BILAGA 1 PRODUKTRESUMÉ

3

BILAGA 1 PRODUKTRESUMÉ

4 PRODUKT RESUMÉ FARESTON® 60 mg tablett

1.

LÄKEMEDELSNAMN ® FARESTON (Toremifen)

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Aktiv beståndsdel: Toremifen 60 mg (som toremifencitrat) Inaktiv beståndsdel: Majsstärkelse, laktosmonohydrat, natriumstärkelseglykolat, mikrokristallincellullosa, kolloidal vattenfri magnesiumstearat.

3.

povidon, kiseldioxid,

LÄKEMEDELSFORM Tablett för oral administrering.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Indikationer Förstahands hormonbehandling av hormonberoende, metastaserad bröstcancer hos ® postmenopausala patienter. FARESTON rekommenderas inte till patienter med östrogenreceptornegativa tumörer.

4.2

Dosering Rekommenderad dos 60 mg, 1 tablett dagligen. Ingen ändring av dosen behövs vid njurinsufficiens. Toremifen skall användas med försiktighet hos patienter med leverinsufficiens. (Se även 5.2 b Farmakokinetik, patientfaktorer).

4.3

Kontraindikationer Tidigare endometriehyperplasi och svår leverinsufficiens är kontraindikationer vid långvarigt bruk av toremifen.

4.4

Varningar och försiktighetsmått Erfarenhet av långtidsbehandling (mer än ett år) av toremifen är begränsad. Patienter med icke-kompenserad hjärtsvikt eller svår angina pectoris skall följas noggrant. Detta gäller även patienter med skelettmetastaser, eftersom hyperkalcemi kan utvecklas under behandlingens inledningsskede. Data saknas för toremifens effekter på skelettet.

5 Patienter med tidigare svår tromboembolisjukdom bör normalt inte behandlas. Erfarenheten av långtidsbehandling med toremifen är begränsad. Resultat från behandling av patienter med instabil eller svårkontrollerad diabetes, allvarligt försämrat allmäntillstånd, icke behandlad hjärtinsufficiens eller svår angina pectoris saknas i befintliga kliniska data. 4.5

Interaktioner Inga specifika interaktionsstudier har utförts. Läkemedel som minskar utsöndringen av kalcium från njurarna, t ex tiaziddiuretika, kan öka risken för hyperkalcemi. Enzyminducerare, som t ex fenobarbital, fenytoin och karbamazepin kan öka toremifenmetabolismen och därmed sänka koncentrationen i serum vid stabilt tillstånd. I sådana fall kan en fördubbling av dygnsdosen visa sig nödvändig. Det finns en känd interaktion mellan antiöstrogener och antikoagulanter av typ warfarin som kan medföra allvarligt ökad blödningstid varför samtidigt intag av dessa mediciner bör undvikas. Teoretiskt hämmas metabolismen för toremifen av ketokonazol och andra liknande antimykotiska ämnen, erytromycin samt troleandomycin. Dessa läkemedel har en hämmande inverkan på CYP 3A4-6 enzymsystemet som har rapporterats svara för toremifenets metaboliska huvudpassage varför samtidigt behandling noga bör övervägas.

4.6

Graviditet och amning Toremifen rekommenderas för postmenopausala patienter. P g a avsaknad av specifika humandata bör toremifen ej ges under graviditet och amning. Vid reproduktionsstudier hos djur har toremifen förhindrat implantationen, inducerat missfall och reducerat perinatal överlevnad. Utöver detta har behandling under organogenesen inducerat förändrad bennybildning, revbensanomalier och ödematösa foster.

4.7

Inverkan på förmågan att köra bil och använda maskiner Ingen

4.8

Biverkningar Biverkningar är som regel milda. I de flesta fall orsakas de av toremifenets hormonella verkan. I de kliniska studierna är den mest frekvent förekommande biverkningen värmevallningar (upp till 20%). Andra vanliga biverkningar: svettningar (14%), illamående (8%), leukorré (8%), yrsel (4%), ödem (3%), smärta (2%) och kräkningar (2%). Mindre frekvent förekommande biverkningar (< 1%): vaginalblödning, bröstsmärtor, trötthet, ryggsmärtor, huvudvärk, färgförändringar i huden, viktökning, sömnlöshet, förstoppning, dyspné, partiell förlamning, darrningar, vertigo, klåda, anorexi, reversibel corneal verticillata (reversibel corneal opacitet) och asteni.

