CHAPITRE 2 : Équilibre de Hardy Weinberg - FSA

CHAPITRE 2 : Équilibre de Hardy Weinberg Dans un cas simple appelé p o p u l a t i o n t h é o r i q u e i d é a l e , qui se définit par les caractéristiques suivantes : 1) population d'organismes d i p l o ï d e s à r e p r o d u c t i o n s e x u é e et à g é n é r a t i o n s n o n c h e v a u c h a n t e s (aucun croisement entre individus de générations suivantes) 2) population d'e f f e c t i f i n f i n i où les croisements sont entièrement aléatoires 3) p o p u l a t i o n c l o s e génétiquement (absence de flux migratoires) 4) tous les individus, quel que soit leur génotype, ont la même capacité à se reproduire et à engendrer une descendance viable = absence de sélection 5) A b s e n c e d e m u t a t i o n et de distorsion de ségrégation méïotique (un individu Aa produira toujours 50% de gamètes A et 50% de gamètes a). Parmi toutes ces caractéristiques, le croisement au hasard des individus, appelé système de r e p r o d u c t i o n p a n m i c t i q u e , est l'hypothèse la plus importante. Cette hypothèse suppose que les individus ne choisissent pas leur partenaire sexuel ni en fonction de leur génotype, ni en fonction de leur phénotype = p a n m i x i e et que la rencontre des gamètes se fait au hasard = pangamie.

A - CONSTITUTION GENETIQUE DES POPULATIONS 1- Définitions :

Pour définir la constitution génétique d'une population plusieurs niveaux, phénotypique, génotypique et génique sont utilisés. Ils sont décrits par une loi de probabilité. Ainsi pour une variable donnée (le caractère: couleur des yeux) on précisera les différents états possibles (bleu, vert, marron ...) et les probabilités avec lesquelles ces états se rencontrent dans la population étudiée (0,10 ; 0,20 ; 0,60 ...). Ce premier descripteur est la constitution phénotypique de la population.

2- Exemples d'Estimation de constitutions génétiques 2.1 Cas de gènes autosomiques Soit une population de N individus diploïdes à reproduction sexuée biparentale, étudiée pour un caractère à déterminisme monogénique. On y observe trois classes Génétique des populations

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génotypiques d'effectifs respectifs (A1A1) n1, (A1A2) n2, (A2A2) n3, avec n1 + n2 + n3 = N. Le déterminisme génétique étant connu, un couple d'allèles autosomiques A 1, A2 codominants, la constitution génotypique de la population correspond à sa constitution phénotypique. Les fréquences génotypiques sont alors exactement définies par les rapports : freq (A1A1) = f1 = D = n1/N freq (A1A2) = f2 = H = n2/N freq (A2A2) = f3 = R = n3/N p = (2n1 + n2)/2N = D + 1/2 H

q = (2n3 + n2)/2N = R + 1/2 H. 2.2 Cas de gènes liés au sexe (ou de gènes d'un système haplo-diploïde) : Soit A1 et A2 des allèles situés sur l'hétérochromosome commun aux deux sexes. Dans une population où l'on dénombre N1 individus de sexe homogamétique et N2 de sexe hétérogamétique, le nombre de gènes concernés est de 2N1 + N2. Notons n1, n2, n3, les effectifs des génotypes A1A1, A1A2, A2A2 chez les femelles, et m1 et

m2 ceux des génotypes A1 et A2 chez les mâles. En considérant chaque groupe sexuel comme un échantillon indépendant, on peut estimer la fréquence de l'allèle A 1 pour chacun des sexes et pour l'ensemble de la population : p= (2n1 + n2)/2N1 (femelles)

p’ = m1/ N2 (mâles)

P = (2n1 + n2 + m1)/(2N1 + N2) (l’ensemble de la population)

B- DEFINITION DU MODELE DE HARDY-WEINBERG 1 - L'Hypothèse panmictique : 1.1

CAS DE GENES AUTOSOMIQUES 1. 1. 1 RENCONTRE DES GAMETES Lorsque la rencontre des gamètes se fait au hasard, on dit qu'il y a pangamie; lorsque la rencontre des individus se fait au hasard, ont dit qu'il y a panmixie. Dans l'hypothèse panmictique, chaque nouveau zygote formé résulte de deux tirages au sort indépendants, l'un dans l'urne des ovules, l'autre dans l'urne des spermatozoïdes. Ces urnes sont respectivement composées de l'ensemble des ovules matures fournis par les femelles de la population au moment du tirage et de l'ensemble des spermatozoïdes matures fournis par les mâles de la population au moment du tirage. Les probabilités de chaque nouveau zygote sont donc : 2

A1A1 = p

A1A2 = 2pq

On retrouve la relation : (p +q) 2 = p2+ 2pq + q2 = 1,

2

A2A2 = q .

