indicado en el tratamiento profiláctico de la úlcera duodenal, úlcera principal del mecanismo gástrica benigna y/o erosiones gastroduodenales inducidas por secretor de ácido en el antiinflamatorios no esteroídicos (AINE) en pacientes de riesgo (ancianos y estómago. personas con historial previo de erosiones gastroduodenales) que requieren un tratamiento continuado con AINE. Posiblemente, esto mismo sea extensible al resto de los fármacos del grupo, todos ellos potentes antisecretores gástricos. ANTIHISTAMÍNICOS H2 % de curación a las 4 semanas: Lansoprazol

Cimetidina

− 60−70% (úlcera gástrica)

Ranitidina

− 70−80% (úlcera duodenal)

Famotidina 15

Nizatidina Roxatidina Inhibición de la secreción ácida por bloqueo selectivo de los receptores H2 de la histamina. PROTECTORES DE LA MUCOSA

Las diferencias entre los medicamentos del grupo no son importantes. Todos pueden usarse en una o dos tomas diarias con índices de eficacia equivalentes. Los medicamentos más modernos tienen menos efectos adversos que la cimetidina (p.e.: no producen confusión en ancianos) y no interaccionan con otros fármacos por inhibición del metabolismo hepático, pero son ventajas poco significativas si tenemos en cuenta que la incidencia global de efectos adversos no supera el 3%.

% de curación a las 4 semanas: Como el anterior. Sucralfato Efectos secundarios mínimos y limitados al tracto gastrointestinal (10% de estreñimiento). Son sales alumínicas sulfatadas complejas de azúcares. El dosmalfato ha sido autorizado sólo en la prevención y tratamiento de la Forman un depósito sobre la úlcera péptica inducida por antiinflamatorios no esteroídicos (AINE), pero no zona ulcerada que actúa de así el sucralfato. barrera al ataque por el jugo gástrico. PROSTAGLANDINAS % de curación a las 4 semanas: Misoprostol − 50−70% (úlcera gástrica) • Acción citoprotectora − 60−80% (úlcera duodenal) (au−mento la resistencia de la mucosa a la lesión) a La eficacia es equivalente a los antihistamínicos H2 en úlcera duodenal y es inferior en úlcera gástrica. Los efectos secundarios son más frecuentes dosis bajas. (diarrea dependiente de dosis, con incidencia de 10−13% a las dosis usuales). • Inhibidor de la secreción a dosis Efecto uterotónico: no debe usarse en el embarazo. altas. Sólo tiene acción antiulcerosa El interés principal reside en la prevención de úlceras inducidas por efectiva a dosis antiinflamatorios no hormonales. inhibidoras de la secreción ácida. SALES DE BISMUTO % de curación a las 4 semanas: Como Antihistamínicos H2 Dicitrato bismutato tripotásico. Eficacia equivalente a los antihistamínicos H2. Parece además que la úlcera tarda más tiempo en recidivar (ver más adelante). Efectos secundarios muy Ranitidina bismuto citrato escasos. Es posible, pero muy improbable, la aparición de la encefalopatía descrita con otras sales de bismuto. La ranitidina bismuto citrato es una sal Forma una capa protectora compleja formada por reacción directa de la ranitidina y el citrato de bismuto. sobre una lesión. No presenta ventajas sobre ambos fármacos por separtados, salvo que se Posiblemente también por ser emplea en dos dosis diarias, frente a las cuatro típicas del citrato bismutato el bismuto inhibidor de la tripotásico. bacteria Helicobacter pylori,. Acexamato de zinc % de curación a las 4 semanas: Como Antihistamínicos H2 Dosmalfato

El ión zinc parece actuar Experiencia clínica muy escasa. Existe la posibilidad teórica de que la como protector de la mucosa administración de dosis relativamente altas de Zn interfiera la homeostasis 16

y como inhibidor de la liberación de histamina por los mastocitos.

del cobre, pero parece un riesgo remoto si se respetan las limitaciones de dosis.

ERRADICACIÓN DEL HELICOBACTER PYLORI Existe ya un acuerdo casi general de que el 95−100% de las úlceras duodenales y el 70% de las gástricas están asociadas a infección por H. pylori, y que el tratamiento de los procesos ulcerosos donde se diagnostique infección por dicha bacteria (por biopsia, análisis serológicos o determinación de urea en la respiración) debe de consistir en una terapia de erradicación. Sin embargo, no hay todavía opinión consolidada sobre el tratamiento de elección para la erradicación del H. pylori. Es una cuestión en evolución rápida, que en el momento actual tiene dos condicionantes: • Los tratamientos suelen ser empíricos y de duración fija. Esto es debido a las dificultades de diagnóstico, que obstaculiza la selección de los pacientes, pero que sobre todo impide verificar el éxito en la erradicación. • Deben usarse combinaciones de dos o más fármacos. La eficacia de la monoterapia es muy baja por el rápido desarrollo de resistencias. La extensión a la práctica clínica diaria de las técnicas de diagnóstico de Helicobacter facilitará la selección de los pacientes, pero de todas formas hay clínicos que opinan que hay razones de coste−efectividad (dada la casi universal asociación del H. pylori con la úlcera) que justifican el tratamiento empírico de erradicación en todos los pacientes que no presenten indicios claros de otra etiología. El tratamiento de dispepsias no ulcerosas asociadas a Helicobacter es una cuestión sin resolver y de momento no puede recomendarse. Medicamentos Los tratamientos de erradicación consisten en la combinación de tres tipos de fármacos: Antibióticos. La mayor parte de los antibióticos son activos in vitro contra Helicobacter, pero pocos lo son in vivo. Se utilizan los siguientes: • Metronidazol: El agente más activo, pero con el inconveniente de un porcentaje elevado de resistencias. El tinidazol es eficaz también pero está menos experimentado. • Claritromicina: Es el más apropiado de los macrólidos por el ser más estable en medio ácido. Tiene reputación de inducir resistencia con cierta facilidad. • Amoxicilina o tetraciclina: Estos dos antibióticos se utilizan como alternativa uno del otro, y no parecen inducir resistencia. En la politerapia constituida sólo por antiinfecciosos la tetraciclina es algo más eficaz que la amoxicilina, pero los regímenes que incluyen un inhibidor de la secreción ácida suelen usar amoxicilina porque se potencia la acción bactericida de ésta (ver después). Inhibidores de la secreción ácida. Se usan el inhibidores de la bomba de potasio/hidrogeniones y antagonistas H2. Entre los primeros, pueden utilizarse indistintamente omeprazol, lansoprazol o pantoprazol en terapias triples con dos antibióticos durante una semana. Se piensa que la elevación del pH estomacal potencia la acción de los antibióticos (por crear un medio adverso a la bacteria, o por impedir la hidrólisis de antibióticos sensibles al ácido, como la 17

