Aspergillose Invasive Diagnostic, traitement, prévention Dr Florence ADER Service des Maladies Infectieuses et Tropicales – HCL DUCIV 2014-2015
[email protected]
Hôte Dysimmunité Pathologie sous-jacente
Opportuniste
Champignon Genre/espèce Résistance Virulence
Antifongique Choix Posologies Pharmacocinétique Interactions
Immuno-pathological spectrum of Aspergillus spp.
Park & Mehrad Clin Microbiol Rev 2009
Park & Mehrad Clin Microbiol Rev 2009
Angiotrophic fungus Gradient: O2, carbohydrates Tissular hypoxia
Mc Cormick et al., Cell Microbiol Rev 2010
Moisissures Aspergillus spp.
Contamination d’origine environnementale Seuil/charge d’aérocontamination ?
Cerveau Sinus 5%
Peau 5%
Poumon 95% Aspergillose Pulmonaire Invasive (API)
Level 1: disease pattern within the invasive setting Level 2: transition path from colonization to invasion
3D Issue Severity
Time
Outcome
Aspergillose invasive aiguë de l’immunodéprimé
Focus 1. Epidémiologie
Probability of survival
Overall outcome IPA
10 ans
Number of days after IA diagnosis Upton et al., Clin Infect Dis 2007
80% AI 2005-2007
< 10%
Pulm > Card > Héptq
93% AI PULMONAIRE Lortholary et al., CMI 2011
Mortalité J90: 45-50% • • • •
Allo-HSCT: 60-90% Neutropénie: 30-50% Greffe pulmonaire: 50% Greffe foie, cœur, rein: 80%
44.8% (95% CI, 39.8–50.0) Lortholary et al., CMI 2011
• SNC : 72% • Single centre studies – 52.3% 1 – 71.5% 2 • Allo-HSCT – 35.5 % in the US 3 – 63 % in France 4 (1) Nivoix et al, CID 2008 (2) Cornillet et al CID 2006 (3) Neofytos et al, CID 2009 (4) Cordonnier et al, CID 2006
Accentuation tendance ?
Prospective, observationnelle enfants/adultes 2007-2008 37 centres IFI 419 patients (298 adultes, 121 enfants) 88% path maligne hémato 28% HSCT 68% neutropénie 59% AI probable/prouvée AI Mortalité 12 sem = 18% AI probable/prouvée Herbrecht et al., JAC 2012
Synthèse épidémiologie 1ère IFI > 90% poumons Incidence étroitement corrélée au type d’ID° → risque max = LA/allo-HSCT Pronostic sur critère principal de survie à M+3: – Décennie 1990-2000: 20-40% – Décennie 2000-2010: 40-60% – Décennie 2010-2020: 60-80%? Surmortalité si AI SNC
Focus 2. Diagnostic
Pathological changes in the lungs during acute IPA Neutropenic host
Bronchial phase
Non-neutropenic host
Early inflammation
Hours
Days Bronchial and alveolar involvement
Angioinvasion
Angioinvasive phase Lung infarction Adapted from Nucci et al., Haematologica 2013
Suspicion d’AI ? TDM thoracique ± sinus Fibrscopie bronchique + LBA Documentation mycologique
Analyse des critères pertinents:
1. Facteurs d’hôte 2. Critères cliniques (TDM et IRM inclusivement) 3. Critères mycologiques a. Méthodes directes • Examen direct • Culture b. Méthodes indirectes • Antigène Rem: sérologie et PCR non incluses dans les critères mycologiques
Pour répondre rapidement à la question: mise en route du TT ?
EORTC criteria IA
Histological proof
Host factors
Clinical criteria
Mycological criteria
Mould hyphae with tissue damages
Neutropenia > 10d Allo-HSCT Corticosteroid > 3w, Cyclosporin, TNF-alpha blockers, alentuzumab or other immunosuppressors
1/3 signs on CT scan Tracheobronchitis Sinonasal infection CNS infection
Direct test (cytology, microscopy, culture) Mould in sputum and/or BALF GM Ag (serum, BALF, CNS) Serum B-glucan
X
PROVEN
X
PROBABLE
/
≥1
≥1
≥1
POSSIBLE
/
≥1
≥1
/
(sterile site positive culture)
1
2
3
Neutropenic host
Non-neutropenic host
Bronchial phase
Early inflammation
LUNG CT SCAN
Hours
Days Bronchial and alveolar involvement
Angioinvasion
Angioinvasive phase Antigenemia-based diagnosis
Lung infarction Culture-based diagnosis
Serology-based diagnosis
Focus 2. Diagnostic Imagerie
TDM thoracique • Apport du TDM thoracique – rapports entre lésion(s) parenchymateuses pulmonaires et structures vasculaires, en particulier médiastinales – indication chirurgicale (risque d’hémoptysie massive) – Guider une éventuelle ponction transpariétale à visée diagnostique – évolution des lésions sous traitement – bilan des lésions résiduelles pour éventuelle «chirurgie de propreté»
• Angio IRM pour préciser les rapports vx/lésions, guider la chirurgie
Conf consensus 2004
Caillot et al., J Clin Oncol 1997
Caillot et al.
