Behandling av septisk chock - är vi på rätt väg?

Behandling av septisk chock - är vi på rätt väg?

Jan Sjölin Infektionskliniken Akademiska sjukhuset Uppsala

Endothelial cells

Patofysiologi septisk chock • • • •

Vasodilatation Vätskeutträde Ojämn distribution Mikrotromboser

• Hyopovolemi • Lungfunktion • Hjärtfunktion

Cellulär hypoxi

Försämrad O2-leverans

Klinisk bild vid sepsis Påverkan på: • Cirkulation Hjärtfunktion Blodtryck Hypoperfusion

• • • • •

Respiration Njurfunktion CNS Leverfunktion Koagulation

Endothelial cells

Inflammatoriska och antiinflammatoriska processen vid sepsis

Hotchkiss et al Lancet Inf Dis 2013

Immunsuppression vid sepsis Obduktionfynd hos 235 kirurgiska intensivvårdspatienter med diagnosen sepsis/septisk chock Angiven klinisk dödsorsak var multipel organsvikt (52%) refraktär chock (35%)

180 pat (77%) hade tecken på septiska bakteriell foci Lungor 41% Tracheobronkit 29% Peritonit 23% Bukabscess 9% Pyelonefrit 6%

Torgersen et al Anesth Analg 2009

Immunsuppression vid sepsis Även det adaptiva försvaret påverkas!

Hotchkiss et al Lancet Inf Dis 2013

Walton et al PLoS 2014

Septisk chock - definition enl Sepsis-3 Sepsis med en cirkulationsrubbning och störd cellmetabolism som substantiellt resulterar i en ökad mortalitet

MAP vasopressor behövs för att trycket ska vara >65 mm Hg + Laktat >2 mmol/L trots adekvat mängd vätska

Singer et al JAMA 2015

Laktat vid svår sepsis Anaerob glykolys pga hypoperfusion ATP-brist pga mitokondrieskada

Proteinkatabolism Nedsatt leverfunktion

”Stressmarkör”

Aerob glykolys

Högt laktat indikerar problem! Kan vara både stress- o hypoperfusionsmarkör

Laktat vid svår sepsis Aerob glykolys

• Adrenalin höjer • b-blockerare sänker • steroider kan höja

Garcia-Alvarez M et al Crit Care 2014

Laktat vid svår sepsis Anaerob glykolys pga hypoperfusion ATP-brist pga mitokondrieskada

Proteinkatabolism Nedsatt leverfunktion

”Stressmarkör”

Aerob glykolys

Högt laktat indikerar problem! Kan vara både stress- o hypoperfusionsmarkör

Varför dör patienter i septisk chock? Varierande mekanismer vid olika tidpunkter och till en del oklart

• För kraftig intravasal inflammation • För kraftig anti-inflammation/ immunsuppression

• Mitokondriedysfunktion

Mitokondriedysfunktion i sepsis Vid obduktion svullna och förändrade mitokondrier NO och syreradikaler hämmar elektrontransportkedjan och skadar mitokondriemembranen

Låg aktivitet i Complex I associerad med MODS

Adaptiv sänkning av cellprocesserna för att undvika ATP-brist o programmerad apoptos För kraftig sänkning – utebliven recovery?

M. Singer

Behandling av septisk chock Vad har forskningen kommit fram till och vad säger guidelines?

Initial behandling med vätska och syrgas Vätskebehandling En initial vätskebolus skall ges utan dröjsmål, i tillräcklig mängd och tillräckligt snabbt: 1000 ml/97% ska undvikas!

Behandling med antibiotika

Hur bråttom är det?

Tidpunkt för insättning av effektiv antibiotikaterapi till patienter med septisk chock

Kumar et al Crit Care Med 2006

Tidpunkt för insättning av effektiv antibiotikaterapi till patienter med septisk chock IVA-pat med svår sepsis/septisk chock n= 17990

IVA-patienter med svår sepsis Agres- Konservasiv tiv Mortalitet 27/101 13/100 p=0.015 Hranjec et al Lancet Inf Dis 2014

Ferrer et al Crit Care Med 2014

Tidpunkt för insättning av effektiv antibiotikaterapi till patienter med septisk chock

Kandidater för antibiotika inom 30-60 min • Patienter med misstänkt eller verifierad septisk chock (BT eller laktat) • Instabila patienter

Behandling med antibiotika

Antibiotikainducerad toxinfrisättning - relevans?

Behandling med antibiotika

Antibiotikainducerad toxinfrisättning - relevans? • Frisättning av endotoxin

• Frisättning av streptokocktoxiner

Betalaktamantibiotika-inducerad frisättning av endotoxin Hämning av PBP 1 Snabb avdödning och lys Hämning av PBP 2 Spheroblaster och lys

Hämning av PBP 3 Långa filament, varefter lys

Betalaktamantibiotika-inducerad frisättning av endotoxin Visat i ett stort antal in vitro studier

Normalt växande E.coli

E.coli utsatta för sepsisdoser av cefuroxim

Kliniska prövningar som testat konceptet endotoxinfrisättning Ceftazidim vs imipenem vid Gramnegativ sepsis Prins et al J Inf Dis1995 Luchi et al J Endotox Res 2000 Byl et al Eur J Clin Microbiol Inf Dis 2001

Ingen skillnad eller endast tendens till lägre cytokinsvar i imipenemgruppen

Kliniska prövningar som testat konceptet endotoxinfrisättning Ceftazidim vs imipenem vid Gramnegativ sepsis Prins et al J Inf Dis1995 Luchi et al J Endotox Res 2000 Byl et al Eur J Clin Microbiol Inf Dis 2001

