Antivirala läkemedel (ppt-bildspel)

January 8, 2018 | Author: Anonymous | Category: Vetenskap, Health Science, Infectious Disease
Share Embed Donate


Short Description

Download Antivirala läkemedel (ppt-bildspel)...

Description

Antivirala läkemedel

Anna Martner Avd. för Infektions medicin/Klinisk virologi [email protected]

Antiviral läkemedel • Mål: hämma virusreplikationen • Syfte: mildra symptom, förkorta sjukdomstid, bromsa eller förebygga sjukdomsutveckling • Problem: - Toxisitet - endast verksam mot aktiv infektion, ej latent - resistens - kombinationsterapi ofta nödvändig

Vilka virus? • HIV • Influensa virus • Herpesvirus (herpes simplex, varicella-zoster, CMV) • Hepatit B, C • Respiratory syncytical virus, RSV

Möjliga angreppspunkter

Retrovirus RNA-virus ss+ med helikal kapsid och hölje

Genus

Typ

Sjukdom

Enzym

Lenti

HIV-1, 2

AIDS

reverst transkriptas, integras, proteas

Onko

HTLV-1

Leukemi

HIV – hämma fusion • Enfuvirtide (Fuzeon®) • Peptid, 36 a.a., motsvarar en sekvens hos glykoproteinet gp41 • Binder till virusproteinet gp41  förhindrar fusion mellan virus och cellmembran • Dyrt och subkutan injektion  ges endast till HIV-patienter med multiresistent virus (i kombination med andra anti-retroviraler)

HIV – hämma fusion • Maraviroc (Selzentry®) • Binder till virusproteinet gp120  förhindrar bindning till coreceptorn CCR5, vilket gör att fusionen mellan virus och cellmembran hindras • HIV kan dock även binda till coreceptorn CXCR4, varför virustropismen måste testas innan läkemedlet kan sättas in. Primära virusisolat använder sig i allmänhet av CCR5 coreceptorn

HIV – hämma reverst transkriptas • Det finns tre varianter av reverst transkriptas hämmare: - Nukleosidanaloger, ex. AZT (Retrovir®) - Nukleotidanaloger, ex. Tenofovir (Vired®) - Icke-nukleosidanaloger, ex. Ritonavir (Norvir®) • Nukleosidanalogerna och nukleotidanalogerna liknar de naturliga nukleotiderna, respektive nukleosiderna som behövs för att syntetisera det virala DNAt. Om analogerna inkorpereras i den växande DNA strängen istället för de naturliga nukleotiderna hindras fortsatt elongering. • Viralt polymeras ej lika selektivt som cellulärt polymeras • Icke-nukleosidanalogerna binder till annat ställe på reverst transkriptas enzymet  konformationsändring  sämre enzymfunktion

HIV – hämma reverst transkriptas • Azidothymidine, AZT • Nucleosidanalog reverst transkriptas hämmare (NRTI) • Tymidin-analog • Första godkända HIV läkemedlet (1990-talet) • Används i kombination med andra anti-retroviraler mot HIV • Används även som singelbehanling av gravida HIV-smittade kvinnor i U-länder för att minska risken för smitta av barnet under graviditet och förlossning

• Cellulära enzymer omvandlar AZT  AZT-3P •AZT-3P hindrar reverst transkriptas elongering av DNA-kedjan • Toxisk, ty hämmar även cellulära polymeras, dock med lägre effektivitet.

HIV – hämma integrering • Raltegravir (Isentress®) m.fl. • Hämmar det virala enzymet integras, som integrerar det virala DNAt i värdcellens kromosomala DNA • Används i kombination med andra anti-retroviraler

HIV – hämma mognad • Proteasehämmare t.ex. Ritonavir (Novir®) • Peptidomimetika, binder till viralt proteas  mognad av virus hämmas  virus kan ej infektera ny cell

Orthomyxovirus RNA-virus sssegmenterat genom med helikal kapsid och hölje

Genus

Typ

Sjukdom

Enzym

Influensa

A, B

Influensa, feber, myalgi

Neuroamidas

Influensa A – hämma uncoating • Amantadine, (Symmetrel®), rimantadine (Flumadine®) • Hämmar jonkanal i virus höljet  viruset får ej den sura miljö som behövs för ”uncoating” • Måste ges tidigt - främst profylax, oralt intag • Säsongsinfluensan 2009 (H3N2) samt 2009 års pandemiska (svin-)influensa (H1N1) är helt resistenta, varför dessa läkemedel ej längre rekommenderas mot influensa