amoxicilina o la claritromicina) aunque es posible que el omeprazol tenga alguna acción bactericida propia. Entre los antagonistas H2 el más empleado es la ranitidina, aunque no hay motivos farmacológicos para no emplear otros fármacos de este mismo grupo. Sales de bismuto. Usadas tradicionalmente como antiulcerosos, tienen acción bactericida por contacto frente a Helicobacter. También está registrada la ranitidina bismuto citrato, un complejo que aglutina el antisecretor y la sal de bismuto en una sola sustancia, que ha permitido desarrollar una poslogía propia, más cómoda que la de las sales de bismuto por separado. Tratamientos específicos de erradicación La necesidad de politerapia origina un dilema terapéutico. Por un lado, la probabilidad de erradicación es tanto mayor cuantos más medicamentos compongan el régimen. Pero usar muchos fármacos obliga a tomar un gran número de comprimidos al día y tiene una incidencia elevada de efectos secundarios, sobre todo de tipo gastrointestinal. Los regímenes muy complicados pueden tener riesgo de fracaso porque el paciente no cumple la prescripción. Las pautas de primera elección que se recomienda utilizar en España consisten en el empleo de un inhibidor de la bomba potasio/hidrogeniones junto con amoxicilina y claritromicina, o ranitidina−citrato de bismuto asociada a estos últimos antibióticos; en caso de alergia a las penicilinas, la amoxicilina deberá ser sustituida por metronidazol. La duración de una semana de tratamiento con esta pauta es probablemente la mejor desde una perspectiva de coste−efectividad. Cuando ha fracasado el tratamiento anteriormente descrito, se recomienda la administración de una terapia de una semana de duración a base de un inhibidor de la bomba potasio/hidrogeniones, bismuto, tetraciclina y metronidazol. Probablemente, no es necesario realizar un cultivo antes de indicar un segundo tratamiento erradicador tras el fracaso de un primero. La combinación de omeprazol (u otro similar) con amoxicilina y metronidazol, administrada durante una semana en dos dosis diarias, es menos eficaz que otras alternativas terapéuticas, motivo por el cual no se considera de primera elección. El tratamiento previo con un inhibidor de la bomba de potasio/hidrogeniones no parece reducir la eficacia posterior de las terapias triples con estos antisecretores gástricos asociados a dos antibióticos. Esto implica que no es preciso suspender el tratamiento previo con antagonistas de la bomba potasio/hidrogeniones a la hora de establecer un tratamiento erradicador de Helicobacter pylori. EL H PYLORI Y LOS HÁBITOS PERSONALES Hay algunos estudios que han analizado la relación entre la infección por H. pylori y el consumo de tabaco, alcohol y café entre otros hábitos. El consumo de tabaco aumenta la secreción ácida y la de pepsina, modifica la motilidad gástrica, la síntesis de prostaglandinas y el flujo sanguíneo en a mucosa gástrica así como la secreción de mucus. Todo ello podría justificar el ligero aumento de la infección en los pacientes fumadores. Sin embargo, aparentemente, no existe una relación significativa entre el hábito de fumar y la infección activa por H pylori. Se ha observado un efecto protector del alcohol en los casos de consumo moderado y alto. Los mecanismos por los que puede ejercer este efecto protector pueden ser varios, ya que el alcohol ejerce efectos tanto directos como indirectos sobre la mucosa gástrica, el vaciado gástrico y la secreción ácida, que pudieran 18

afectar a las condiciones de vida del microorganismo en el estómago. El consumo moderado refuerza las defensas de la mucosa por sus efectos sobre las prostaglandinas. Tanto la cerveza como el vino son potentes estimulantes de la secreción ácida y de la liberación de gastrina y el vino presenta una importante acción antibacteriana. Finalmente, la ingesta de café sí se asocia con un incremento de la prevalencia de la infección activa por H. pylori, aunque se desconocen los mecanismos implicados. EL H PYLORI Y EL CÁNCER GÁSTRICO La infección por Helicobacter pylori constituye la causa más común de gastritis crónica, la cual, si es lo suficientemente extensa y prolongada, puede conducir a atrofia de la mucosa gástrica, a metaplasia intestinal y a cáncer gástrico. En pacientes infectados por Helicobacter pylori el tratamiento prolongado con potentes antisecretores altera la distribución de la infección dentro del estómago. Esto hace que la forma de gastritis producida recuerda a la de la asociada más frecuentemente con el desarrollo de atrofia de la mucosa, encontrada en una pequeña minoría de pacientes infectados que desarrollarán eventualmente cáncer del cuerpo y del antro gástrico. Por todo lo indicado anteriormente, puede ser prudente erradicar el Helicobacter pylori en los pacientes con reflujo gastroesofágico intenso que hayan precisado de la administración prolongada de agentes supresores de la acidez, aunque no está claro si esto podría dificultar el control de los síntomas de reflujo o facilitar el desarrollo de complicaciones. LA ÚLCERA PÉPTICA Y LOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROÍDICOS Un sustancial porcentaje de pacientes sometidos a tratamiento crónico con antiinflamatorios no esteroídicos (AINE) experimenta algún tipo de efectos adversos gastrointestinales, siendo las más relevante desde el punto de vista clínico las lesiones del tracto gastroduodenal. Las alteraciones gastrointestinal producidas por los AINE aparecen como consecuencia de dos mecanismos toxicológicos básicos: uno tópico, dependiente del pH y del pKa; y otro sistémico, mediado por la inhibición de la ciclooxigenasa (COX), con la consiguiente reducción de la síntesis de prostaglandinas. Asimismo, hay un efecto mediado por la adhesión de los neutrófilos al endotelio vascular. Endoscópicamente, las lesiones producidas por los AINE incluyen hemorragias subepiteliales, erosiones y úlceras. Existe un fenómeno de adaptación de la mucosa gástrica que tiende a desarrollar con el tiempo cierta protección a la agresión inducida por los AINE. De ahí que la lesión de la mucosa sea más evidente en los primeros días o semanas de la administración del medicamento. La prevalencia descrita de la úlcera gastroduodenal en usuarios crónicos de AINE varía de un estudio epidemiológico a otro, pero en cualquier caso es bastante importante, habiéndose establecido en un rango del 14% al 31%, con una frecuencia doble de úlcera gástrica frente a la de úlcera duodenal. En las úlceras inducidas por AINE no suele haber gastritis asociada, en tanto que la presencia de Helicobacter pylori no es mayor en la población general sana. Esto sugiere que tales úlceras están más relacionadas con un efecto gastroerosivo de los AINE. No obstante, tampoco puede descartarse que estos fármacos puedan exacerbar una úlcera preexistente no relacionada con ellos o inducir su complicación con hemorragia o perforación. Entre los factores de riesgo relacionados con el desarrollo de úlceras inducidas por AINE pueden citarse: edad superior a los 60 años, dosis elevadas de AINE, antecedentes de dispepsia, úlcera o hemorragia digestiva, uso 19