6 Tromboemboli har inrapporterats även toremifenbehandling förblir hypotetisk.

om

det

kausala

sambandet

med

Sällan förekommande biverkningar med oklart kausalt samband med toremifen inkluderar dermatit, håravfall, emotionell labilitet, depression, gulsot och stelhet. Behandling har p g a biverkningar avbrutits i cirka 3% av patientfallen. I de flesta av dessa var orsaken illamående, kräkningar, vertigo, hyperkalcemi och vaginalblödning. Utveckling av hyperkalcemi i behandlingens inledande skede är möjlig, speciellt när det gäller patienter med benmetastaser. Endometrisk hypertrofi kan uppkomma under behandlingen p g a toremifenets hormonella verkan (partiell östrogenverkan). Det finns en ökad risk för endometrieförändringar såsom hyperplasi, polyper och cancer. Detta kan bero på den underliggande mekanismen alternativt östrogenstimulering. 4.9

Överdosering Inga fall av överdosering är kända. Vertigo, huvudvärk och yrsel har observerats vid studier av friska försökspersoner med tillförsel av 680 mg dagligen. Någon speciellt antidot finns inte och behandlingen är symptomatisk.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamik Toremifen är ett trifenyletylenderivat av icke-steroid typ. Liksom andra preparat inom denna kategori som t ex tamoxifen och klomifen, binder sig toremifen till östrogenreceptorer och kan ha östrogen eller antiöstrogen verkan eller båda beroende på behandlingens varaktighet, slag av försöksdjur, kön, målorgan och variabel behandlig. Som regel är emellertid icke-steroida trifenyletylenderivat i de allra flesta fall antiöstrogena vid behandling av råttor och människor och östrogena vid behandling av möss. Hos honråttor är den lägsta dosen toremifen som har en inbyggd östrogen verkan omkring 40 gånger större än motsvarande dos tamoxifen. I samma behandlingsmodell är den lägsta antiöstrogent effektiva dosen endast 10 gånger högre än motsvarande dos tamoxifen vilket tyder på att toremifen har ett lägre östrogen-/antiöstrogenförhållande än tamoxifen. Beträffande detta effektförhållande hos människor finns inga data att tillgå. Hos postmenopausala friska frivilliga som erhållit östrogen oralt eller transdermalt visade sig toremifen utöva en antiöstrogen effekt på vaginalslemhinnan genom att minska kornifikationsindex vid doser mellan 20-200 mg dagligen och kan där ej särskiljas från 20 mg tamoxifen. Lägre doser av toremifen orsakade ingen östrogen stimulering av vaginalepitel. Toremifen har specifik bindning till östrogenreceptorer i konkurrens med östradiol och hämmar östrogeninducerad stimulering av DNA-syntes och cellreproduktion. Toremifen har under experimentella förhållanden antitumörverkan vid höga doser mot vissa ej östrogenbetingande cancerformer.

7 Att toremifen har tumörhämmande verkan vid bröstcancer beror huvudsakligen på medlets antiöstrogena verkan även om andra mekanismer som reglering av onkogen aktivitet, tillväxtfaktorsekretion, framkallande av apoptos och påverkan på cellcykelkinetiken också kan ha inflytande på medlets tumörbekämpande verkan. 5.2

Farmakokinetik a) Farmakokinetiska egenskaper Toremifen absorberas med lätthet efter oral tillförsel. Maximal koncentration i serum erhålls inom 3 (2-5) timmar. Absorptionen påverkas inte av födointag som emellertid kan fördröja maximal koncentration med 1,5-2 timmar. Förändringar p g a födointag är icke kliniskt signifikanta. Serumkoncentrationskurvan kan beskrivas med en biexponentiell ekvation. Den första (distributions)fasen som har en genomsnittlig halveringstid av 4 (2-12) timmar följs av den andra (eliminerings)fasen med genomsnittlig halveringstid av 5 (2-10) dagar. De basala elimineringsparametrarna (CL och V) har inte kunnat beräknas p g a bristen på intravenösa studier. Toremifen har extensiv bindning (>99,5%) till serumproteiner, huvudsakligen albumin. Toremifen anpassar sig till linjär serumkinetik vid orala dagliga doser av 11-680 mg. Den genomsnittliga jämviktskoncentrationen av toremifen är 0,9 (0,6-1,3) ug/ml vid en rekommenderad daglig dos av 60 mg. Toremifen metaboliseras extensivt. I humant serum är den främsta metaboliten Ndemetyltoremifen som har en genomsnittlig halveringstid av 11 (4-20) dagar. Koncentrationerna i stabilt tillstånd är cirka två gånger högre än motsvarande koncentrationer för modersubstansens. Den har motsvarande antiöstrogena aktivitet fastän svagare antitumöraktivitet än modersubstansens. Den har bindning till plasmaproteiner i ännu större utsträckning än toremifen och dess proteinbundna fraktion är >99,9%.Tre mindre metaboliter har upptäckts i humant serum: (deaminohydroxy)toremifen, 4-hydroxytoremifen och N,N-didemetyltoremifen. Även om de har teoretiskt intressanta hormonella verkningar är deras koncentrationer vid toremifenbehandling för låga för att vara av någon större biologisk betydelse. Toremifen avgår ur kroppen huvudsakligen som metabolit i avföringen. Enterohepatiskt kretslopp kan förväntas. Omkring 10% av den tillförda dosen avgår via urinen som metaboliter. P g a långsam eliminering uppnås koncentrationer i stabilt tillstånd i serum på 4-6 veckor.

