Cover Page The handle http://hdl.handle.net/25308 holds

Cover Page

The handle http://hdl.handle.net/1887/25308 holds various files of this Leiden University dissertation. Author: Boetzelaer-van Hulsteijn, Leonie Theresia van Title: Paragangliomas Pictured Issue Date: 2014-04-17

CHAPTER 17 Nederlandse samenvatting 17.1 Introductie 17.2 Deel A: Klinische kenmerken 17.3 Deel B: Psychologische aspecten 17.4 Deel C: Behandeling 17.5 Conclusies

17.1 Introductie Paragangliomen (PGLs) zijn zeldzame, vaatrijke tumoren van de paraganglia; orgaantjes die zijn ontstaan uit neurale lijstcellen en die zijn gegroepeerd rond het autonome zenuwstelsel. PGLs worden onderverdeeld naar de regio waarin zij zijn ontstaan, d.w.z. in het hoofdhalsgebied (HNPGLs), in de bijnier (feochromocytomen of PCCs) of buiten het hoofdhalsgebied, maar niet in de bijnier (sPGLs). Een groot deel van de PGLs is erfelijk. In Nederland zijn mutaties in subunits B en D van het SDH gen de meest voorkomende oorzaken van erfelijke PGLs.1 In dit proefschrift worden verschillende klinische karakteristieken van PGL patiënten geëvalueerd, waarbij gefocust wordt op SDH mutatiedragers. Tevens worden psychosociale aspecten geëxploreerd en de effecten van verschillende behandelingen onderzocht. 17.2 Deel A: Klinische kenmerken Een groot cohort van SDHD en SDHB mutatiedragers is onder controle bij de afdeling Endocrinologie van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC). In de hoofdstukken 2 en 3 beschrijven we genotype-fenotype correlaties van deze Nederlandse SDHD en SDHB mutatiedragers, respectievelijk, en evalueren we mogelijke verschillen in fenotype als gevolg van specifieke SDHD en SDHB genmutaties. De studiepopulatie werd geëvalueerd op basis van gestructureerde protocollen die op de afdeling Endocrinologie worden gebruikt voor standaard zorg, waaronder reguliere biochemische en radiologische screening op PGLs. Onze resultaten laten zien dat 91% van de SDHD mutatiedragers één of meerdere HNPGLs ontwikkelde, waarvan de glomus caroticum tumor de meest voorkomende was. Dit aantal ligt hoger dan de aantallen die zijn gerapporteerd in eerder onderzoek. 273

Daarnaast ontwikkelde 9% van de SDHD mutatiedragers een PCC en 7% een sPGL. Deze cijfers zijn lager dan die uit eerder onderzoek.2-3 Aangezien het LUMC een nationaal verwijscentrum voor patiënten met HNPGLs is, kan dit hebben geleid tot een hoge prevalentie van HNPGLs en een lage prevalentie van PCC/sPGL. Echter, het feit dat ons cohort een lage prevalentie van PCC/sPGL heeft ondanks meerdere jaren van follow-up met een regelmatige volledige endocrinologische work-up, wijst op een lagere associatie van de Nederlandse foundermutaties met PCC/sPGL. Het grootste deel van de gediagnosticeerde PCCs/sPGLs werd ontdekt doordat bij de betreffende patiënt hypersecretie van catecholamines en/of catecholamine-metabolieten werd gevonden in de urine, waarna radiologische beeldvorming plaatsvond. Dit benadrukt het belang van het regulier screenen van alle SDHD mutatiedragers op hypersecretie van catecholamines in de urine. Vier procent van de dragers in ons cohort ontwikkelde een kwaadaardig (maligne) PGL. Het klinische beloop en de overleving van deze patiënten was zeer variabel. Een vergelijking van de fenotypen van de twee meest voorkomende SDHD genmutaties in ons cohort, de SDHD c.274G> T (p.Asp92Tyr) en de SDHD c.416T> C (p.Leu139Pro) mutatie, toonde geen significante verschillen. De resultaten van deze studie geven inzicht in hoe specifieke SDHD mutaties tot expressie komen; een gebied dat nooit eerder is geëxploreerd. Van de SDHB mutatiedragers in ons cohort ontwikkelde meer dan een derde een HNPGL. Dit is een hoger aantal dan dat gerapporteerd is in eerder onderzoek.2-4 Nogmaals, het LUMC is een nationaal verwijscentrum voor HNPGL patiënten, wat mogelijk geleid heeft tot een verwijzingsbias. Aan de andere kant, het grootste deel van de SDHB mutatiedragers in het LUMC zijn familieleden van zogenaamde index patiënten, die door de afdeling Klinische Genetica zijn uitgenodigd voor moleculair genetisch onderzoek nadat de index patiënt positief getest werd. Dit wordt weerspiegeld door het feit dat tegen het einde van de follow-up, 49% van de SDHB mutatiedragers geen biochemische of radiologische kenmerken van PGL vertoonde, met andere woorden: zij waren asymptomatische mutatiedragers. Vergeleken met eerdere studies vonden we beduidend lagere percentages van SDHB mutatiedragers met sPGL/PCC of maligne ziekte in ons cohort.2-4 Dit zou kunnen suggereren dat de Nederlandse SDHB mutaties een milder fenotype vertonen, maar kan ook te wijten zijn aan de eerder genoemde mogelijke verwijzingsbias in het LUMC. Een vergelijking van de klinische fenotypes van de twee meest voorkomende SDHB genmutaties in ons cohort, de SDHB c.423 +1 G> A mutatie en de SDHB c.201-4429_287933del (exon 3 deletie), toonde geen belangrijke verschillen. De resultaten van deze studie geven inzicht in de klinische manifestatie van de specifieke SDHB mutaties. In hoofdstuk 4 rapporteren we de resultaten van de bepaling van 5-HIAA-uitscheiding in de urine bij een groot cohort HNPGL patiënten. De 5-HIAA-uitscheiding was licht verhoogd bij slechts één van de 114 geïncludeerde patiënten. Deze patiënt had geen symptomen van 274