Influensa A,B – hämma avknoppning • Oseltamivir (Tamiflu®), Zanamivir (Relenza®) • Sialinsyra-analog som hämmar viralt neuroaminidas  virus kan ej lossna från värdcellen • Behandling och profylax mot Influensa A och B, oralt intag • Hög resistens mot Tamiflu hos vissa säsongsinfluensor, än så länge relativt låg resistens hos 2009 års pandemiska influensa (svininfluensan) H1N1. I allmänhet lägre grad av resistens mot Relenza

Herpesvirus DNA-virus med kubisk kapsid och hölje

Genus

Typ

Sjukdom

Enzym

Herpes simplex 1 och 2

Munsår, genitala blåsor DNA-polymeras, tymidin kinase

Varicella-zoster

Vattenkoppor, bältros

Cytomegalo

Många, hos immunsup. DNA-polymeras

Epstein-Barr

Körtelfeber

DNA-polymeras, tymidin kinase

DNA-polymeras

Herpesvirus – hämma DNA syntes • Nucleosidanaloger t.ex. Acyclovir (Zovirax®), Valaciclovir • Guanosin-analog • En av de mest använda antivirala medlen. Främst mot Herpes simplex infektion och för behandling av Herpes zoster. • Acyclovir – främst topical behandling. • Valaciclovir – bättre biotillgänglighet, kan ges oralt och konverteras in vivo till acyclovir • Tymidinkinas – virus enzym som monofosforolyserar Acyclovir till Acyclovir-1P. 3000 ggr effektivare än cellulärt tymidinkinas  läkemedlet är aktivast i virusinfekterade celler  låg toxisitet • Herpes simplex och Varicella zoster har tymidinkinas • Bäst effekt mot Herpes simplex virus > Varizella zoster virus > EBV > CMV

Herpesvirus – hämma DNA syntes • Pyrofosfatanalog, foscarnet (Foscavir®) • Liknar difosfat • Binder till viruset DNA-polymeras och hindrar fortsatt DNA-syntes • Ges intravenöst och är endast indikerad vid CMV retinit eller resistenta herpesvirus

Herpesvirus, CMV – hämma translation • Fomivirsen (Vitravene®) • Antisense oligonukleotid komplementär till 21 baser hos mRNA för en viss CMV gen  blockerar translation • Ej tillgänglig i Sverige

Hepadnavirus DNA-virus ss/ds med kubisk kapsid och hölje

Genus

Typ

Sjukdom

Enzym

Orthohepadna

Hepatit B

Leversjkd

DNA-polymeras

Hepatit B – hämma DNA syntes • Nukleosidanaloger, t.ex. Lamivudine (Epivir®) • Cystidin-analog • Hämmar Hepatit B virusets DNA-polymeras • Samma läkemedel används I högre doser mot HIV

Ospecifika hämmare • Docosanol (Healip®) - Hämmar höljebärande virus, främst använd mot Herpesvirus - Hämmar troligen fusion mellan hölje och cellmembran • Interferon α, ex (Multiferon®) - Hepatit B och C: - Immunomodulerande • Ribavirin, ex (Rebetol®) - Antiviralt medel mot Hepatit C, RSV, influenza - delvis okänd mekansism. Hämmar virus RNA-polymeras, men verkar också minska den intracellulära polen av GTP och kan således även hämma DNAvirus

Resistens • Vanligt ffa hos RNA-virus och HIV • Oftast krävs flera mutationer, men ibland räcker det med en enda • Mutationer oftast i aktivt site, men kan förekomma i target site • Vissa mutationer ger korsresistens = resistens mot flera lkm i samma grupp

• Resistens mot ett lkm kan återställa känslighet mot ett annat • Resistenstestning rekommenderas före byte av behandling • Resistent virus ibland mindre virulent

View more...

Comments

Copyright � 2017 NANOPDF Inc.
SUPPORT NANOPDF