Antivirala läkemedel
Anna Martner Avd. för Infektions medicin/Klinisk virologi
[email protected]
Antiviral läkemedel • Må l: hämma virusreplikationen • Syfte: mildra symptom, fö rkorta sjukdomstid, bromsa eller förebygga sjukdomsutveckling • Problem: - Toxisitet - endast verksam mot aktiv infektion, ej latent - resistens - kombinationsterapi ofta nödvändig
Vilka virus? • HIV • Influensa virus • Herpesvirus (herpes simplex, varicella-zoster, CMV) • Hepatit B, C • Respiratory syncytical virus, RSV
Möjliga angreppspunkter
Retrovirus RNA-virus ss+ med helikal kapsid och hö hölje
Genus
Typ
Lenti
HIV-1, 2
Sjukdom
Onko
HTLV-1
AIDS Leukemi
Enzym reverst transkriptas, integras, proteas
HIV – hämma fusion • Enfuvirtide (Fuzeon®) • Peptid, 36 a.a., motsvarar en sekvens hos glykoproteinet gp41 • Binder till virusproteinet gp41 ‡ fö rhindrar fusion mellan virus och cellmembran • Dyrt och subkutan injektion ‡ ges endast till HIV-patienter med multiresistent virus (i kombination med andra anti-retroviraler)
HIV – hämma fusion • Maraviroc (Selzentry®) • Binder till virusproteinet gp120 ‡ fö rhindrar bindning till coreceptorn CCR5, vilket gö r att fusionen mellan virus och cellmembran hindras • HIV kan dock även binda till coreceptorn CXCR4, varför virustropismen måste testas innan läkemedlet kan sättas in. Primära virusisolat anvä nder sig i allmänhet av CCR5 coreceptorn
HIV – hämma reverst transkriptas • Det finns tre varianter av reverst transkriptas hämmare: - Nukleosidanaloger, ex. AZT (Retrovir®) - Nukleotidanaloger, ex. Tenofovir (Vired®) - Icke-nukleosidanaloger, ex. Ritonavir (Norvir®) • Nukleosidanalogerna och nukleotidanalogerna liknar de naturliga nukleotiderna, respektive nukleosiderna som behövs för att syntetisera det virala DNAt. Om analogerna inkorpereras i den växande DNA strängen istället för de naturliga nukleotiderna hindras fortsatt elongering. • Viralt polymeras ej lika selektivt som cellulärt polymeras • Icke-nukleosidanalogerna binder till annat ställe på reverst transkriptas enzymet ‡ konformationsändring ‡ sämre enzymfunktion
HIV – hämma reverst transkriptas • Azidothymidine, AZT • Nucleosidanalog reverst transkriptas hä mmare (NRTI) • Tymidin-analog • Fö rsta godkända HIV läkemedlet (1990-talet) • Används i kombination med andra anti-retroviraler mot HIV • Används även som singelbehanling av gravida HIV-smittade kvinnor i U-länder för att minska risken för smitta av barnet under graviditet och förlossning • Cellul ära enzymer omvandlar AZT ‡ AZT-3P •AZT-3P hindrar reverst transkriptas elongering av DNA-kedjan • Toxisk, ty h ämmar även cellul ära polymeras, dock med lägre effektivitet.