API TDM thoracique La radiographie standard n’a AUCUN caractère discriminant hormis le développement d’une cavitation Le TDM thoracique est l’examen INDISPENSABLE devant une suspicion d’API
Signe du halo précoce 0-5 j, transitoire
Signe du croissant gazeux tardif 10-20 j, Sortie d’aplasie
J0 - J5
Halo
Neutropénie
J5 - J10
J10 - J20
Nodulaire Aspécifique
Croissant
PNN > 500
Adapté de Caillot et al.
Imaging Nodule with halo
Air crescient-Cavity Dissemination Consolidation
Fungal burden
Pattern
Angio-invasive
Galactomannan (GM) serum BALF Time Adapted from Nucci et al., Haematologica 2013
Exemple: anomalies TDM et API confirmée
9% 35% 30%
18%
HS = halo sign ACS = air crescent sign
15-60%
8%
5-20% Greene et al. CID 2007
Focus 2. Diagnostic Mycologie
Filamentation (ramification hyphae) au passage de la couche endothéliale → libération galactomannane (GM) Hope WW. Med Mycol 2009
Ag sérique GM en monitoring hémato Études Verweij
Pts à risque Nb échantillons
Nb AI
Sb%
Sp%
61
532
10
90
84
37
209
10
100
94
215
2 161
25
76
81
50
310
6
100
88
22
364
5
60
82
186
2 172
71
92.6
95.4
797
6 209
53
90,6
94
807
3327
34
50
99.6
JCM 1995
Röhrlich P Inf Dis J 1996
Sulahian EJCMID 1996
Bretagne J Inf 1997
Machetti BMT 1998
Maertens JCM 1999
Sulahian Cancer 2001
Pinel JCM 2003
Ag GM dans le sérum – Hématologie, selon les études: • Se 50-100% • Sp 81-99%
– Cancérologie (n=797) • Se 29,4% • Sp 94.8% Herbrecht et al., J Clin Oncol 2002
– Transplantation hépatique (n=154) • Sp 87%, • Sb non évaluable (1 seule AI) Kwak et al., J Clin Microbiol 2004
– Transplantation pulmonaire (n=70) • Se 30%, • Sp 93% Husain S et al., Am J Transplant 2004
Ag GM dans le LBA
Se (%)
Sp (%)
Ref
Hématologie (cut-off 1,0)
100%
100%
Becker BJH 2003
BMT (cut-off 0,5)
76%
94%
Musher JCM 2004
TOS hors poumon
100%
84%
Clancy JCM 2007
Transplanté poumon
60%
95%
Husain Transplantation 2007
Réanimation
88%
87%
Meersseman AJRCCM 2008
Faux positifs du GM 5% à 50% (nouveaux nés) Etiologies : • • •
• • •
Translocation digestive avec aliments contaminés et/ou contanant saccharose Réactivité croisée avec acide lipoteichoique de Bifidobacterium Co-administration de pipéracilline-tazobactam et autres pénicillines: délai moyen de négativation de l’antigène = 5,5 jours Immunoglobulines polyvalentes contenant saccharose Réactivité croisée avec autres filamenteux [Trichoderma, Geosmithia… Réactivité au cours de l’histoplasmose/pénicilliose disséminées chez VIH+
Viscoli, CID 2004; Dalle, JCM 2005; Bart-Delabesse, JCM 2005, Aubry, JCM 2006 Ranque EJCMID 2007; Wheat Clin Vaccine Immunol 2007; Bougnoux ECCMID 2010
Aquino Mycopathologia 2007
Lortholary et al., CMI 2011
Focus 2. Diagnostic Impact de la prophylaxie anti-Aspergillus sur la présentation et le diagnostic
Patients at (high) risk for IPA
NO prophylaxis
Mould-INACTIVE yeast-ACTIVE Prophylaxis (fluconazole)
Mould-ACTIVE Prophylaxis (Posa-Itra-Vori)
Issue 1: performance of CT scan ? Issue 2: performance of culture and non-culture diagnostic tools ?