1.1.2 RENCONTRE BASE SUR LES CROISEMENTS DES INDIVIDUS

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Considérons le cas d’un locus avec deux allèles et une population infinie où les fréquences des trois génotypes ont des valeurs quelconques à la génération n. Génotypes et fréquences des mâles A1A1 A1A2 A2A2 D H R ________________________________ Génotypes A1A1 D D2 DH DR 2 et fréquences A1A2 H DH H HR des femelles A2A2 R DR HR R2

A1A1 x A1A1 A1A1 x A1A2 A1A1 x A2A2 A1A2 x A1A2 A1A2 x A2A2 A2A2 x A2A2

A1A1 1 1/2 1/4 -

2

D 2DH 2DR H2 2RH R2

A1A2 1/2 1 1/2 1/2 -

A2A2 1/4 1/2 1

total 1 D1 H1 R1 2 2 D1 = D + 1/2(2DH) +1/4(H ) = p H1= 1/2(2DH) + (2DR) + 1/2H2 +1/2(2RH) = 2(D+1/2H)(R+1/2H) = 2pq R1 = R2 +1/2(2RH) + 1/4 H2 = q2 La structure génotypique restera identique au cours des générations ultérieurs puisque les proportions D, H et R ne dépendent que de p et q . 2

2. Cas d'un locus situé sur un hétérochromosome (et gènes d'un système haplo-diploïde)

Lorsqu'un gène est situé sur un hétérochromosome, le sexe homogamétique possède deux locus et le sexe hétérogamétique un seul. Si les deux sexes sont en nombre égal dans la population, 2/3 des allèles liés au sexe seront portés par le sexe homogamétique(p) et 1/3 par l'autre sexe(p’). Pour un taux sexuel différent, il suffit de pondérer les proportions par les effectifs de chaque sexe.

P=2/3p + 1/3p’ 2.1 CONSTITUTIONS GENETIQUES A L'ETAT D'EQUILIBRE femelles mâles A1 A1 A1 A2 A2 A2 A1 A2 p’ q’ p2 2pq q2 La fréquence de l'allèle A1 est égale à p=p’ dans chaque sexe, elle restera inchangée dans les deux sexes après une génération en reproduction panmictique. Le même

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raisonnement est vrai quel que soit le numéro d'ordre de la génération. Nous sommes en présence d'un état d'équilibre. 2.2 L'ATTEINTE DE L'ETAT D'EQUILIBRE Même si la fréquence allélique n'est pas identique dans les deux sexes, il est évident que, sous les hypothèses de la loi de Hardy-Weinberg, la fréquence allélique pour l'ensemble de la population ne variera pas puisque aucun facteur évolutif n'agira. Par contre, nous allons montrer que la distribution des fréquences alléliques, dans chaque sexe, varie en oscillant, tout en se rapprochant de la position d'équilibre. n p’ n = p n-1 p n = 1/2 pn-1+ 1/2 p’ n-1 En = p n-p’ n Eo = po-p’o En=(-1/2) Eo On déduit alors les relations :

2po+ p’o p’n =

-------------------

+ (-1 /2)

n -1

3 2po+ p’o pn =

---------------------

+ (-1 /2)

n

3

po - p’o -----------3 po - p’o -----------3

Lorsque n augmente, (-1/2)n tend vers zéro et la fréquence allélique A1 des femelles tend vers p=pn=p’n=(2p0+p’0)/3.

A titre d'exemple considérons le cas extrême d'une population de base dans laquelle toutes les femelles sont A2A2 et tous les mâles A1Y. Soit 0 la fréquence de l'allèle A1 chez les femelles et 1 chez les mâles.

C - SYSTEMES MULTI-LOCUS 1- Etude d'un système à deux locus autosomiques : 1.1 Constitutions gamétique et génotypique à l'équilibre Soient deux locus différents A et B pouvant être occupés le premier par les allèles A ou a et le second par les allèles B ou b. Il n'est pas nécessaire de dissocier le cas de locus situés sur un même chromosome (physiquement liés) de celui de locus situés sur des chromosomes différents, étant donné que la probabilité (c) de recombinaison entre les deux locus n'intervient pas sur la constitution génétique à l'équilibre, comme nous le verrons ultérieurement. Dans le cas de locus physiquement liés, (c) est comprise entre 0 et 1/2 si ces locus sont suffisamment proches (génétiquement liés) et égale à 1/2 si les locus sont très éloignés (génétiquement indépendants). (c) est également égale à 1/2 si les locus sont situés sur des chromosomes différents (physiquement indépendants). (pA + pa)2 et ( pB + pb)2 Pour les deux locus pris simultanément, la constitution génotypique globale, à l'équilibre, sera donnée par le développement du produit de ces binômes soit : Génétique des populations