de corticoides y existencia de artritis reumatoide grave. Son estos tipos de pacientes los que en mayor medidas pueden beneficiarse de la adopción de una serie de medidas de carácter preventivo. Estas, básicamente consisten en: • Usar otros analgésicos diferentes a los AINE (paracetamol, codeína, etc). • Usar la dosis más pequeña terapéuticamente eficaz de AINE. • Usar inhibidores selectivos de la COX−2 (rofecoxib, celecoxib). • Usar corticosteroides en dosis bajas, en lugar de AINEs. • Evitar el uso conjunto de AINEs y de corticosteroides. • Emplear un tratamiento farmacológico preventivo. Entre las diferentes opciones farmacológicas de carácter profiláctico para reducir el riesgo de úlcera gastroduodenal entre los usuarios crónicos de AINE, se han propuesto las siguientes: • Análogos de prostaglandinas, como el misoprostol, que han demostrado ser eficaces en esta indicación, así como en la prevención o reducción de la incidencia de otras complicaciones gastrointestinales graves. • Antagonistas H2 (cimetidina, ranitidina, famotidina, etc), que son clínicamente útiles en la prevención de las úlceras duodenales inducidas por tratamientos prolongados, pero no así en la prevención de las úlceras gástricas. • Inhibidores de la bomba de hidrogeniones (H3O+), como omeprazol, lansoprazol o pantoprazol, cuya eficacia en la prevención de las úlceras gastroduodenales ha sido claramente demostrada. • Agentes de barrera, como el sucralfato, aunque su eficacia no ha sido demostrada en esta indicación. Curiosamente, el dosmalfato sí ha demostrado ser al menos tan eficaz como el misoprostol y mejor tolerado que éste en la prevención y tratamiento de úlceras inducidas por AINE. En cualquier caso, el tratamiento de las úlceras gastroduodenales inducidas por AINE pasa necesariamente en primer lugar por una reducción de la dosis del AINE empleado o incluso la suspensión del tratamiento. En el caso de que esto último no fuera posible, la forma más eficaz de tratamiento que existe hasta el momento consiste en el empleo de un inhibidor de la bomba de hidrogeniones. TRATAMIENTO DEL REFLUJO GASTROESOFaGICO Hay dos opciones terapéuticas principales en el tratamiento del reflujo gastroesofágico: la supresión de la acidez gástrica y los medicamentos procinéticos. En los tratamientos basados en contrarrestar la acidez, la eficacia es proporcional a la capacidad de inhibir la producción de ácido. Los antiácidos y el sucralfato son poco útiles: necesitan dosis altas repetidas varias veces al día para que tengan eficacia limitada. Los antagonistas H2 son eficaces en cuadros de intensidad leve a moderada: se suelen usar dosis de 800 mg dos veces al día de cimetidina, 300 mg dos veces al día de ranitidina o 40 mg una vez al día de famotidina, pero hay indicios de que (salvo que se fuerce mucho la dosis) los resultados no mejoran mucho frente a los que se obtienen con las pautas recomendadas para úlcera duodenal. Puede obtenerse un aumento de eficacia (a cambio de aumentar la incomodidad) si la dosis se divide en 4 tomas en lugar de dos. Los inhibidores de la bomba de potasio/hidrogeniones consiguen una reducción de la secreción ácida intensa y duradera y ello se refleja en los resultados. Dosis de 20−40 mg día de omeprazol o de 30 mg/día de lansoprazol son eficaces en casos moderados a severos y consiguen índices de curación del 80−90% en 8−12 semanas. En lo referente a la terapia procinética, la cisaprida parece claramente preferible a la metoclopramida o 20

domperidona, menos eficaces y con mayor incidencia de efectos adversos. La eficacia de los tratamientos con cisaprida es semejante al de los antagonistas H2. La práctica de algunos clínicos es ensayar antagonistas H2 o procinéticos en cuadros caracterizados por síntomas leves, con escasa o nula erosión de la mucosa, y reservar los inhibidores de la bomba de hidrogeniones a los casos más graves y a los que no responden a la terapia anterior. Una práctica alternativa muy generalizada es usar directamente este último tipo de fármacos como tratamiento de elección cualquiera que sea la gravedad del cuadro. Los casos refractarios a los inhibidores de la bomba de protones se tratan con la combinación de éstos y un procinético. La suspensión del tratamiento resulta en la reactivación del proceso a corto plazo. Es preciso instaurar una terapia de mantenimiento. Los antagonistas H2 , la cisaprida y el omeprazol han demostrado ser eficaces en prevenir las recaídas. También aquí el omeprazol parece más eficaz que los otros medicamentos citados, y es el tratamiento más conveniente de los cuadros severos. Existen todavía reservas sobre los posibles efectos a largo plazo de los periodos prolongados de aclorhidria (y de la consiguiente hipergastrinemia) inducidos por los inhibidores de la bomba de protones. Hay experiencia de tratamientos de cinco años con omeprazol sin efectos adversos, pero serán necesarios periodos de observación más prolongados para aclarar definitivamente la cuestión. TRATAMIENTO DE LA DISPEPSIA. En realidad, dispepsia es un término clínicamente mal definido. Habitualmente es utilizado para describir cualquier tipo de molestia abdominal, como regurgitación del conte-nido del estómago, sabor desagradable de la boca, ardor de estómago, sensación de plenitud o henchimiento del abdomen, producción de eructos o "ruidos" en el intestino. También se la conoce como "indigestión" o "digestión pesada". Existen algunas medidas preventi-vas, como evitar las comidas copiosas o muy grasas, el exceso de bebidas gaseosas y acostarse inmediatamente después de la cena. La dispepsia no asociada a ningún otro síntoma u enfermedad orgánica no suele precisar de ningún tratamiento específico, pudiendo ser aconsejable el control de los síntomas más molestos, como el ardor o la sensación de plenitud, mediante el empleo de algunos fármacos, siempre de forma temporal (no más de una semana). Los antiácidos y los antisecretores gástricos son más útiles en los cuadros en los que predominen síntomas relacionados con una hipersecreción ácida y/o reflujo gastroesofágico. Hay datos clínicos contrastados que avalan el uso de fármacos antagonistas H2 y procinéticos en la llamada dispepsia no ulcerosa. Por lo que se refiere, a los inhibidores de la bomba de hidrogeniones y a las sales de bismuto, también hay un efecto terapéutico neto, pero sólo levemente superior al placebo. Los antiácidos ni el sucralfato son estadísticamente superiores al placebo. La utilidad de las terapias de erradicación del Helicobacter pylori en la dispepsia no ulcerosa es cuestionable, ya que los datos clínicos tienen indican una significación estadística marginal. En cualquier caso, el efecto parece ser bastante modesto. COLERÉTICOS Y COLAGOGOS COLAGOGOS Son los medicamentos que estimulan la expulsión de la bilis retenida en la vesícula. Este efecto se consigue provocando la relajación del esfínter de Oddi y/o estimulando la contracción de la vesícula. Los colagogos pueden ser de acción directa (peptona, sulfato de magnesio) o bien de acción indirecta (grasas), que inducen la liberación de la hormona colecistocinina, contractora de la vesícula. La Peptona es una mezcla de polipéptidos y aminoácidos obtenidos por digestión de la carne, merced a las 21

