Bèta-(1,3/1,6)D-glucaan

monografie

Aangeboren en verworven immuunrespons De aangeboren immuunrespons is snel en functioneel, maar niet speci-

Bèta-(1,3/1,6)D-glucaan Door Dhyan Groen

Krachtige immunomodulator uit medicinale paddestoel

fiek. Bij de vroege, niet-specifieke immuunrespons zijn verschillende

te vermenigvuldigen. Bij een te laag aantal gezonde CD4-cellen neemt

typen leukocyten actief: macrofagen/monocyten, granulocyten en

de vatbaarheid voor opportunistische infecties toe. Lentinan zorgde

NK-cellen (natural killer cellen). Met name deze immuuncellen worden

voor significante toename van het aantal CD4-cellen in het bloed [1].

door bètaglucaan geactiveerd.

In dieronderzoek verbeterde oraal toegediende pleuran (toegediend 72

Macrofagen en monocyten fagocyteren dode cellen, allergenen, patho-

en 24 uur voorafgaande aan infectie met Haemophilus influenza) dosis­

genen en geïnfecteerde cellen; neutrofiele granulocyten schakelen pathogenen uit met behulp van zuurstofradicalen en ruimen bacteriën op; eosinofiele granulocyten zijn betrokken bij de afweer tegen parasieten; (cytotoxische) NK-cellen ruimen tumorcellen en virusgeïnfecteerde cellen op; dendritische cellen (van monocyten afgeleide immuuncellen) presenteren antigenen aan T- en B-cellen voor de specifieke afweerrespons [1,3]. Leukocyten produceren (pro-inflammatoire) cytokines

Medicinale paddestoelen zoals oesterzwam (Pleurotus ostreatus/pulmonarius), shiitake (Lentinus edodes), maitake (Grifola frondosa), Coriolus versicolor, amandelpaddestoel (Agaricus blazei) en reishi (Ganoderma lucidum) hebben krachtige gezondheidsbevorderende effecten [1]. De gezondheidseffecten worden toegeschreven aan een complex van bioactieve bestanddelen, waaronder bèta-(1,3/1,6)-D-glucanen, niet-oplosbare voedingsvezels (polysacchariden) uit de celwanden van paddestoelen [2]. Bèta-(1,3/1,6)glucanen, die ook in gisten zoals bakkersgist (Saccharomyces cerevisiae) voorkomen, zijn natuurlijke immunomodulatoren [3]. Ze hebben een regulerende invloed op het aangeboren (niet-specifieke) en verworven (specifieke) immunologische systeem [1,4]. Immunomodulatoren stimuleren een te zwak werkend afweersysteem en remmen een te sterk werkend afweersysteem. Het meeste onderzoek met gezuiverde bèta-(1,3/1,6)glucanen heeft plaatsgevonden in relatie tot kanker en infecties.

(signaaleiwitten zoals interleukinen, tumornecrosisfactor-alfa) waarmee ze onderling communiceren [3]. Macrofagen produceren tevens GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor), een cytokine dat stamcellen (myeloïde progenitorcellen) in het beenmerg stimuleert zich te differentiëren tot granulocyten en monocyten (leukopoiese). In onderzoek is bevestigd dat bètaglucaan de leukopoiese bevordert door activering van macrofagen [12]. De verworven immuunrespons is wat langzamer, maar uiterst specifiek en doelgericht. B-lymfocyten produceren antilichamen (immunoglobulines) die gericht zijn tegen antigenen, aanwezig op pathogenen

Structuur bepalend voor activiteit Bèta-(1,3/1,6)glucanen uit schimmels zijn opgebouwd uit D-glucoseeenheden. In de hoofdketen zijn deze met bèta-1,3-verbindingen aan

"Pleuran uit oesterzwam is hetzelfde bètaglucaan als lentinan uit shiitake"

