Càncer de mama metastàsic

Medicina Preventiva i Salut Pública ÚS DE QUIMIOTERÀPIA COMBINADA AMB UN ANTICÒS MONOCLONAL ANTI−HER2 PER CÀNCER DE MAMA METASTÀSIC QUE SOBREEXPRESSA EL HER2 Slamon DJ, Leyland−Jones B, Shack S et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001; 344: 783−92 U.D.I.M.A.S. Facultat de Medicina Universitat Autònoma de Barcelona

ÍNDEX

a

RESUM DE L'ARTICLE ANTECEDENTS MÈTODES Pacients Tractaments Eficàcia Efectes adversos Anàlisi estadística RESULTATS Característiques dels pacients Eficàcia Exitus Efectes adversos Cardiotoxicitat DISCUSSIÓ

1 1 1 1 2 3 3 4 4 4 5 5 6 6 7

COMENTARI DE L'ARTICLE INTRODUCCIÓ MÈTODES Pacients Tractaments

9 9 9 9 10 1

Eficàcia Efectes adversos Anàlisi estadística RESULTATS Característiques del pacients Eficàcia Exitus i efectes adversos Cardiotoxicitat CONCLUSIONS IMPACTE SOBRE LA SALUT PÚBLICA

10 10 11 11 11 12 12 13 13 15

ARTICLE ORIGINAL

I

BIBLIOGRAFIA PUBLICACIONS ASERIADES PUBLICACIONS PERIÒDIQUES

A A

RESUM DE L'ARTICLE ANTECEDENTS. El càncer de mama és una malaltia amb una alta incidència, i una alta mortalitat. Malgrat que haver−hi certa resposta a la quimioteràpia, molt poques pacients assoleixen la curació; i molt freqüentment apareixen efectes secundaris al tractament. D'un 25 a un 30% de les neoplàsies mamàries sobreexpressen un gen que codifica un receptor del factor de creixement epidèrmic humà (HER2, també anomenat EGFr−2), que sembla tenir un paper important en la seva patogènia. Aquest tipus de neoplàsies tenen un comportament especialment maligne, constituint la sobreexpressió del HER2 un factor de mal pronòstic. Un anticòs anti−HER2 murí, modificat per minimitzar la seva immunogenicitat, anomenat trastuzumab ha demostrat la seva eficàcia in vivo i in vitro. Administrat sol inhibia el creixement tumoral, va demostrar tenir un efecte sinèrgic amb platins, docetaxel i radioteràpia; mentre que tenia un efecte additiu a les antraciclines, citostàtics i el paclitaxel. Estudis previs de fase I i II han demostrat la seva seguretat i eficàcia. MÈTODES. Pacients. Dones amb càncer de mama metastàsic que sobreexpressa HER2 que no han rebut quimioteràpia prèvia per la malaltia metastàsica. L'expressió del HER2 havia d'identificar−se almenys al 10% de la massa tumoral. Es va determinar mitjançant immunohistoquímica, pertanyent a la puntuació 2+ el tumors amb una extensió del HER2 per la membrana plasmàtica de feble a moderada; i a la puntuació 3+ els d'una extensió superior. Criteris d'exclusió: • Càncer de mama bilateral • Metàstasis cerebrals no tractades • Metàstasis òssies osteoblàstiques • Vessament pleural o ascitis com a manifestació única de la malaltia • Segon tumor primari 2