8 b) Patientfaktorer Klinisk antitumörverkan och koncentrationer i serum står inte i positiv korrelation till rekommenderad daglig dos av 60 mg. Ingen information föreligger beträffande polymorfisk metabolism. Enzymkomplex, som man vet svarar för toremifens metabolism hos människor, är cytokrom P450-betingad hepatisk oxidas med blandad funktion. Den främsta metaboliska genomsgångsvägen för toremifen, N-demetylering, förmedlas huvudsakligen av CYP3A4/3A5. Farmakokinetiken av toremifen undersöktes i en studie med fyra parallella grupper med tio patienter: normala patienter, patienter med försämrad (x AST 57 U/L, ALT 76 U/L, gGT 329 U/L) eller förhöjd leverfunktion (x AST 25 U/L, ALT 30 U/L, g-GT 91 U/L patienter behandlade med antiepileptika) och patienter med försämrad njurfunktion (kreatinin 176 mmol/L). I denna studie var kinetiken av toremifen hos patienter med försämrad njurfunktion ej signifikant lägre jämfört med normala patienter. Eliminationen av toremifen och dess metaboliter var signifikant förhöjt hos patienter med förhöjd leverfunktion och sänkt hos patienter med försämrad leverfunktion. 5.3

Prekliniska uppgifter Toremifens akuta toxicitet är låg, med LD-50 högre än 2000 mg/kg hos råttor och möss. Vid upprepade toxicitetstester har dödsorsaken hos råttor konstaterats vara gastrisk dilatation. Vid studier av akut och kronisk toxicitet är de flesta av reslutaten relaterade till toremifens hormonella verkningar. Toremifen har inte visat någon genotoxicitet och har inte befunnits vara carcinogent i råtta. Hos möss inducerar östrogen äggstocks- och testikeltumörer liksom hyperostos och osteosarkom. Toremifen har en artspecifik östrogenliknande verkan på möss och förorsakar liknande tumörer. Dessa resultat förutsätts vara av liten betydelse ur human säkerhetsaspekt, eftersom toremifen hos människan fungerar huvudsakligen som ett antiöstrogen.

6.0

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Innehållsämnen Majsstärkelse Laktosmonohydrat Povidon Renat vatten Natriumstärkelseglykolat Magnesiumstearat Mikrokristallincellulosa Kolloidal kiseldioxid, vattenfri

6.2

Blandbarhet Ingen.

9 6.3

Hållbarhet 5 år mellan +15 - + 30 ºC

6.4

Förvaringsanvisningar Inga.

6.5

Förpackning Grön PVC-folie och blisterförpackning i form av aluminiumfolie i kartong. Förpackningsstorlekar: 30 resp 100 tabletter.

6.6

Anvisningar för hantering Inga.

7.

DEN SOM INNEHAR GODKÄNNANDET ERCOPHARM A/S Bøgeskovvej 9 DK-3490 KVISTGÅRD DANMARK

8.

GODKÄNNANDENUMMER

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE

10.

DATUM FÖR SISTA ÖVERSYNEN AV PRODUKTRESUMÉN

10

BILAGA 2 TILLVERKNINGSTILLSTÅND OCH VILLKOR FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND

11 A-

INNEHAVARE AV FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND (Artikel 16.1 eller 16.3 i direktiv 75/319/EEG efter ändring)

1.