elkaar gekoppeld (koolstofatoom nummer 1 in het ene glucosemolecuul

(humorale immuunrespons). Cytotoxische T-cellen vallen geïnfecteerde

afhankelijk de overlevingskans van muizen die gevoelig waren voor

lichaamscellen aan (cellulaire immuunrespons). Het type cytokine dat

luchtweginfectie (optimale dosis pleuran 3 mg/kg)[5]. Tevens werd in

een leukocyt produceert, bepaalt of een T0-helpercel differentieert in

dieronderzoek aangetoond dat lentinan en pleuran een stimulerend

een Th1-cel (T-helpercel-type-1) of Th2-cel (T-helpercel-type-2). Interleu-

effect hebben op de niet-specifieke en specifieke afweer tegen Listeria

is gekoppeld aan koolstofatoom nummer 3 in het volgende glucose­

Binding aan receptoren immuuncellen

kine-12 (IL-12), dat wordt afgescheiden door geactiveerde macrofagen,

monocytogenes [4,5]. Bètaglucaan maakt een sneller en beter herstel

molecuul. De zijketens hebben bèta-1,6-verbindingen (zie figuur 1). Deze

Het immuunsysteem van de mens ontwikkelde in de loop van de

bevordert zo de vorming van Th1-cellen. Th1-cellen produceren op hun

van een infectieziekte mogelijk. Uit dieronderzoek blijkt ook dat bèta­

(basis)structuur is bepalend voor de immunomodulerende en kanker-

evolutie receptoren waarmee het karakteristieke, lichaamsvreemde

beurt cytokines zoals IL-1bèta, interferon (IFN)gamma, IL-2 en tumor-

glucaan een excessieve ontstekingsrespons tegengaat [1,3,13]. Meer

remmende werking van bèta-(1,3/1,6)glucanen [1-3,5]. Bètaglucanen uit

structuren, waaronder bèta-(1,3/1,6)glucanen in de celwanden (patho-

necrosisfactor (TNF)-alfa, die de cellulaire immuunrespons stimuleren.

dieren overleven een gevaarlijke infectie door suppletie met bèta­glucaan.

granen, die een lineaire structuur hebben met bèta-1,3 en bèta-1,4-ver-

gene) gisten, bacteriën en schimmels, kan herkennen. Zodra binnen-

Interleukine-4 daarentegen bevordert de vorming van Th2-cellen, die

Orale toediening van WGP-glucaan verbeterde de overlevingskans van

bindingen (zonder 1,6-zijtakken), missen een krachtige immunomodu-

dringers zijn waargenomen, komt het immuunsysteem in actie om

IL-5, IL-6, IL-10 en IL-13 produceren en die van belang zijn voor de humo-

muizen die waren geïnfecteerd met de anthraxbacterie [3,14]. Lentinan

lerende activiteit, maar helpen bijvoorbeeld wel bij het verlagen van de

de pathogenen zo snel mogelijk uit de weg te ruimen [1,10]. PAMP

rale immuunrespons [3]. De balans tussen Th1- en Th2-cellen wordt gere-

remde bij proefdieren de vermenigvuldiging van Mycobacterium tuber-

cholesterolspiegel en het normaliseren van de glucosespiegel [1,2].

(pathogen-associated molecular patterns), zoals microbiële bèta-

guleerd door Th3-cellen. De belangrijkste (intracellulaire) regelaar in de

culosis door vermeerdering van macrofagen. In-vitro testen lieten zien,

Bètaglucanen uit paddestoelen en gisten verschillen onderling wat

glucanen, worden herkend door PRR (pattern recognition receptors)

immuunrespons is de transcriptiefactor nuclear factor kappa-B (NF-kB)

dat deze macrofagen beter in staat waren M. tuberculosis te doden [1].

betreft lengte van de hoofd- en zijketens, zijtakfrequentie, driedimen-

op immuuncellen als dectin-1, CR3 (complement receptor 3), LacCer

Door binding van bètaglucaan aan dectin-1 op de afweercel komt een

PGG uit bakkersgist was in dieronderzoek effectief tegen de MRSA-

sionale structuur, wateroplosbaarheid en molecuulgewicht [1,6]. Dit

(lactocylceramide), ‘scavenger receptors’ en TLR (toll-like receptors).

cascade van intracellulaire processen op gang, die leidt tot activering

bacterie (multiresistente Staphylococcus aureus) en verbeterde de

heeft gevolgen voor de effectiviteit als immunomodulator. De hoogste

Bèta-(1,3/1,6)glucanen uit medicinale paddestoelen maken gebruik

van NF-kB. Activering van NF-kB induceert de transcriptie van genen

overlevingskans van de dieren die waren geïnfecteerd met MRSA, met

biologische activiteit hebben vermoedelijk bèta-1,3,/1,6-glucanen met

van dezelfde receptoren op immuuncellen (met name dectin-1 en CR3)

die coderen voor ontstekingseiwitten, zoals cytokines en chemokines,

tachtig procent. Bètaglucaan helpt ook wondinfecties voorkomen [1].

een zijtakfrequentie van 0,2 (1 zijtak op elke 5 glucose-eenheden van de

om het afweersysteem te moduleren en de weerstand tegen infecties,

en induceert de productie van zuurstofradicalen [3].

hoofdketen) tot 0,33 (1 zijtak per 3 glucose-eenheden) waaronder lentinan

kanker en straling te verhogen [1,5,10,11]. Wetenschappelijk (in-vitro-,

(uit shiitake), pleuran (uit oesterzwam) en grifolan (uit maitake)[1,2,5,7,8].