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[(pA + pa)2 (pB +pb)2] . Il existe quatre types de gamètes possibles : AB, Ab, aB et ab, de fréquences respectives pApB, pApb, papB et papb. On donne souvent le nom d'haplotype à ces combinaisons gamétiques: par exemple haplotype AB. Si les gènes considérés sont associés au hasard dans les gamètes, la fréquence de chaque haplotype sera simplement égale au produit des fréquences des allèles respectifs qui le constitue. Dans ce cas la population est à l'état d'équilibre de Hardy-Weinberg et on dit à l’équilibre d'association gamétique ou simplement équilibre d'association. On emploie parfois le terme d'équilibre de liaison (linkage equilibrium). Cette appellation n'est cependant pas très appropriée dans la mesure où elle laisse croire qu'il s'agit de gènes physiquement liés. En fait le raisonnement est valable pour tous les locus. Les états d'équilibre des différentes constitutions génétiques seront identiques, que les locus soient physiquement liés ou non. Comme nous le démontrerons, seule la vitesse d'atteinte de l'état d'équilibre dépend du pourcentage de recombinaison. Si à une génération donnée l'association aléatoire des allèles n'est pas réalisée lors de la formation des gamètes, certains haplotypes présenteront des fréquences supérieures, ou inférieures, à celles attendues à l'équilibre. La population n'est donc pas à l'état d'équilibre. Pour l'haplotype AB on peut alors écrire : AB = pApB + D, où D est une valeur relative qui représente le déséquilibre d'association gamétique (dit aussi, mais de façon moins correcte, déséquilibre de liaison ou "linkage disequilibrium"). Les fréquences des autres haplotypes seront modifiées avec la même valeur absolue. En effet, si la fréquence d'association des allèles est modifiée, les fréquences alléliques, elles, ne le sont pas, car la population est toujours régie par le principe de Hardy-Weinberg. La somme des fréquences des haplotypes AB et Ab par exemple, qui regroupent tous les allèles A, doit être égale à pA. Ceci implique que la fréquence des haplotypes Ab soit : Ab = pApb - D. Dans ces conditions D est différent de zéro et la population est effectivement en déséquilibre d'association gamétique. Les fréquences gamétiques réelles, fonctions des fréquences à l'équilibre et de D (Lewontin et Kojima, 1960, Evolution 14:458), s'écrivent : AB = pApB + D

et

On en déduit alors : D = AB.ab – aB.Ab.

D=AB - pApB Ab = pApb - D aB = papB - D ab = papb + D,

2 - L'approche de l'état d'équilibre L'atteinte de l'état d'équilibre est fonction du degré de recombinaison entre les locus (génétiquement indépendants: c=0.5, ou non indépendants: c < 0,5).

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Pour démontrer que la constitution gamétique de la population tend vers un état d'équilibre, il convient d'établir les relations de récurrence des fréquences gamétiques entre deux générations successives. Raisonnons sur la fréquence des gamètes AB. Un gamète AB peut être obtenu de deux façons exclusives. S'il est produit sans recombinaison (probabilité 1 - c), sa probabilité d'être AB est égale à la fréquence des AB de la génération précédente, soit AB(n-1). S'il est produit par recombinaison (probabilité c), les deux gènes A et B proviendront de parents différents (probabilité pApB). En effet, sous l'hypothèse panmictique, la probabilité de tirer A et B est simplement le produit pApB, puisque ces allèles sont tirés au hasard dans l'urne gamétique de chaque parent. Sous les hypothèses de la loi de Hardy-Weinberg ceci reste vrai quelle que soit la génération considérée, les fréquences alléliques de chacun des locus étant constantes. La probabilité totale d'obtention d'un gamète AB s'écrit donc : AB(n) = (1 - c) AB(n-1) + c pApB En retranchant pApB à chacun des deux membres on obtient :

AB(n) - pApB = (1 - c)[ AB(n-1) – pApB] C’est-à-dire : Dn = (1 - c) Dn-1

Cette relation étant valable à chaque génération, on obtient finalement : n

Dn = (1- c) D0 D0 est le déséquilibre d'association gamétique dans la population initiale. (1-c)