IPA diagnosis
Proven
Probable
Possible
Issue 1: performance of CT scan
Nodule with a halo sign revealing angioinvasive aspergillosis in an AL patient
Centrilobular nodules and tree-in-bud opacities showing airway-invasive aspergillosis in a patient who underwent an allogeneic HSCT
Bergeron A et al., Blood 2012
The strategy for the diagnosis of IPA should depend on both the underlying condition and the leukocyte count of patients with hematologic malignancies The neutrophil count drives the predominant pattern of IPA
* At least 1 nodule with halo sign and no sign of airway-invasive disease. † Centrilobular micronodules and/or tree-in-bud without any nodule with halo sign
Angioinvasive pattern = 45% of AL patients vs. 13% of allo-HSCT recipients Airway-invasive pattern = 44% of allo-HSCT recipients vs. 14% of AL patients Bergeron A et al., Blood 2012
Optimized early diagnosis Imaging Nodule with halo
Air crescient-Cavity Dissemination Consolidation
Ground glass opacities
Fungal burden
Tree-in-bud opacities Bronchiectasis
Pattern
Bronchial or Airway-invasive
Angio-invasive
Galactomannan (GM) serum BALF Time Adapted from Nucci et al., Haematologica 2013
Issue 2: diagnostic tools ? Aspergillus culture
Airway-invasive (bronchoalveolar) vs. angioinvasive IPA = 83% vs. 17% positive cultures from respiratory secretions Bergeron A et al., Blood 2012
NON neutropenic patients (allo-HSCT) : agressive BAL strategy with direct exam + culture + GM Nucci at al., Haematologica 2013
Impact of mould-active prophylaxis ?
Issue 2: diagnostic tools ? Galactomannan (GM) Significant inverse correlation between neutrophil count and serum GM Cordonnier at al., Clin Microbiol Infect 2009
Neutropenic patients : serum GM x3/week Nucci at al., Haematologica 2013
Relevance of GM in BALF Optimal cutoff value of 1.0 Allo-HSCT patients
Hong Nguyen et al., ASBMT 2010 Zou et al. PLoS One 2012 Nucci at al., Haematologica 2013
Cross-reactivity Aspergillus GM assay (Fusarium spp…) Tortorano at al., J Clin Microbiol 2012
Non-neutropenic allogeneic HSCT-chronic GvHD-steroidsposaconazole-cough and fever patient Serum GM = 0.1 – BAL GM 3.7
Courtesy of J. Maertens
Solitary nodule under mould-active prophylaxis Possible IPA or alternative invasive mold infection ? (Mucormycosis, Fusariosis, Scedosporium….) Courtesy of Wingard JR, Blood 2012
IDSA/EORTC consensus definitions are not readily adaptable to « real-life » scenarios depending on: - Different patient groups - Practices in antifungal prophylaxis, namely mould-active prophylaxis: - are changing, and to some extent blurring, the spectrum of invasive mould diseases (IMD); - Are not associated so far with evidenced-based data that we can rely on for managing «under the radar» IMD
- So far, GM in serum and BALF remains, until proven wrong, a critical biomarker of IPA (cutoff value range 0.5-1)
«Patterns» of invasive pulmonary aspergillosis
Focus 3. Traitement
Prise en charge programmatique des IFI
Prophylaxie primaire
Stratégie préemptive
Traitement empirique Neutropénie fébrile
Traitement étiologique
Prophylaxie secondaire
De la classification diagnostique au traitement AI Prouvée: – 1 preuve histopathologique formelle – 1 culture mycologique positive issue d’un prélèvement biopsique intra-parenchymateux ou d’un site normalement stérile (donc exclusion LBA,
Traitement documenté
sinus, urines)
AI Probable: – ≥ 1 facteur(s) d’hôte – ≥ 1 critère(s) clinique(s) – ≥ 1 critère(s) mycologique(s)
Traitement préemptif
AI Possible: – ≥ 1 facteur(s) d’hôte – ≥ 1 critère(s) clinique(s) – PAS de critère mycologique
Traitement probabiliste
Traitements disponibles Polyenes
Fluco
Itraco
Vorico
Posaco
Candines
Aspergillus sp.