enzimas pancreáticas y la pepsina. El sulfato de magnesio relaja el esfínter de Oddi, seguido de una contracción de la vesícula biliar, probablemente de carácter reflejo. COLERÉTICOS Son los medicamentos que aumentan la producción de bilis. Tienen esta propiedad ciertos ácidos biliares (dehidrocólico, etc.), extractos de plantas (alcachofa, boldo, fumaria) y algunos productos sintéticos. Aunque las acciones colagoga y colerética son claramente evidenciables farmacológicamente, existen dudas sobre si realmente tienen aplicación aprovechable en la práctica clínica. Coleréticos de origen vegetal El boldo (Peumus boldus). Su principio activo es la boldina, alcaloide de estructura apomórfica. Está considerado como un estimulante digestivo, colerético y colagogo, y se utiliza como remedio de dispepsias de origen hepatobiliar. La alcachofa (Cynara scolymus). Su principio activo es la cinarizina; además de hidrocolerética, reduce los niveles de colesterol plasmáticos y disminuye las lipoproteínas LDL. La Fumaria officinalis es otra planta que tiene utilidad como estimulante biliar. Sus principios activos son flavonoides, los cuales podrían ser responsables de la acción reguladora de la coleresis. RECUERDE Los colagogos y coleréticos están contraindicados en casos de obstrucción de las vías biliares. DISOLVENTES DE CÁLCULOS BILIARES El tratamiento farmacológico de la litiasis biliar se basa en reducir la relación colesterol/sales biliares hasta el punto de que la bilis no esté saturada de colesterol. En esas condiciones el cálculo de colesterol se va disolviendo lentamente hasta que el tamaño permite su expulsión. Esto implica los siguientes condicionantes: • El tratamiento es efectivo únicamente en cálculos de colesterol (un 80% de los casos). No lo es en cálculos de pigmentos biliares. La eficacia disminuye mucho si el cálculo está calcificado. • La vesícula debe ser funcional y las vías biliares no deben estar obstruidas. • El tiempo de disolución es proporcional al tamaño del cálculo. La forma tradicional de tratamiento es la administración de ácidos biliares. Son los medicamentos que figuran en este apartado. La introducción en terapéutica de los inhibidores de la HMG−CoA reductasa (lovastatina, simvastatina, etc., ver grupo B04A1A HIPOLEMIANTES) ha proporcionado otro mecanismo para reducir la concentración biliar de colesterol. La acción es aditiva con los ácidos biliares y se está experimentando con tratamientos combinados. En cualquier caso la aplicación de la litotricia y el perfeccionamiento de las técnicas quirúrgicas ha obligado a replantearse el papel de la terapia farmacológica, que se emplea ahora más selectivamente de lo que se solía hace unos años. ACIDOS BILIARES 22

Se utilizan dos medicamentos de este tipo: el ácido quenodesoxicólico y el ácido ursodesoxicólico. El mecanismo de acción es diferente pero la eficacia es la misma, ambos disminuyen el diámetro de los cálculos a un ritmo de 1−2 mm por mes. Los efectos secundarios del quenodesoxicólico (diarrea dependiente de dosis, elevación de transaminasas, hipercolesterolemia) son superiores y en consecuencia se prefiere hoy día usar la monoterapia con ácido ursodesoxicólico (10−13 mg/kg/día) o bien un tratamiento combinado de ambos ácidos (5 mg/kg/día de cada uno). El tratamiento debe mantenerse el tiempo necesario para conseguir la disolución completa. Este tiempo depende del tamaño del cálculo: si el diámetro es menor de 5 mm se disuelve en un año el 80−90% de las veces. Si el tamaño es mayor se prefiere actualmente fragmentarlos mediante litotricia. Un cálculo único de hasta 30 mm de diámetro se elimina en 13−18 meses en un 90% de los casos con la combinación de litotricia con ácidos biliares. Si la masa total está inicialmente fragmentada en varias piezas el resultado de esta terapia es menos satisfactorio. Es conveniente mantener el tratamiento un cierto tiempo tras la eliminación de los cálculos, pero hay que contar con un porcentaje de recurrencia alto al suspenderlo. Aproximadamente el 50% de los pacientes vuelven a tener cálculos a los cinco años, pasado ese tiempo el riesgo de recaída es muy inferior. No existe tratamiento preventivo de las recurrencias, pero muchos casos son asintomáticos. La repetición del tratamiento suele tener el mismo éxito que el inicial. OTROS TRAMIENTOS En los pacientes con cálculos biliares, el grado de sobresaturación de la bilis por el colesterol está directamente relacionado con la proporción de ácido desoxicólico en la bilis. De acuerdo con esto, se ha estudiado el empleo de metronidazol, un antiinfeccioso con marcados efectos frente a bacterias anaerobias, ya que es capaz de reducir la cantidad de ácido desoxicólico biliar, al suprimir el metabolismo bacteriano del ácido cólico, disminuyendo con ello la litogencidad biliar. La lactulosa y, posiblemente, el lactitol producen un efecto similar al metronidazol, aunque a través de un mecanismo diferente. Este tipo de laxantes provocan una acidificación del colon, lo que reduce la solubilidad del ácido cólico, además de la propia actividad metabólica de la flora bacteriana presente. Por otro lado, estos laxantes también pueden acelerar el tránsito intestinal, reduciendo así el tiempo de absorción pasiva. Algunas observaciones realizadas en pacientes acromegálicos tratados con octreótido, especialmente predispuestos a la formación de cálculos biliares, indican que estos pacientes presentan significativamente más bacterias anaerobicas gram−positivas en su colon que el resto de las personas. Estos pacientes también tienen una mayor capacidad enzimática para convertir ácido cólico en desoxicólico. De igual manera, presentan una mayor lentitud en el tránsito colónico, lo cual está relacionado con un aumento del pH y de la solubilidad del ácido desoxicólico. La cisaprida, que incrementa la velocidad del tránsito intestinal, es capaz de revertir muchas de estas alteraciones. ESTIMULANTES DE LA MOTILIDAD INTESTINAL: ORTOPRAMIDAS Y ASOCIACIONES Las ortopramidas constituyen un grupo de medicamentos de farmacología bastante compleja. Acción antidopaminérgica En la mayoría de ellas el bloqueo de los receptores dopaminérgicos es la acción farmacológica más prominente y la base de una de sus aplicaciones terapéuticas principales: como antieméticos. Bloquean los receptores dopaminérgicos D2 en la "zona gatillo" quimiorreceptora, de forma muy parecida a las fenotiazinas.

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En los fármacos del grupo que penetran extensamente el SNC, la acción antidopaminérgica puede servir como antipsicótica y de hecho la sulpirida se clasifica como psicofármaco. Para las aplicaciones usuales de estos medicamentos, la actividad antidopaminérgica a nivel del SNC es claramente indeseable por ser la causa de su principal efecto adverso: las reacciones extrapiramidales, sobre todo en niños y ancianos. Acción procinética La acción procinética (aumento de la motilidad gástrica y del intestino delgado, bastante menos la del colon) obedece a un mecanismo complicado y no bien conocido aún. Parece que tiene un papel importante el estímulo de la liberación de acetilcolina en los plexos mientéricos (acción colinérgica indirecta). Es posible que este estímulo se produzca por bloqueo de receptores de serotonina HT4. En cualquier caso parece claro que la acción procinética es básicamente independiente de la acción antidopaminérgica. Buena prueba de ello es que se han desarrollado medicamentos procinéticos que no tienen la capacidad de bloquear los receptores de dopamina. A tenor de lo anterior haremos la siguiente clasificación de los medicamentos de este grupo: ORTOPRAMIDAS PROCINÉTICAS/ANTIEMETICAS

SOLO PROCINETICAS

Cleboprida Cinitaprida Domperidona Cisaprida Metoclopramida Ortopramidas procinéticas/antieméticas La metoclopramida fue el primer medicamento de este grupo, es el mejor documentado y el que sirve de patrón de comparación. Tiene un grado significativo de penetración en el SNC y produce a veces reacciones extrapiramidales. La domperidona, que no es una ortopramida en estricto sentido químico, penetra muy poco la barrera hematorraquídea y por tanto es muy rara la aparición de cuadros distónicos. Los otros medicamentos de su grupo están mucho menos difundidos internacionalmente y peor estudiados. No hay ninguna razón para suponer que sean mejores. Ortopramidas sólo procinéticas La cisaprida ha perdido totalmente la acción antidopaminérgica, la cinitaprida sólo en parte. Esto reduce notablemente los efectos secundarios, pero a cambio de perder la utilidad como antieméticos. En España las ortopramidas se han usado tradicionalmente para el alivio de problemas digestivos inespecíficos, de aquí la proliferación de asociaciones medicamentosas. Las aplicaciones terapéuticas bien comprobadas para un medicamento procinético son bastante limitadas. Las más corrientes son la gastroparesis diabética y el reflujo gastroesofágico. Los resultados en gastroparesis diabética reflejan las diferencias farmacológicas entre los medicamentos que comentamos.