Ingen skillnad eller endast tendens till lägre cytokinsvar i imipenemgruppen

Mätning av endotoxinaktivitet Mignon et al Infection 2014 IVA-patienter 14/33 försämrades inom 4 tim. Dessa hade högre endotoxinvärden och högre stegring än de övriga 19 patienterna

Djurexperimentella modeller som testat konceptet endotoxinfrisättning Mortalitetsstudier vid sepsis hos gnagare Jackson et al J Inf Dis1992 Bucklin et al J Inf Dis 1995

Inflammations- och organdysfunktionsstudier vid sepsis i en grisintensivvårdsmodell IL-6 högre Leukocyterna mer aktiverade Lungcompliance sämre

hos de antibiotikabehandlade djuren jämfört med kontrolldjur

Tendens till mindre uttalade förändringar om cefuroxim kombinerades med aminglykosid Skorup et al Bryssel 2017

Tillägg av clindamycin vid streptokockorsakad septisk chock Minskad toxinproduktion in vitro Macini et al Int J Antimcrob Chemother 2001 Goscinski et al Scand J Inf Dis 2006

Mortalitetsstudier vid sepsis hos gnagare Stevens et al J Inf Dis 1988

Kliniska observationsstudier Carapetis et al CID 2014 Linner et al CID 2014

Behandling med antibiotika Sammanfattning av antibiotika-inducerad toxinfrisättning och inflammation Motverkar positiva effekter uppnådda genom avdödningen av bakterier Förekommer med stor sannolikhet hos våra patienter med septisk chock och valet av antibiotika spelar troligen roll Den kliniska relevansen inte säkerställd

Behandling med antibiotika

Antibiotikainducerad mitokondrieskada relevans?

Antibiotika-inducerad mitokondriell dysfunktion

Mitokondrier kommer ursprungligen från bakterier

Rimligt antagande att antibiotika kan påverka mitokondrier

Antibiotika-inducerad mitokondriell dysfunktion i humana epitelceller

Complex 1-!V funktion ned 25-50% ATP-nivåer ned >50%

In vivo Musstudier med 2v behandling Kalkatgi et al Sci Transl Med 2013

Behandling med antibiotika Sammanfattning av antibiotika-inducerad mitokondriedysfunktion Motverkar positiva effekter uppnådda genom avdödning av bakterier Förekommer troligen hos våra patienter med septisk chock Den kliniska relevansen är ännu mycket oklar Påverkar i dagsläget inte vårt val av antibiotika Utgör ytterligare ett skäl att fortsätta ansträngningarna med att behandla så kort tid som möjligt

Behandling med antibiotika

Är det bra att kombinera b-laktambehandlingen med en aminoglykosid?

Aminoglykosider • Aminoglykosider har ett brett spektrum inkluderande många Gramnegativa bakterier. I kombination med b-laktamantibiotika erhålles ett mycket brett spektrum • Aminoglykosider avdödar bakterierna mycket snabbt

Avdödningshastighet in vitro och in vivo/ex vivo vid kombinationsbehandling b-laktamantibiotika och aminoglykosid In vitro

Ex vivo

In vivo

Septisk chock i grismodell 6 tim intensivård

Skorup et al PLoS One 2014

Aminoglykosider • Aminoglykosider har ett brett spektrum inkluderande många Gramnegativa bakterier. I kombination med b-laktamantibiotika erhålles ett mycket brett spektrum • Aminoglykosider avdödar bakterierna mycket snabbt • Aminoglykosider frisätter mycket lite endotoxin

Endotoxinfrisättning i relation till antalet avdödade bakterier efter behandling med cefuroxim, tobramycin eller en kombination av de bägge vid olika koncentrationer

Clin Microbiol Infect 2000;6:74-81

Är kombinationsbehandling verkligen motiverat vid svår sepsis septisk chock?

Vinst med kombinationsbehandling vid mortalitet >25% Risk med kombinationsbehandling vid mortalitet 65 mm Hg

Hydrokortison + fludrokortison i 7 d Mortalitet D 90 Placebo 257/524 49,0% HC+F 215/509 42.2%

K-M log rank p=0,02

Annane et al ISICEM Bryssel 2017

Genuttryck-baserad subklassifiering med multiplex mRNA

Subklass A n= 57

Subklass B n=111 Subklass A har mer organsvikt o högre mortalitet

Wong HR et al AJRCCM 2015

Kombination av allvarlighetsgrad och ”indikationsmarkör” 288 patienter med septisk chock

Wong HR et al Crit Care Med 2016

Behandling med corticosteroider - möjligt framtidsperspektiv • Patienter som inte svarar på vätska och vasopressorer • Patienter med progredierande septisk chock? Viss progress per tidsenhet? Markör för respons? Ev före antibiotika? Inte efter en viss tidpunkt? • Lägre dos, kortare tid, ingen utrappning?

Vad är det för kärra som kråkan har att ta sig fram med? Kliniska studier Prospektiva randomiserade kontrollerade studier Retrospektiva studier matchade kontroller multivariata analyser

Metaanalyser Experimentella studier Stordjursstudier Smådjursstudier (gnagare) In vitro studier

Hur kan färden i framtiden förbättras? Kliniska studier som förut I högre utsträckning ta hänsyn till kliniskt relevanta djurmodeller Troligen bättre att behandla fysiologiskt än ofysiologiskt Sträva efter behandlingar som kan monitoreras och dosanpassas

Behandling av septisk chock - är vi på rätt väg?

Tack för uppmärksamheten!