carcinoïd syndroom en had verder een normale uitscheiding van catecholaminen en catecholamine-metabolieten. Omdat de excretie van 5-HIAA in de urine binnen de normale referentiewaarden lag bij nagenoeg alle HNPGL patiënten, kunnen we concluderen dat het routinematig meten hiervan niet van klinisch belang is bij deze patiëntengroep. Het doel van de studie beschreven in hoofdstuk 5 was om te evalueren of patiënten met een unilaterale of bilaterale glomus caroticum tumor (uCBT of bCBT, respectievelijk) of na bilaterale CBT resectie (bCBR) een verstoorde ademhaling in de slaap vertonen (SDB). Om dit te onderzoeken ondergingen 8 uCBT, 8 bCBT en 9 bCBR patiënten en gematchte controles polysomnografie. Slaperigheid overdag en vermoeidheid werden beoordeeld met behulp van gevalideerde vragenlijsten. Alle patiëntengroepen rapporteerden vermoeidheidsgerelateerde klachten, maar geen overmatige slaperigheid overdag. De apneu/hypopneu index (AHI), een maat voor een gestoorde ademhaling in de slaap, verschilde niet significant tussen de patiëntengroepen en controles. Tevens onderzochten we de globale bijdrage van de perifere chemoreceptor aan de hypercapnische ademhalingsrespons. We vonden geen verschil in de perifere chemoreflex tussen patiënten en controles. Hoewel een eerdere studie beschreef dat bCBR patiënten een afwezige ademhalingsrespons op hypoxie vertoonden,5 zijn onze resultaten hier niet noodzakelijkerwijs mee in tegenspraak, aangezien wij de chemoreflex hebben onderzocht met normoxische en hyperoxische testen. Echter, als de perifere carotis chemoreceptoren een belangrijke rol zouden spelen in de pathofysiologie van SDB, zou de prevalentie van SDB heel hoog moeten zijn, vooral bij bCBR patiënten. Mogelijk wordt het chronisch disfunctioneren van de chemoreceptor in het glomus caroticum bij deze patiënten gecompenseerd door chemoreceptoren elders in het lichaam, bijvoorbeeld die in de aortaboog.5 Deze studie bood een unieke gelegenheid om de rol van de perifere chemoreceptor in de pathofysiologie van SDB te evalueren. De resultaten van een systematische literatuurstudie en meta-analyse waarmee het risico op het ontwikkelen van een maligne PGL in SDHB en SDHD mutatiedragers werd onderzocht worden gepresenteerd in hoofdstuk 6. De gepoolde incidentie van maligne PGLs in populaties bestaande uit zowel asymptomatische mutatiedragers en mutatiedragers met manifeste, goedaardige PGLs was 17% in SDHB mutatiedragers en 8% in SDHD mutatiedragers. De gepoolde prevalentie was respectievelijk 13% en 4%. In studies met alleen mutatiedragers met manifeste ziekte was de gepoolde prevalentie 23% in SDHB mutatiedragers en 3% in SDHD mutatiedragers. Er moet opgemerkt worden dat in een aantal van de geïncludeerde studies een mogelijke selectiebias en verwijzingsbias is opgetreden, waardoor de prevalentie van maligne PGLs mogelijk is overschat. Niettemin laten onze resultaten zien dat de incidentie en prevalentie van maligne PGLs hoger zijn in SDHB mutatiedragers dan in SDHD mutatiedragers, maar dat