Tillverkare av den aktiva beståndsdelen: Orion Corporation Fermion Oulu Plant, Laaketehtaankatu 2, 90650 Oulu, Finland. Tillverkare av den färdiga produkten och ansvarig för övergång till fri omsättning av satser inom Europeiska unionen: Orion Corporation Orion-Farmos Turku Plant Tengstrominkatu 6-8, 20360 Turku, Finland. De finska myndigheterna utfärdade i november 1994 intyg för god tillverkningssed för verksamheten.

B - VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR I TILLGÅNG OCH ANVÄNDNING (Artiklarna 2 och 3 i direktiv 92/26/EEG)

Läkemedel som lämnas ut på recept som inte får förnyas.

C - SÄRSKILDA FÖRPLIKTELSER FÖR INNEHAVAREN AV FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅNDET (Förpliktelser efter det att tillståndet utfärdats) Efter att ha konsulterats skall företaget (CPMP/502/95) uppfylla förpliktelsen att fullfölja nedanstående undersökningsprogram (specificerat i kapitel 2 punkt 3 i det bifogade utredningsprotokollet CPMP/453/95). Resultaten av dessa undersökningar skall inom fastställd tidsram lämnas till EMEA sedan försäljningstillstånd erhållits. 1.

Resterande data om valideringen av HPLC-analysen för den aktiva beståndsdelen skall läggas fram den 15 december 1995.

2.

Stabiliteten hos den aktiva substansen skall utvärderas på nytt. Studien kommer att påbörjas den 15 oktober 1995 och resultaten läggs fram löpande en gång i halvåret. Slutrapporten skall lämnas den 31 oktober 2000.

3.

Ytterligare upplösningsprov skall utföras och resultaten lämnas den 31 mars 1996.

4.

Ytterligare kliniska data om den gynekologiska uppföljningen (inklusive endometribiopsi) skall läggas fram den 31 december 1999 (studierna 3008009 och 3008011).

5.

Ytterligare kliniska data om hur Toremifene påverkar benmineralisation skall läggas fram den 31 december 1998 (studie 092B06/092B11).

12

BILAGA 3 MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL

13

A - MÄRKNING

14 YTTERFÖRPACKNING LÄKEMEDELSNAMNET följt av GENERISKA NAMNET FARESTON®, toremifen KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Toremifencitrat motsvarande toremifen: 60 mg per tablett Konstituentia upp till 1 tablett inberäknat laktosmonohydrat LÄKEMEDELSFORM OCH INNEHÅLL per vikt, volym eller antal doser Tablett: Tryckförpackning à 30 och 100 tabletter LISTA ÖVER HJÄLPSUBSTANSER KÄNDA FÖR ATT HA EN ERKÄND VERKAN ELLER EFFEKT Laktosmonohydrat ADMINISTRERINGSVÄG Oral administrering DETTA LÄKEMEDEL MÅSTE FÖRVARAS OÅTKOMLIGT FÖR BARN LÄKEMEDEL SOM LÄMNAS UT PÅ RECEPT UTGÅNGSDATUM (månad/år) FÖRVARINGSANVISNINGAR Inte applicerbart ANVISNINGAR FÖR AVYTTRANDE AV OANVÄNDA LÄKEMEDEL ELLER FÖRPACKNINGSMATERIAL FRÅN SÅDANA PRODUKTER Inga sådana anvisningar NAMN OCH ADRESS PÅ INNEHAVARE AV FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅNDET ERCOPHARM A/S Bøgeskovvej 9 DK-3490 KVISTGÅRD DANMARK FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅNDETS NUMMER TILLVERKNINGSSATSENS BETECKNING

15 BLISTERFÖRPACKNING

LÄKEMEDELSNAMNET följt av GENERISKA NAMNET NAMN PÅ INNEHAVARE AV FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅNDET ERCOPHARM A/S SATSNUMMER OCH UTGÅNGSDATUM