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La metoclopramida y congéneres tienen una acción transitoria de estímulo de la motilidad, pero una acción pronunciada sobre la sintomatología (debido a la acción antiemética) que persiste incluso cuando han perdido la capacidad de estimular el peristaltismo. La cisaprida tiene una acción más intensa y duradera sobre la atonía gastrointestinal, pero con menor capacidad de alivio sintomático. Problemas con cisaprida Se ha registrado un cierto número muertes en los últimos años en pacientes tratados con cisaprida, aunque dichas muertes no podían asociarse directamente con la misma. En la mayoría de estos casos se produjeron arritmias cardíacas serias (taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, torsades de pointes y prolongación del intervalo QT). La toxicidad de cardiovascular de la cisaprida no parece ser importante en pacientes sin patologías cardiovasculares ni sujetos a otros tratamiento, pero puede agravar un cuadro cardíaco previo o ver incrementada su toxicidad al administrarse conjuntamente con fármacos capaces de inhibir su metabolización, lo que aumentaría sus niveles plasmáticos. La cisaprida es metabolizada por un isoenzima del citocromo P−450 identificado como CYP3A4. Este enzima es inducido por fármacos como la carbamazepina, corticoides, fenobarbital, fenitoína y rifampicina, que pueden de este modo reducir la efectividad de la cisaprida. Por el contrario, la cimetidina, el omeprazol, antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina), diltiazem, quinidina, antifúngicos azólicos (fluconazol, itraconazol miconazol), fluoxetina y naringenina (contenida en los cítricos) inhiben dicho enzima, potenciando los efectos tóxicos debidos a cisaprida. A su vez, la cisaprida inhibe el metabolismo de los anticoagulantes orales (acenocumarol, warfarina) TRATAMIENTO DEL REFLUJO GASTROESOFaGICO Hay dos opciones terapéuticas principales en el tratamiento del reflujo gastroesofágico: la supresión de la acidez gástrica y los medicamentos procinéticos que estamos considerando. En los tratamientos basados en contrarrestar la acidez, la eficacia es proporcional a la capacidad de inhibir la producción de ácido. Los antiácidos y el sucralfato son poco útiles: necesitan dosis altas repetidas varias veces al día para que tengan eficacia limitada. Los antagonistas H2 son eficaces en cuadros de intensidad leve a moderada: se suelen usar dosis de 800 mg dos veces al día de cimetidina, 300 mg dos veces al día de ranitidina o 40 mg una vez al día de famotidina, pero hay indicios de que (salvo que se fuerce mucho la dosis) los resultados no mejoran mucho frente a los que se obtienen con las pautas recomendadas para úlcera duodenal. Puede obtenerse un aumento de eficacia (a cambio de aumentar la incomodidad) si la dosis se divide en 4 tomas en lugar de dos. Los inhibidores de la bomba de potasio/hidrogeniones consiguen una depresión de la secreción ácida intensa y duradera y ello se refleja en los resultados. Dosis de 20−40 mg día de omeprazol o de 30 mg/día de lansoprazol son eficaces en casos moderados a severos y consiguen índices de curación del 80−90% en 8−12 semanas. En lo referente a la terapia procinética, la cisaprida parece claramente preferible a la metoclopramida o domperidona, menos eficaces y con mayor incidencia de efectos adversos. La eficacia de los tratamientos con cisaprida es semejante al de los antagonistas H2. La práctica de algunos clínicos en ensayar antagonistas H2 o cisaprida en cuadros caracterizados por síntomas 25

leves, con escasa o nula erosión de la mucosa, y reservar los inhibidores de la bomba de hidrogeniones a los casos más graves y a los que no responden a la terapia anterior. Una práctica alternativa muy generalizada es usar directamente este tipo de fármacos como tratamiento de elección cualquiera que sea la gravedad del cuadro. Los casos refractarios a los inhibidores de la bomba de protones se tratan con la combinación de éstos y cisaprida. La suspensión del tratamiento resulta en la reactivación del proceso a corto plazo. Es preciso instaurar una terapia de mantenimiento. Los antagonistas H2 , la cisaprida y el omeprazol han demostrado ser eficaces en prevenir las recaídas. También aquí el omeprazol parece más eficaz que los otros medicamentos citados, y es el tratamiento más conveniente de los cuadros severos. Existen todavía reservas sobre los posibles efectos a largo plazo de los periodos prolongados de aclorhidria (y de la consiguiente hipergastrinemia) inducidos por los inhibidores de la bomba de protones. Hay experiencia de tratamientos de cinco años con omeprazol sin efectos adversos, pero serán necesarios periodos de observación más prolongados para aclarar definitivamente la cuestión. HEPATOPROTECTORES En el mercado existen los siguientes tipos de protectores hepáticos: • Dadores de grupos SH: Glutatión reducido; Timonacid, etc. • Derivados de nucleótidos. • Combinaciones vitamínicas. • Silimarina y extractos de Cardo Mariano conteniendo dicho principio activo. • Otros (Derivados de aminoácidos). Debido a la dificultad general de demostrar eficacia en la acción hepatoprotectora, no es posible establecer diferencias entre dichos grupos de fármacos. En estos momentos, el medicamento con evidencia más convincente de acción hepatoprotectora es el ácido ursodeoxicólico (ver grupo A05A2A). Ejerce esta acción en procesos caracterizados por colestasis, muy probablemente por reemplazar a los ácidos biliares endógenos, que son hidrofóbicos y por ello más lesivos para el hepatocito. Casi toda la experiencia clínica se refiere a la cirrosis biliar primaria. Los datos sobre colangitis esclerosante primaria o complicaciones hepáticas de fibrosis cística son todavía muy escasos, aunque apuntan a la misma dirección. Varios estudios bien controlados en cirrosis biliar primaria demuestran que el tratamiento con ácido ursodeoxicólico disminuye de forma notable los niveles séricos de transaminasas, fosfatasa alcalina, −glutamil traspeptidasa y de bilirrubina. La mejoría se mantiene mientras dura el tratamiento y revierte al suspenderlo. No se ha podido establecer todavía una correlación precisa entre la mejoría de los parámetros bioquímicos y el efecto general sobre la evolución de la enfermedad. Hay indicios de que el efecto beneficioso se refleja también en los estudios histológicos y que se produce alivio de sintomatología, especialmente del prurito. No ha sido posible hacer, de momento, estudios fiables del tiempo de supervivencia de los pacientes. Puesto que el medicamento no modifica las causas de la enfermedad, el efecto del tratamiento sería, en el mejor de los casos, retrasar la evolución del cuadro LAXANTES