+
-
+
+
+
+
A. terreus
+/-
-
+
+
+
+
Cible
Activité CMI 90% (n=372)
Membrane cellulaire Fongicide 1
Synthèse de l’ergostérol membranaire Fongicide
2
Paroi
Fongistatique 1
0,06 Diekema et al, AAC 2003
Focus 3. Traitement Traitement préventif = prophylaxie primaire
Prophylaxie primaire Posaconazole vs. Fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia LAM ou myélodysplasie + neutropénie Cornely OA,et al ., N Engl J Med 2007
Posaconazole or fluconazole for prophylaxis in severe graft-versus-host disease Allogreffés + GVH Ullmann AJ et al ., N Engl J Med 2007
Période précoce
Monocentric prospective study addressing the potential for some AML prognosis factors to impact on IA incidence depending on prophylaxis with posaconazole. This goal was implemented with respect to the recently approved benefit of posaconazole as IA prophylaxis in some categories of hematological patients Période tardive (100j)
Michallet et al., Med Mycol 2011
Indications de prophylaxie primaire • LAM (CHTh d’induction) – Posaconazole (AI) 200mg/8h
• Allogreffe de CSH, phase de neutropénie initiale – Fluconazole 400mg/j (AI) – Posaconazole/Voriconazole
• Allogreffe de CSH + GvHD (aiguë ou chronique) – Posaconazole (AI) – Voriconazole (AI)
Durée de prophylaxie : 90-100j post-greffe, > 100j si GvHD chronique
Focus 3. Traitement Traitement curatif
Traitement des aspergilloses
Synthèse des recommandations
Première ligne ECIL (2013) • Voriconazole : A I • LAMB [alternative] : B I
Salvage ECIL (2013) • LAMB1/ABLC1/caspofungine1/posaconazole1/ voriconazole2 ou combinaison3 : B II Pas de données en cas d'échec au voricoonazole; 2 Si non utilisé en première ligne ; 3 différentes études, non randomisées 1
ECIL5: http://www.kobe.fr/ecil/home.htm
IDSA • Voriconazole : A I • LAMB [alternative] : A I
IDSA: Walsh et al. CID 2008
IDSA • LFAMB : A II • Posaconazole/Itraconazole/caspofungine/ micafungine ou Combinaison : B II
ESCMID/ERS (2014). Recommandations en cours, non publiées.
ANF: antifongique ; SNC : système nerveux central ; AMBd: amphotéricine B désoxycholate ; LAMB : amphotéricine B liposomale ; ABLC : complexe phospholipidique d'amphotéricine B ; ABCD : dispersion colloïdale d'amphotéricine B ; LFAMB : formulations lipidiques d'amphotéricine B
Étude princeps Étude randomisée multicentrique ouverte contrôlée de non infériorité
Pas de possible
82%
85%
Herbrecht et al. NEJM 2002
Étude princeps Taux de réponse au traitement
Herbrecht et al. NEJM 2002
Étude princeps Survie
71% 58%
Herbrecht et al. NEJM 2002
Étude de consolidation Cohorte SFAI 2005-2007 A prospective (2005–2007) hospital-based multicentre surveillance of EORTC/MSG-proven or probable invasive aspergillosis (IA) cases whatever the underlying diseases was implemented in 12 French academic hospitals Twelve-week overall mortality was 44.8% (95% CI, 39.8–50.0)
41% p < 0.001 60%
Lortholary et al., CMI 2011
Fiche Polyène et Echinocandine
Voie d’administration Dose/j
Effets Indésirables fréquents
AmB deoxycholate (Fungizone)
AmB liposomale (Ambisome)
Caspofungine (Cancidas)
IV
IV
IV
0.5-1 mg/kg
3-10 mg/kg
< 80 kgs = 70 mg J1, puis 50 mg/j > 80 kgs = 70 mg/j
TUBULOPATHIE HypoKaliémie HypoMagnésémie INSUFFISANCE rénale Fièvre - frissons lors de l’injection (!) Cytopénie
Idem AmBd Fréquence moindre Meilleure tolérance rénale
Nausées, vomissements Cyto-cholestase hépatique
Fiche Triazolés (1)
Voie d’admin°.