ex-vivo- en in-vivo-) onderzoek toont aan dat bèta-(1,3/1,6)glucaan de

Infecties

PGG-bètaglucaan (uit gist) aan mensen die een risicovolle operatie

Pleuran uit oesterzwam is overigens hetzelfde bètaglucaan als lentinan

activiteit verbetert van immuuncellen met dectin-1-receptoren (macro-

In-vitro-, ex-vivo- en in-vivo-studies bij dieren en mensen wijzen op

ondergaan, leidt tot sterke daling van de kans op een postoperatieve

uit shiitake (1 zijtak op elke 3 glucose-eenheden van de hoofdketen) [9].

fagen, monocyten, neutrofiele granulocyten, eosinofiele granulocyten,

verbetering van de weerstand tegen infecties (virussen, bacteriën, schim-

infectie, afname van het gebruik van antibiotica, een kortere opname-

Andere goed onderzochte en werkzame bèta-glucaanpreparaten zijn

dendritische cellen, T-lymfocyten, B-lymfocyten) en van immuuncellen

mels, parasieten) door bèta-(1,3/1,6)glucaan [1-3,5,13]. Bètaglucanen

duur op de intensive-care-afdeling en een lagere sterftekans vergeleken

schizophyllan (uit Schizophyllum commune), PSK (polysaccharide-K of

met CR3- receptoren (monocyten, granulocyten, NK-cellen) [1,2,11]. Het

hebben een krachtige antivirale werking [1]. In de Verenigde Staten is

met de placebogroep [3]. Intraveneuze toediening van een bèta­glucaan

Krestin, een eiwitgebonden 1,3-glucaan) en PSP (polysaccharidepeptide)

is daarbij gebleken dat bètaglucaan vooral de vroege, niet-specifieke

pilotonderzoek gedaan met lentinan bij mensen met HIV. In de placebo­

uit bakkersgist verlaagde de kans op sepsis en sterfte bij trauma­

uit Coriolus versicolor, WGP-glucaan uit bakkersgist en AHCC (Active

immuunrespons activeert.

gecontroleerde studie kregen patiënten die waren geïnfecteerd met HIV

patiënten [3]. >>

Hexose Correlated Compound, een mengsel van bètaglucanen) [1,2].

In drie klinische studies is aangetoond dat intraveneuze toediening van

(Humane Immunodeficiency Virus), intraveneus lentinan (2, 5 of 10 mg) of placebo toegediend. HIV gebruikt CD4-cellen (T4-helpercellen) om zich

44

Van Nature nr. 11 - 2008

Van Nature nr. 11 - 2008

45

monografie

Een supplement met bèta-(1,3/1,6)glucaan kan onder meer worden gebruikt [1-3,15,16]:

Antigeen presentatie Bètaglucaan Dendritische cel Parasieten Antigeen-antilichaamcomplexen

• bij een verminderde weer-

Eosinofiele granulocyt

stand door milieutoxines,

Bacteriën, dode cellen

fysieke en mentale stress, sport of door het veroude-

theelcellen, alveolaire epitheelcellen en (huid)fibroblasten [21]. Dit

per dag. Bètaglucaan wordt het beste op een lege maag ingenomen,

verklaart de waargenomen gunstige effecten van (uitwendig aange-

tenminste dertig minuten voor de maaltijd. 3)-beta-glucans from fungi. Biol Pharm Bull. 2001;24(7):811-9

7.

Gutiérrez A, Prieto A, Martínez AT. Structural characterization of extracellular polysaccharides produced by fungi from the genus Pleurotus. Carbohydr Res. 1996;281(1):143-54

8.

Yoshioka Y, Tabeta R, Saitô H et al. Antitumor polysaccharides from P. ostreatus (Fr.) Quél.: isolation and structure of a beta-glucan. Carbohydr Res. 1985;140(1):93100

9.

Hobbs C. Medicinal value of Lentinus edodes (Berk.) Sing. (Agaricomycetideae). A literature review. International Journal of Medicinal Mushrooms 2000;2:287-302

10.

Babícek K, Cechová I, Simon RR et al. Toxicological assessment of a particulate yeast (1,3/1,6)-beta-D-glucan in rats. Food Chem Toxicol. 2007;45(9):1719-30

11.

Bobek P, Nosálová V, Cerná S. Effect of pleuran (beta-glucan from Pleurotus ostreatus) in diet or drinking fluid on colitis in rats. Nahrung. 2001;45(5):360-3

12.

Tzianabos AO. Polysaccharide immunomodulators as therapeutic agents: structural aspects and biologic function. Clin Microbiol Rev. 2000;13(4):523-33

13.

Tsikitis VL, Albina JE, Reichner JS. Beta-glucan affects leukocyte navigation in a complex chemotactic gradient. Surgery. 2004;136(2):384-9

14.

Kournikakis B, Mandeville R, Brousseau P et al. Anthrax-protective effects of yeast beta 1,3 glucans. MedGenMed 2003;5:1

15.