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INCREMENTADORES DEL BOLO INTESTINAL Son sustancias que ayudan a aumentar la masa de la materia fecal, ya que se hinchan debido a la absorción de agua que experimentan. El incremento del bolo intestinal estimula el peristaltismo, facilitando la evacuación de las heces. Además, inducen el reblandecimiento de las heces, lo que favorece su eliminación. Los más empleados son metilcelulosa, agar y semillas de Plantago. Su acción se hace patente al cabo de unos días de su administración y se utilizan, fundamentalmente, en casos de hemorroides, postparto, dietas bajas en fibra, colon irritable, en ancianos, y en general siempre que se requiera una evacuación sin excesivos esfuerzos. Se administran por vía oral, antes de las comidas y con abundante cantidad de líquido. Su empleo continuado origina dependencia de su uso, ya que pueden hacer disminuir la función intestinal normal. Están contraindicados en casos de obstrucción intestinal, atonía del colon y apendicitis. Tampoco se deben administrar en niños menores de 6 años. Los efectos adversos son muy poco frecuentes, pudiendo producir distensión abdominal y flatulencia, así como obstrucción intestinal o esofágica, si se administran con poco líquido. EMOLIENTES Son sustancias con propiedades tensoactivas que cuando se administran oralmente actúan como humectantes del contenido intestinal, facilitando la captación de agua por las heces, así como la interposición en las mismas de sustancias grasas que ayudan a ablandar y lubrificar el bolo fecal. Por ello, está muy indicado su uso en aquellos casos en que las heces se encuentran muy endurecidas. El más empleado es el docusato sódico y se utiliza para prevenir el desarrollo del estreñimiento, siendo más utilizado con fines profilácticos que terapéuticos, ya que tiene poca capacidad de actuación en estreñimientos ya fuertemente instaurados, especialmente en pacientes ancianos o debilitados. Sólamente se debería utilizar para tratamientos cortos, de menos de una semana de duración. Los laxantes emolientes no estimulan per se los movimientos colónicos, pero sí lo pueden hacer cuando se combinan con otros laxantes estimulantes. Sus efectos empiezan a ser notorios después de uno o dos días de su administración, aunque existen individuos que requieren un tiempo superior, pudiendo ser necesarios hasta 3 o incluso más días. Estos tipos de laxantes están especialmente indicados en pacientes con hernia abdominal, hipertensión severa o problemas cardiovasculares, postparto, pacientes que hayan sufrido cirugía anorrectal o afectados por hemorroides, ya que el reblandecimiento de las heces da lugar a una evacuación más cómoda. Debido a su carácter tensoactivo, pueden facilitar la absorción de otras sustancias difícilmente absorbibles, como el aceite de vaselina, pudiendo incrementar la toxicidad de dicha sustancia. En cualquier caso, son sustancias no absorbibles, atóxicas y farmacológicamente inertes, desde un punto de vista sistémico. Sin embargo, debido a sus propiedades tensoactivas pueden facilitar la absorción de otras sustancias poco absorbibles. Por ello, no se debe tomar este producto si se está tomando conjuntamente otro medicamento o aceite mineral. Su uso debe evitarse en el caso de síntomas de apendicitis, como náuseas o vómitos, o en situaciones de dolores abdominales de procedencia desco−nocida. Tampoco se deben administrar a niños menores de 6 años. Los efectos adversos son muy poco frecuentes, pudiendo producir náuseas, vómitos, anorexia y calambres intestinales. LUBRIFICANTES 27

Se pueden utilizar en aquellos casos en los que interese mantener heces blandas para evitar esfuerzos excesivos, como ocurre en el caso de las hernias, aneurismas, hipertensión, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, cirugía abdominal y anorrectal, etc. Sin embargo, la utilización rutinaria de estos fármacos no es demasiado adecuada por una serie de efectos secundarios, asociados a su uso continuado. El aceite de vaselina se administra en ayunas o bien antes de acostarse. No debería ser administrado junto con las comidas, puesto que retrasa el vaciado gástrico, aumentando el tiempo de permanencia de los alimentos en el estómago. Los efectos secundarios más importantes están asociados a su uso repetido y fuertemente ligados a su absorción. Al absorberse, el aceite mineral puede llegar a los vasos linfáticos mesentéricos, hígado, bazo, etc., actuando allí como un cuerpo extraño. Otro efecto importante es el relacionado con su aspiración, especialmente en pacientes que se encuentran encamados. En este caso, al ser administrado puede alcanzar la faringe, la tráquea e incluso llegar a los lóbulos pulmonares, pudiendo originar una neumonía lipídica. Por ello, no se debe administrar reiteradamente a pacientes que se encuentren en cama, a niños, ancianos, o pacientes muy debilitados. Otro importante efecto al que da lugar es la disminución de la absorción de nutrientes lipídicos, particularmente vitaminas liposolubles como las A, E, D y K. Cuando se administran grandes dosis de aceite de vaselina, puede eliminarse lentamente como tal a través del esfínter anal y producir prurito anal, hemorroides, criptitis y otros problemas perianales. Esta pérdida puede evitarse reduciendo las dosis o dividiéndolas, o usando emulsiones de fase externa acuosa. En cualquier caso, su utilización prolongada debe evitarse, ya que puede originar dependencia de uso. Además, como los laxantes tensoactivos, tienden a incrementar la absorción de fármacos poco absorbibles, motivo por el cual al aceite mineral no debe administrarse conjuntamente con laxantes emolientes reblandecedores del bolo fecal. OSMÓTICOS Son aquéllos que producen la atracción de agua a la luz intestinal. De este modo, disminuye la consistencia de las heces, favoreciendo su tránsito y eliminación. Además, como contienen más agua, aumentan su volumen, lo que produce distensión de la luz colónica e incremento del peristaltismo intestinal. Lactulosa y lactitol son disacáridos semisintéticos y solubles en agua. Al ser administrados por vía oral no se absorben ni son hidrolizados por las disacaridasas intestinales, pero cuando llega al colon se destruye debido a la acción de las bacterias sacarolíticas colónicas dando lugar a ácidos láctico, acético, propiónico, etc. Están indicados en casos de estreñimiento crónico, enfermos encamados y en situaciones que requieran una defecación sin excesivos esfuerzos. Pueden producir cierta flatulencia en los inicios del tratamiento así como dolores cólicos, náuseas, vómitos y diarreas si se utiliza a altas dosis. Los supositorios de glicerina vienen siendo utilizados como laxantes de elección. Su efecto evacuante es debido a la combinación de la actividad higroscópica propia de la glicerina, que hace atraer agua hacia la zona rectal, con lo cual aumenta el volumen de las heces, y al ligero efecto irritante local tanto del estearato sódico (uno de los excipientes utilizados más frecuentemente en los supositorios de glicerina) como de la propia glicerina, que favorece el estímulo reflejo de la defecación. Debido a esto último, su uso prolongado puede dar lugar a irritación rectal. En cualquier caso, las reacciones adversas y efectos colaterales son mínimos. Los supositorios de glicerina actúan, habitualmente, a los 30 minutos tras su administración. Además, en los niños, la propia inserción física de una masa sólida en el recto, da lugar a un estímulo reflejo que puede 28