Biodiponibilité (%) Dose/j
Itraconazole (Sporanox)
Voriconazole (VFend)
Posaconazole (Noxafil)
IV/PO Solution à jeun, gélules pdt repas
IV/PO A jeun
PO Repas gras/Coca
variable+++
96
Variable
Charge IV 200 mg/12 h PO 400 – 600 mg pendant 48 h Puis IV 200 mg/j PO 400 mg/j
Charge J1 IV 6 mg/kg/12 h PO 400 mg/12 h (si poids > 40 kg) ou 200 mg/12 h (si poids < 40 kg) Puis IV 4 mg/kg/12h PO 200 mg/12h
200mg x4/j pdt 48h Puis 400mg x2/J
Fiche Triazolés (2)
Objectif dosage Insuff. rénale
Itraconazole (Sporanox)
Voriconazole (Vfend)
Posaconazole (Noxafil)
Rés. > 0,5 mg/L Pic (3-4h) > 5 mg/L
Rés. > 1mg/L Pic < 5,5 mg/L
Rés. ≥ 1-1.5 mg/L (0.5 en prophylaxie)
Cl. créat < 10mL/ min, 200 mg/48h
IV contre-indiqué PO à privilégier
Pas adaptation
Troubles digestifs, cytolyse hépatique, cholestase, Troubles digestifs, réactions allergiques cytolyse hépatique, cutanées, carcinogénèse Effets cholestase, cutanée indésirables allergies Troubles visuels fréquents cutanées réversibles, troubles Insuffisance hallucinatoires cardiaque congestive (surdosage), toxicité rénale (excipient IV)
Troubles digestifs, cytolyse hépatique, cholestase, réactions allergiques cutanées toxicité rénale
Interactions médicamenteuses
AmB • co-prescription déconseillée avec • médicaments néphrotoxiques (aminosides, ciclosporine…) • digitaliques • diurétiques hypokaliémiants • médicaments susceptibles d’induire des torsades de pointe
Voriconazole (CYP450) • contre-indiqué en coprescription avec • sirolimus • inducteurs enzymatiques susceptibles d’en diminuer les concentrations plasmatiques (rifampicine, carbamazépine, phénobarbital) • médicaments pouvant entraîner un allongement de l’intervalle QT • taux de cicloporine et tacrolimus à adapter
Itraconazole (CYP450) • interactions proches de celles du voriconazole
Posaconazole (CYP450) • Interactions moindres, dosage des immunosup.
Caspofungine • Peu d’interactions médic. • Avec un inducteur enzymatique : maintien de la dose d’entretien à 70 mg/j
Post-hoc analysis possible IA Survival at 12 weeks voriconazole vs. AmB
Adapted from Herbrecht R et al., 52nd ICAAC 2012, September 9-12, San Francisco M1225
Bithérapies chez les transplantés (?) • Etude prospective multicentrique chez patients transplantés d’organe • Caspofungine + voriconazole (n=40) vs. contrôles historiques LAmB (n=47) • Bithérapie indépendamment associée à survie chez les transplantés avec : – insuff rénale (adjusted HR 0.32, 95% CI: 0.12-0.85, P=0.022) – infection à A. fumigatus (adjusted HR 0.37, 95% CI: 0.16-0.84, P=0.019) Singh N et al, Transplantation 2006
Question : place de la chirurgie ? POUMON – en urgence (risque hémorragique de lésion axiale) – de complément (non réponse au TT, à visée de diagnostic mycologique formel) – de propreté (avant nouvelle aplasie)
• Œil: endophthalmie • Sinus: sinusite • SNC: lésion(s) cérébrale(s), épidurite compressive • Cœur: endocardite, péricardite, • Peau: lésion(s) cutanées, plaies extensives chez les brûlés • Infections ostéo-articulaires IDSA guidelines CID 2008
Question : AI du SNC ? • • • •
Taux de mortalité proche 100% Mauvaise pénétration des ATF de type caspo, posa, ampho B Bonne pénétration voriconazole Etude de 81 patients: – AI du SNC – traitement par voriconazole – Réponses = 35% – survie = 31% – Intervention neurochirurgicale augmente la survie (OR= 2,1) Schwartz et al., Blood 2005
• D’où traitement recommandé: – Voriconazole 1ère intention – Neurochirurgie
Conclusion AI • • • • •
Hémopathies malignes Critères diagnostiques – Stratification Limitation/contrôle de l’ID° Prophylaxie primaire : posaconazole Traitement curatif : – 1ère ligne: • voriconazole; • sinon amphotéricine B liposomale – 2ème ligne: • caspofungine, posaconazole, amphotéricine B liposomale
• Dosages/Interactions médicamenteuses • Chirurgie à discuter: sinus, SNC, endophtalmie