• Índex de Karnofsky menor a 60 • Gestació • Participació en un assaig clínic durant el mes previ. Tractaments. Els pacients van randomitzar−se en dues branques: quimioteràpia sola i quimioteràpia amb trastuzumab. A més, existien dues pautes de quimioteràpia possibles (en funció de les pautes rebudes anteriorment), quedant al final 4 grups: • Un grup rebia una antraciclina (doxorrubicina 60 mg/m2 o epirrubicina 75 mg/m2) + ciclofosfamida 600 mg/m2. • Un altre grup rebia la mateixa pauta de quimioteràpia + trastuzumab (embolada de 4 mg/kg, i dosi de manteniment de 2 mg/kg). • El tercer grup rebia paclitaxel a 175 mg/m2. • L'últim grup rebia la pauta anterior + trastuzumab (a la mateixa dosi que el grup de les antraciclines + trastuzumab) Es rebien 6 cicles de quimioteràpia separats 21 dies. Es rebien més cicles de quimioteràpia si l'investigador ho creia convenient. En cas de progressió de la malaltia metastàsica s'oferia als pacients la possibilitat d'entrar en un estudi obert i no randomitzat on el trastuzumab s'administrava a les mateixes dosis, sia sol o en combinació amb altres teràpies. El 66% de les pacients en progressió van seguir amb aquest estudi. Eficàcia. L'avaluació de la resposta es va realitzar les setmanes 8 i 20, i a partir d'aquí cada 12 setmanes. Va ser realitzada per un comitè que desconeixia la branca a la que pertanyien els pacients. La resposta es va definir sota els següents criteris: • Remissió completa: Desaparició del tumor a l'exploració i/o radiologia. • Remissió parcial: Reducció en més d'un 50% de totes les lesions mesurables. • Progressió de la malaltia: Augment de més del 25% de qualsevol de les lesions mesurables. (Nota personal: trobo a faltar la definició de "malaltia estable" definida com l'estat intermig entre la remissió parcial i la progressió de la malaltia) La principal variable estudiada era el temps fins la progressió de la malaltia. Altres variables estudiades van ser la resposta objectiva, duració de la resposta, temps fins el fracàs del tractament i la supervivència l'octubre del 99. Efectes adversos. Es van determinar abans (avaluació clínica de la simptomatologia d'entrada), durant i després de l'estudi. Es classificaven en lleus, moderats i greus. Un comitè independent avaluava l'aparició d'insuficiència cardíaca, classificada segons l'escala de la OMS i de la NYHA. Anàlisi estadística. Es necessitava una grandària de mostra de 450 pacients per determinar amb una potència estadística del 90% un increment del 50% del temps mitjà fins la progressió; tenint en compte que el temps mitjà fins la progressió era de 8 mesos i un nivell de significació del 0.05 en l'ús d'un log−rank test bilateral. L'anàlisi primària de l'eficàcia es va realitzar amb els 2 grups randomitzats, és a dir sense subdividir per grups de quimioteràpia. Anàlisis addicionals es van fer amb els 4 subgrups. Les variables temporals es van analitzar pel mètode de Kaplan−Meier, mentre que per comparar entre grups es 3

va utilitzar un log−rank test bilateral. La comparació de resposta objectiva es va realitzar amb una khi−quadrat (ð2) RESULTATS. Característiques dels pacients. Es van aconseguir 469 pacients dels quals 5 no van arribar a ser tractats, 2 es van negar al tractament, 1 va morir abans del tractament, 1 va progressar només entrar a l'estudi i 1 va ser inclòs a l'estudi erròniament. El temps mitjà de l'estudi del grup amb trastuzumab va ésser de 40 setmanes (1−127), i de 25 setmanes (1−131) en el grup de quimioteràpia sola. Queda patent la diferència entre grups. El nombre de dosis mitjà va ésser de 36 (1−98). Les característiques basals dels subgrups eren similars. Es van trobar diferències, però, entre les pacients que havien rebut una o altra quimioteràpia adjuvant abans de l'estudi. Les pacients que havien rebut paclitaxel (Taxol®) adjuvant tenien un major nombre de ganglis afectats al diagnòstic, i es mostraven disposades a rebre una alta dosi de quimioteràpia amb suport medul·lar. De les pacients que van rebre trastuzumab, el 92% van rebre almenys el 80% de les infusions planificades, i menys del 5% van requerir un retard en l'administració o una disminució de dosi. L'última anàlisi de les variables principals es va dur a terme 9 mesos després de l'última inclusió; la supervivència 31 mesos després. La mitjana de temps de seguiment va ser de 30 mesos (30−51). Eficàcia. El temps mitjà fins la progressió als grups quimioteràpia + trastuzumab va ser de 7'4 mesos, mentre que el de quimioteràpia sola va ser de 4'6 mesos. Per subgrups (P