favorecer la defecación. ESTIMULANTES Es un grupo formado por fármacos de acción rápida y agresiva que producen habitualmente una irritación intestinal intensa. Suelen ser utilizados con bastante frecuencia en el caso de que interese una evacuación total del tracto intestinal con fines exploratorios (examen radiológico) o quirúrgicos (cirugía abdominal, rectal, intestinal, etc). Durante mucho tiempo se ha pensado que estos laxantes actuaban aumentando la actividad peristáltica intestinal debido a la irritación local de la mucosa o por una acción a nivel del plexo nervioso del músculo liso intestinal, lo cual aumentaba lógicamente la motilidad. Recientemente, se ha sugerido que estos fármacos también actúan estimulando la secreción de agua en el intestino delgado o intestino grueso, según el tipo de laxante de que se trate. Deben ser utilizados con precaución cuando se observen síntomas de apendicitis (dolor abdominal, náuseas y vómitos), y nunca deben aplicarse cuando se ha diagnosticado de forma efectiva un cuadro de apendicitis. Además, pueden producir opresiones, cólicos, incremento de la secreción de mucus y, en algunos casos, excesiva eliminación de líquidos. Los mayores riesgos del uso de este tipo de estimulantes están relacionados con pérdidas excesivas de líquidos y electrolitos, pérdida intestinal de proteínas, hipocalcemia y mala absorción debida a la excesiva hipermotilidad. Los laxantes estimulantes son muy efectivos pero deben ser recomendados con suma precaución. No son recomendables para su uso continuado en pacientes con estreñimiento simple, no debiendo utilizarse durante más de una semana seguida, ya que pueden dar lugar al síndrome del intestino perezoso o hábito del laxante. Pueden dividirse en tres grupos: − Estimulantes antraquinónicos. Entre ellos se pueden citar: aloes o acíbar, cáscara sagrada, sen, ruibarbo, frángula, etc., siendo los más utilizados actualmente la cáscara sagrada y el sen. Los principios activos que contienen se hidrolizan por las bacterias colónicas, dando lugar a los compuestos activos. Suelen producir su acción entre las 8 y 12 horas después de su administración. Los principios antraquinónicos se absorben a nivel gastrointestinal y pueden aparecer en secreciones corporales, incluyendo la leche materna. Se debe advertir a los pacientes que estén tomando estos preparados que existen algunos fármacos o metabolitos que son coloreados y, por tanto, pueden dar lugar a diversas tonalidades de las heces, orina u otras secreciones. Por ejemplo, el ácido crisofánico, que se excreta en la orina, puede colorearla de un color amarillo parduzco si se trata de orinas ácidas, o de color rojo violáceo en el caso de orinas alcalinas. El uso prolongado de estas sustancias también puede dar lugar a una pigmentación de la mucosa colónica, que se hace muy evidente cuando se realiza una sigmoidoscopia o una biopsia rectal. Esta pigmentación melanótica es reversible después de unos 10 meses de ser suspendido el tratamiento. − Estimulantes derivados del difenilmetano. Corresponden a un grupo de fármacos que actúan directamente sobre el colon, absorbiéndose de forma muy escasa. Los más utilizados son bisacodilo, picosulfato sódico y fenolftaleína. El bisacodilo actúa sobre la mucosa colónica y rectal produciendo una acción peristáltica fisiológica debido a un estímulo reflejo. Su acción sobre el intestino delgado es casi inapreciable. Produce su efecto al cabo de 6−9 horas cuando es administrado por vía oral y 15−45 minutos cuando se hace vía rectal. Su acción es independiente del tono intestinal.

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La combinación de bisacodilo por vía oral (comprimidos entéricos) y vía rectal (supositorios), ha sido muy recomendada para la limpieza total del colon previa a una exploración radiológica o técnica quirúrgica. También es efectivo en pacientes que han sufrido una colostomía, pudiendo eliminar o reducir la necesidad de irrigaciones. Sus efectos secundarios suelen venir asociados a su utilización crónica. Entre ellos se incluyen: acidosis o alcalosis metabólica, hipocalcemia, tetania, malabsorción, etc. Por vía rectal pueden producir sensación de quemazón en el recto. No se han observado efectos sistémicos a nivel hepático, renal o del sistema hematopoyético. El picosulfato sódico es un fármaco soluble en agua y alcohol relacionado estructuralmente con bisacodilo. Al administrarse por vía oral se hidroliza en el intestino delgado debido a la acción bacteriana, dando lugar a la misma forma activa que bisacodilo. Se suele administrar en formas líquidas por vía oral. La fenolftaleína sufre cierta absorción, en torno al 15% de la dosis, excretándose la cantidad restante en las heces después de ejercer su efecto a nivel colónico. Parte de lo absorbido sufre ciclo enterohepático, lo cual prolonga su acción laxante hasta incluso 3 o 4 días. Una pequeña cantidad de fenolftaleína es excretada en orina o en heces, proporcionando en ambos casos, si son alcalinas, una coloración rojiza. Este hecho debe ser advertido a los pacientes con el fin de que no se alarmen ante esta posibilidad. En personas susceptibles, dosis elevadas producen disminución de la actividad cardíaca y respiratoria, así como osteomalacia, en tratamientos prolongados. El Aceite de ricino se obtiene a partir del Ricinus communis, tras someterlo a un tratamiento con agua hirviendo. Es importante resaltar el modo de obtención, ya que no puede utilizarse como purgante el tratado con otros disolventes. Es un aceite poco coloreado, amarillento, transparente y viscoso; con el tiempo estas propiedades organolépticas empeoran, adquiriendo un olor y color desagradables. Fundamentalmente, está constituido por ricinoleína, un glicérido del ácido ricinoleico. Además contiene diversos glicéridos mixtos de los ácidos ricinoleico, esteárico, dihidroxiesteárico e isorricinoleico. Su administración tiene lugar en forma líquida o en cápsulas de gelatina, y debe realizarse en ayunas, ya que, como ocurre con el resto de las grasas, retrasa el vaciamiento gástrico. En el intestino delgado se libera el ácido ricinoleico, que actúa como irritante de la mucosa, estimulando el peristaltismo por vía refleja. El bolo fecal llega, de este modo, rápidamente al recto, impidiendo la absorción del agua. La acción de este laxopurgante tiene lugar de 2 a 6 horas tras su administración, y es muy completa. Salinos: Los laxantes salinos están compuestos por sustancias iónicas, relativamente poco absorbibles, tales como el anión sulfato, tartrato, fosfato o citrato y el catión magnesio, siendo el sulfato magnésico el más potente de este grupo. La pared del intestino delgado actúa como membrana semipermeable a estos iones, dando lugar a un medio fuertemente osmótico en el lumen intestinal que causa la atracción de agua a este lugar con lo que aumenta la presión intraluminal. Este aumento de presión provoca un estímulo reflejo que incrementa la motilidad intestinal. Pero, además, existen otros mecanismos que también pueden ser responsables en parte de esta acción laxante: estos fármacos producen una serie compleja de reacciones, tanto secretoras como motoras sobre el tracto gastrointestinal. Por ejemplo, la acción del sulfato magnésico sobre el tracto gastrointestinal es similar a la de colecistocinina. Hay pruebas de que esta hormona se libera de la mucosa intestinal cuando se administran los laxantes salinos; esta liberación favorece la acumulación intraluminal de fluidos y electrolitos. 30