16

B - BIPACKSEDEL

17 BIPACKSSEDEL FÖR ANVÄNDAREN FARESTON® (Toremifen) tablett Var vänlig och läs denna anvisning noggrant innan Du startar medicinering. Denna anvisning innehåller en sammanfattning av den information som känd är för Ditt läkemedel. Om Du har några frågor eller känner Dig osäker, fråga Din läkare eller apoteket. 1. BESKRIVNING AV LÄKEMEDLET Läkemedelsnamn FARESTON® (Toremifen) Innehåll Verksamt ämne: Toremifen 60 mg (som toremifencitrat) Majsstärkelse, laktosmonohydrat, povidon, natriumstärkelseglykolat, Övrigt: mikrokristallincellullosa, kolloidal vattenfri kiseldioxid, magnesiumstearat. Läkemedelsform Tabletter innehållande 60 mg toremifen. Tryckförpackning à 30 och 100 tabletter Läkemedelsgrupp FARESTON® är ett antiöstrogen. Innehavare av försäljningstillstånd ERCOPHARM A/S Bøgeskovvej 9 DK-3490 KVISTGÅRD DANMARK Tillverkare Orion Corporation Tengströminkatu 6-8 FIN-20360 TURKU FINLAND 2. VAD ANVÄNDS LÄKEMEDLET FÖR (ANVÄNDNINGSOMRÅDE) FARESTON® används vid behandling en viss typ av brösttumor hos kvinnor som har haft sin sista menstruation.

18 3. ATT LÄSAS INNAN LÄKEMEDLET INTAS När skall läkemedlet inte användas (kontraindikationer) Patienter som redan har en förtjockning av livmoderslemhinnan eller allvarliga leverproblem skall inte använda toremifen som långtidsbehandling. Om Du anser att detta stämmer in på Dig, kontakta Din läkare. Försiktighet FARESTON® bör användas med försiktighet av patienter med hjärtbesvär (innefattande kärlkramp), patienter med benskörhet eftersom hyperkalcemi (ökad kalciumkoncentration i blodet) kan uppkomma under behandlingens inledningsskede, diabetiker och patienter med dåligt allmäntillstånd Patienter som tidigare haft allvarliga problem med blodpropp bör som regel inte använda toremifen. Om Du anser att detta stämmer in på Dig, kontakta Din läkare. Förvaras oåtkomligt för barn. Interaktion med andra läkemedel och annan samverkan Din läkare bör hållas informerad om alla övriga läkemedel Du använder eftersom dosen av FARESTON® kan behöva ändras. Exempel på sådana läkemedel är: diuretika (urindrivande medel) av typ tiazid, antikoagulantia (medel för blodpropp) av typ warfarin, vissa antiepileptika (medel för behandling av epilepsi, d v s karbamazepin, fenytoin, fenobarbital) vissa antimykotika (medel för behandling av svampinfektioner, tex ketokonazol) och vissa antibiotika (t ex erytromycin, troleandomycin). Om Du läggs in på sjukhus eller om Du förskrivits ett nytt läkemedel, tala om för läkaren att Du använder FARESTON®.

Graviditet och amning Toremifen rekommenderas till kvinnor som har haft sin sista menstruation. Det skall inte användas under graviditet och amning. Verkan på förmåga att köra bil eller använda maskiner Ingen. 4. ANVÄNDARANVISNING Doseringsanvisning Normal dos är 60 mg, en tablett dagligen.

19 Administreringssätt Tabletten skall sväljas. Tidsintervall för intag En tablett en gång per dag. Behandlingens varaktighet Livslång behandling eller enligt Din läkares anvisning. Åtgärder vid överdosering I händelse av överdos av misstag bör Du omedelbart kontakta Giftinformationscentralen (tfn 90 000) eller Din läkare. Åtgärder när en eller fler doser inte tagits Dagligt intag rekommenderas. Om Du glömt en dos, ta nästa tablett som vanligt och fortsätt behandlingen enligt anvisningen. Om Du glömt flera doser, kontakta Din läkare och följ hans anvisningar. Biverkningar Ett läkemedel kan tillsammans med sina önskade effekter, ha oönskade effekter (biverkningar). De vanligaste biverkningarna är: värmevallningar, svettningar, vita flytningar, illamående, yrsel, svullnad, smärta och kräkningar. Övriga biverkningar: vaginalblödningar, bröstsmärtor, trötthet, ryggsmärtor, huvudvärk, missfärgning av huden, viktökning, sömnlöshet, förstoppning, andfåddhet, förlamning, darrningar, klåda, anorexi (aptitlöshet eller viktminskning), övergående synstörningar och matthetskänsla. Skulle andra oönskade effekter (biverkningar) uppkomma bör Du kontakta Din läkare. Utgångsdatum Använd inte läkemedlet efter den sista förbrukningsdag som anges på förpackningen. Förvaring Läkemedlet bör förvaras vid en temperatur mellan 15 och 30 °C. Sista översyn av detta dokument