HIV – hämma integrering • Raltegravir (Isentress®) m.fl. • Hämmar det virala enzymet integras, som integrerar det virala DNAt i värdcellens kromosomala DNA • Används i kombination med andra anti-retroviraler
HIV – hämma mognad • Proteasehä mmare t.ex. Ritonavir (Novir®) • Peptidomimetika, binder till viralt proteas ‡ mognad av virus hä mmas ‡ virus kan ej infektera ny cell
Orthomyxovirus RNA-virus sssegmenterat genom med helikal kapsid och hö hö lje
Genus
Typ
Influensa
A, B
Sjukdom
Enzym
Influensa, feber, myalgiNeuroamidas
Influensa A – hämma uncoating • Amantadine, (Symmetrel®), rimantadine (Flumadine®) • Hämmar jonkanal i virus hö ljet ‡ viruset får ej den sura miljö som behövs för ”uncoating” • Må ste ges tidigt - frä mst profylax, oralt intag • Säsongsinfluensan 2009 (H3N2) samt 2009 års pandemiska (svin-)influensa (H1N1) är helt resistenta, varför dessa lä kemedel ej lä ngre rekommenderas mot influensa
Influensa A,B – hämma avknoppning • Oseltamivir (Tamiflu®), Zanamivir (Relenza®) • Sialinsyra-analog som hämmar viralt neuroaminidas ‡ virus kan ej lossna från värdcellen • Behandling och profylax mot Influensa A och B, oralt intag • Hög resistens mot Tamiflu hos vissa säsongsinfluensor, än så länge relativt låg resistens hos 2009 års pandemiska influensa (svininfluensan) H1N1. I allmänhet lägre grad av resistens mot Relenza
Herpesvirus DNA-virus med kubisk kapsid och hö hölje
Genus
Typ
Sjukdom
Enzym
Herpes simplex 1 och 2
Munså Muns å r, genitala blå blå sorDNA-polymeras, tymidin kinase
Varicella-zoster
Vattenkoppor, bä bä ltros DNA-polymeras, tymidin kinase
Cytomegalo
Må nga, hos immunsup. DNA-polymeras
Epstein-Barr
Kö rtelfeber
DNA-polymeras
Herpesvirus – hämma DNA syntes • Nucleosidanaloger t.ex. Acyclovir (Zovirax®), Valaciclovir • Guanosin-analog • En av de mest använda antivirala medlen. Främst mot Herpes simplex infektion och för behandling av Herpes zoster. • Acyclovir – främst topical behandling. • Valaciclovir – bättre biotillgänglighet, kan ges oralt och konverteras in vivo till acyclovir • Tymidinkinas – virus enzym som monofosforolyserar Acyclovir till Acyclovir-1P. 3000 ggr effektivare än cellulärt tymidinkinas ‡ lä kemedlet är aktivast i virusinfekterade celler ‡ låg toxisitet • Herpes simplex och Varicella zoster har tymidinkinas • Bäst effekt mot Herpes simplex virus > Varizella zoster virus > EBV > CMV
Herpesvirus – hämma DNA syntes • Pyrofosfatanalog, foscarnet (Foscavir®) • Liknar difosfat • Binder till viruset DNA-polymeras och hindrar fortsatt DNA-syntes • Ges intravenöst och ä r endast indikerad vid CMV retinit eller resistenta herpesvirus
Herpesvirus, CMV – hämma translation • Fomivirsen (Vitravene®) • Antisense oligonukleotid komplementä r till 21 baser hos mRNA fö r en viss CMV gen ‡ blockerar translation • Ej tillgä nglig i Sverige
Hepadnavirus DNA-virus ss/ds med kubisk kapsid och hö hö lje
Genus
Typ
Orthohepadna Hepatit B
Sjukdom Leversjkd
Enzym DNApolymeras
Hepatit B – hämma DNA syntes • Nukleosidanaloger, t.ex. Lamivudine (Epivir®) • Cystidin-analog • Hämmar Hepatit B virusets DNA-polymeras • Samma läkemedel används I högre doser mot HIV
Ospecifika h ämmare • Docosanol (Healip®) - H ämmar höljebärande virus, främst använd mot Herpesvirus - Hä mmar troligen fusion mellan hö lje och cellmembran • Interferon _, ex (Multiferon®) - Hepatit B och C: - Immunomodulerande • Ribavirin, ex (Rebetol®) - Antiviralt medel mot Hepatit C, RSV, influenza - delvis okänd mekansism. Hämmar virus RNA-polymeras, men verkar också minska den intracellulä ra polen av GTP och kan så ledes ä ven hä mma DNA-virus
Resistens • Vanligt ffa hos RNA-virus och HIV • Oftast krävs flera mutationer, men ibland räcker det med en enda • Mutationer oftast i aktivt site, men kan förekomma i target site • Vissa mutationer ger korsresistens = resistens mot flera lkm i samma grupp • Resistens mot ett lkm kan återställa känslighet mot ett annat • Resistenstestning rekommenderas före byte av behandling • Resistent virus ibland mindre virulent