Babineau TJ, Hackford A, Kenler A et al. A phase II multicenter, double-blind, randomized, placebo controlled study of three dosages of an immunomodulator (PGG-glucan) in high risk surgical patients. Arch Surg 1994;129:1204-1210

16.

Browder IW, Sherwood E, Williams D et al. Protective effect of glucan-enhanced macrophage function in experimental pancreatitis. Am J Surg 1987;153:25-33

17.

Cheung NK, Modak S, Vickers A et al. Orally administered beta-glucans enhance anti-tumor effects of monoclonal antibodies. Cancer Immunol Immunother. 2002;51(10):557-64

18.

de afweer na kankertherapie, mede door het stimuleren van de hemato­

Kupfahl C, Geginat G, Hof H. Lentinan has a stimulatory effect on innate and adaptive immunity against murine Listeria monocytogenes infection. Int Immunophar-

de activiteit van antioxidantenzymen hoger vergeleken met placebo [11]. Onlangs is een bèta-(1,3/1,6)glucaan uit oesterzwam (Pleurotus pulmo-

Volman JJ, Ramakers JD, Plat J. Dietary modulation of immune function by betaglucans. Physiol Behav. 2008;94(2):276-84

4.

met de controlegroep. Het darmweefsel bevatte minder ontstekings­

immuunsysteem (door

Tc-cellen = cytotoxische T-lymfocyten

2002;24:1839–1845 3.

de significant het ontstekingsproces in de dikke darm, waarbij de (macro­

infiltraat met neutrofiele granulocyten, de oxidatieve stress was lager en

B

nistische infecties bij

in het ziekteproces. Bij proefdieren werd acute colitis opgewekt [11].

Smith Je, Rowan JN, Sullivan R. Medicinal mushrooms: a rapidly developing area of biotechnology for cancer therapy and other bioactivities. Biotechnology Letters

matoire darmziekten en zijn de belangrijkste bron van zuurstofradicalen

Monocyt

Chen J, Seviour R. Medicinal importance of fungal beta-(1-->3), (1-->6)-glucans. Mycol Res. 2007;111(Pt 6):635-52

2.

mate van oxidatieve stress in de darmmucosa. Geactiveerde neutrofiele

Complementsysteem

• ter preventie van maagdarm-

ontstekingsziekten, kanker).

Referenties 1.

rosa, ziekte van Crohn) [5,11]. De ernst van de ziekte correleert met de

wegen; operatieve infecties;

In acute situaties worden wel doseringen gebruikt van 500 tot 3000 mg

het ziekteproces van chronische inflammatoire darmziekten (colitis ulce-

Natural killer cel

• ter preventie van post­

Bèta-(1,3/1,6)glucaan bindt, behalve aan immuuncellen, ook aan endo-

Twee dierstudies suggereren dat pleuran een gunstige invloed heeft op

Geïnfecteerde cellen (virus) Gemuteerde cellen (kanker)

van de bovenste lucht-

mensen met een verzwakt

- Cytokineproductie - Lysis van microben en afwijkende cellen

Wonden en zweren

Chronische inflammatoire darmziekten

• ter preventie van infecties

effect van vaccins en anti­

Mechanismen: - Antigeenpresentatie - Fagocytose - Oxidatieve ‘burst’

Neutrofiele granulocyt

ringsproces;

• voor het versterken van het

Aangeboren (niet specifieke) immuniteit

Bobek P, Galbavy S. Effect of pleuran (beta-glucan from Pleurotus ostreatus) on the antioxidant status of the organism and on dimethylhydrazine-induced precancerous lesions in rat colon. Br J Biomed Sci. 2001;58(3):164-8

19.

Weitberg AB. A phase I/II trial of beta-(1,3)/(1,6) D-glucan in the treatment of patients with advanced malignancies receiving chemotherapy. J Exp Clin Cancer Res. 2008;27:40. doi:10.1186/1756-9966-27-40 http://www.jeccr.com/content/27/1/40

20. Cramer DE, Allendorf DJ, Baran JT et al. Beta-glucan enhances complement-mediated hematopoietic recovery after bone marrow injury. Blood. 2006;107(2):835-40 21.

Brown GD, Gordon S. Fungal beta-glucans and mammalian immunity. Immunity 2003;19: 311–315

22.

Smiderle, F.R., et al., Anti-inflammatory and analgesic properties in a rodent model of a (1-->3),(1-->6)-linked Beta-glucan isolated from Pleurotus pulmonarius, Eur. J. Pharmacol. (2008), doi:10.1016/j.ejphar.2008.08.028.

Th-cellen = T-helper lymfocyten 46

Van Nature nr. 11 - 2008

Van Nature nr. 11 - 2008

47