La intensidad de la acción purgante de las distintas sales depende de factores muy diversos, como la solubilidad de las sustancias, su concentración en el líquido intestinal, la velocidad de absorción y la presión osmótica que ejerzan; relacionada esta última variable con el peso molecular y el grado de disociación de los compuestos. Por lo general, la acción de los laxantes salinos es muy rápida, actuando entre 1 y 3 horas tras su administración. Por ello, algunos están indicados solamente cuando interesa una evacuación total del colon, como en los casos en los que se necesita preparar al paciente para un examen endoscópico, o para evacuar el contenido intestinal en caso de sospecha de intoxicación o envenenamiento por alimentos u otras sustancias, utilizándose en estos casos a dosis purgantes. Este grupo de laxantes está contraindicado en caso de inflamaciones intestinales, agudas y crónicas, en la menstruación, embarazo y en enfermos encamados, ya que pueden causar hiperemia pelviana. También están contraindicados en aquellos pacientes que posean cuadros clínicos de insuficiencia renal o depresión del SNC. En algunos casos, la utilización de estos laxantes provoca la aparición de efectos secundarios de cierta importancia, debido a que el catión magnesio puede ser absorbido hasta cantidades del 20% de la sal administrada. Este hecho no se traduce en mayores consecuencias si la función renal del paciente es normal, ya que el magnesio absorbido se eliminará normalmente. Sin embargo, si la función renal se encuentra disminuida, o el paciente es neonato o anciano, se pueden alcanzar concentraciones tóxicas de magnesio que producirán intoxicación, dando lugar a hipotensión, debilidad muscular y cambios electrocardiográficos importantes. Por otra parte, se ha demostrado que niveles plasmáticos elevados de este elemento químico dan lugar a depresión del SNC y de la actividad neuromuscular, así como a otros efectos fisiológicos importantes, como diuresis excesiva, náuseas, vómitos y deshidratación. ABUSO DE LAXANTES Siempre que sea posible debe evitarse el uso habitual crónico de la mayoría de los laxantes. El uso excesivo de laxantes puede dar lugar a gran cantidad de efectos secundarios, entre los que se incluyen: diarrea, vómitos, pérdida de electrolitos (hipokalemia, hipocalcemia), pérdida del tono muscular intestinal, osteomalacia, esteatorrea, disfunciones hepáticas, etc. Después de la utilización continuada de laxantes, se necesita un cierto periodo de tiempo para recuperar la funcionalidad del organismo, requiriéndose algunos meses para restaurar la motilidad intestinal. Se debe advertir a los pacientes que cuando se finaliza un periodo de utilización abusiva de laxantes, puede sobrevenir un periodo de estreñimiento, aumento de peso, hinchamiento, distensión abdominal, etc. TRATAMIENTO DE LA ENCEFALOPATiA HEPaTICA Parece claro que la encefalopatía está relacionada con la acumulación en el SNC de sustancias neurotóxicas absorbidas del tubo digestivo y que en circunstancias normales serían eliminadas en el hígado. Sin embargo, no se han podido identificar con precisión estas sustancias, y en consecuencia los tratamientos son bastante empíricos. Dicho de otra forma, es el éxito del tratamiento el que valida la hipótesis del agente causante. Los tres principales candidatos a sustancias inductoras de encefalopatías son: El amoníaco, o agentes neurotóxicos aminados producidos por acción de bacterias en el tubo digestivo. Los aminoácidos aromáticos, que podrían actuar como falsos transmisores neuronales.

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El ácido gamma−amino−butírico (GABA) u otras sustancias que actúan en receptores de benzodiazepinas. En consecuencia el panorama actual de tratamiento de la encefalopatía hepática es el que se detalla en la tabla I. TABLA 1. TRATAMIENTOS DE LA ENCEFALOPATiA HEPaTICA MEDICAMENTO DISACARIDOS NO ABSORBIBLES

MECANISMO DE ACCIÓN

Mal conocido. Se supone que se descomponen en el colon por acción bacteriana dando ácido Lactitol: 0,15−0,25 láctico y otros ácidos orgánicos. Al g/Kg/8 horas. descender el pH, el amoníaco queda retenido en el intestino en forma de Se suelen ajustar las sales amónicas, las cuales son dosis para obtener dos eliminadas por las heces por la o tres deposiciones acción laxante de los preparados. blandas al día, o bien para que el pH de las heces sea 5. Lactulosa: 20−30 g 3−4 veces al día.

ANTIBACTERIANOS Neomicina oral: 4 g al Erradicación de las bacterias del colon que producen amoníaco a día partir de proteínas de la dieta. Metronidazol: 0,2 g 4 veces al día

COMENTARIOS

Es el tratamiento de elección para regímenes de mantenimiento, combinando eficacia demostrada con una relativa ausencia de efectos secundarios. Los dos medicamentos del grupo son muy parecidos en cuanto a efectividad. El lactitol es menos dulce y se presenta en forma de polvo dispersable, lo cual hace que sea mejor aceptado por los pacientes.

Otros antibacterianos pueden servir también para este propósito, pero la neomicina es el medicamento más usado y experimentado. La eficacia parece semejante a la de los disacáridos, pero por la posibilidad de absorción y consiguientes efectos secundarios sólo se recomiendan en tratamientos de corta duración. Teóricamente son antagónicos con los disacáridos (que dependen de acción bacteriana) pero en muchos casos los efectos parecen ser aditivos, posiblemente porque los antibióticos afectan a una fracción distinta de la flora bacteriana.

Corrigen el desequilibrio entre AA aromáticos y AA de cadena Los ensayos clínicos efectuados han dado AMINOACIDOS DE ramificada, que se presenta en la CADENA insuficiencia hepática. resultados contradictorios. Los aportes de aminoácidos de cadena ramificada se utilizan RAMIFICADA Hay una teoría de que el exceso de ocasionalmente, pero no son un tratamiento Vía IV u oral AA aromáticos puede ser causa de consolidado de la encefalopatía. las encefalopatías al actuar como "falsos transmisores". ANTAGONISTAS DE La experiencia es escasa, pero el flumazenilo BENZODIAZEPINAS Antagonizan al GABA y a posibles parece eficaz en revertir los cuadros de sustancias que provoquen la encefalopatía. El efecto es mucho más rápido Flumazenilo encefalopatía por acción sobre que en los tratamientos anteriores (a veces en receptores de benzodiazepinas. minutos) pero desaparece también rápidamente (ver grupo V03A2A) al cesar la administración. 32

* Las sales de calcio se clasifican como no sistémicas pero pueden sufrir absorción parcial (10%), produciendo hipercalcemia y alcalosis. También estimulan la producción de jugo gástrico. Muchos autores desaconsejan su empleo. Debe procurarse no administrar más de 160 mEq (8 g de carbonato cálcico) al día, para minimizar los riesgos derivados de la acumulación sistémica. Gispert JP, Calvet X, Gomollón F, et al. Tratamiento erradicador de Helicobacter pylori. Recomendaciones de la Conferencia Española de Consenso. Med Clin (Barc) 2000; 114: 185−95. DIAGNOSTICO Proctitis Inflamación Rectosigmoidea Colitis extensa o total leve 5−asa rectal severa Enema de corticoide rectal leve 5−asa oral o enema de corticoide severa leve 5−asa oral moderada o severa Corticoide oral (1) remite Mantener con 5−asa enfermedad cronica activa Tratar con 5−asa 33

acth o corticoide IV (2) Ensayar azatioprina (3) Tratar con azatioprina (3) Considerar tratamiento quirúrgico No responde No responde No responde No responde No responde No responde Recaídas Frecuentes Recaídas Frecuentes

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