275

deze lager zijn in SDHB mutatiedragers dan tot nu toe werd aangenomen; cijfers van 3171.4% werden eerder gerapporteerd in de literatuur.3,6-8 Tegenwoordig wordt een toenemend aantal SDHB en SDHD mutatiedragers geïdentificeerd door familieleden van PGL patiënten met manifeste ziekte (zogenaamde index cases) moleculair genetisch te testen. Met de resultaten van deze studie kunnen we deze nieuw geïdentificeerde mutatiedragers beter voorlichten over het risico dat zij lopen op het ontwikkelen van een maligne PGL. Gezien de morbiditeit die gepaard gaat met het hebben of behandelen van HNPGLs en de potentieel dodelijke afloop van (onbehandelde) PCCs en maligne PGLs, zou men verwachten dat het dragen van een SDHD mutatie resulteert in een verhoogde mortaliteit. Echter, tot op heden is dit nooit onderzocht. Daarom bestudeerden wij in hoofdstuk 7 de leeftijdsspecifieke sterftecijfers van een Nederlands cohort van SDHD mutatiedragers en vergeleken deze met die van de algemene Nederlandse bevolking. Onze resultaten toonden aan dat de sterftecijfers van SDHD mutatiedragers gelijk zijn aan die van de algemene Nederlandse bevolking: de gestandaardiseerde mortaliteit ratio (SMR) bedroeg 1.07. Dat onze resultaten aantonen dat het dragen van een SDHD mutatie niet leidt tot verhoogde sterfte, kan gedeeltelijk te verklaren zijn door het follow-up beleid binnen het LUMC. Ten eerste werd het grootste deel van de HNPGL patiënten in ons cohort niet behandeld maar werd een "wait and scan"-beleid toegepast, wat kan hebben geleid tot een verminderde behandelingsgerelateerde morbiditeit en eventueel mortaliteit. Ten tweede werden de mutatiedragers in ons cohort met regelmatige tussenpozen gescreend op de aanwezigheid van PCCs. Aangezien PCCs die ontdekt worden door het screenen van patiënten met een erfelijke aanleg veel minder klachten en symptomen geven, minder hypersecretie van catecholamines, en het kleinere tumoren betreft in vergelijking met sporadische PCCs die ontdekt worden door de aanwezigheid van klachten en symptomen, kan dit hebben geleid tot een afname van de (behandelingsgerelateerde) morbiditeit en mogelijk sterfte. Met de resultaten van dit onderzoek zijn we in staat om Nederlandse SDHD mutatiedragers voor te lichten welk effect van het dragen van een SDHD genmutatie op sterfte heeft. 17.3 Deel B: Psychologische aspecten De psychologische aspecten van ziekte, of van drager zijn van een kiembaanmutatie die kan leiden tot ziekte, worden steeds meer gezien als een integraal onderdeel van de medische zorg. Het doel van de in hoofdstuk 8 beschreven studie was om de kwaliteit van leven (KvL) bij PGL patiënten en SDH mutatiedragers te onderzoeken. KvL werd gemeten via verschillende gevalideerde vragenlijsten. Hieruit bleek dat de onderzoekspopulatie een significant verminderde KvL betreffende vermoeidheid, fysieke, psychologische en sociale parameters rapporteerde. Een verminderde KvL was voornamelijk gerelateerd aan het hebben van PGL-geassocieerde klachten; HNPGL patiënten zonder klachten hadden geen 276

verminderde KvL in vergelijking met de algemene bevolking. Onze resultaten impliceren dat het niet het hebben van een HNPGL an sich, maar van het hebben van klachten van een HNPGL is dat leidt tot een verminderde KvL. Er werd geen verschil in KvL gevonden tussen de verschillende SDH mutatiedragers en PGL patiënten zonder een SDH mutatie, ondanks het feit dat patiënten met een SDHB mutatie een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van maligne PGLs.2-3 Een mogelijke verklaring voor gelijke scores in KvL zou kunnen zijn dat een groot deel van de SDHB mutatiedragers asymptomatisch was (dat wil zeggen zonder manifeste ziekte), door de verminderde penetrantie van de SDHB mutatie in ons cohort;9 een aparte analyse van de groep van asymptomatische SDH mutatiedragers liet zien dat deze geen verminderde KvL hebben ten opzichte van de algemene bevolking. Deze resultaten komen overeen met de resultaten van studies over andere ziekten waarin psychisch welbevinden na presymptomatisch genetisch testen werd gemeten.10-11 Blijkbaar tonen mutatiedragers van verschillende genetische ziekten flinke psychologische weerbaarheid na het ontvangen van een positieve uitslag voor een genetische test. Bij 41 patiënten kon KvL op de lange termijn worden gemeten. Deze toonde geen veranderingen, behalve een verminderde mate van activiteit. Dit laatste zou het gevolg kunnen zijn van de jaren die waren verstreken tussen het eerste moment waarop werd gemeten en het tweede meetmoment; een leeftijdsgeassocieerde afname in activiteit is eerder gerapporteerd.12 Wij zijn de eersten die KvL scores van PGL patiënten vergelijken op twee verschillende momenten in de tijd. Onze resultaten impliceren dat het algemeen toegepaste "wait and scan"-beleid, noch de chirurgische behandeling van PGLs op de lange termijn van invloed is op KvL. Dit is zeer belangrijke informatie voor zowel clinici en PGL patiënten bij het bespreken van de verschillende behandelingsmogelijkheden voor PGLs. In hoofdstuk 9 werden copingstijlen van PGL patiënten en SDH mutatie dragers geëvalueerd middels de Utrechtse Coping Lijst. De resultaten tonen aan dat in vergelijking met de algemene populatie, PGL patiënten en SDH mutatie dragers geneigd zijn om problemen meer te vermijden en emoties minder te uiten. Het studiecohort zocht meer sociale ondersteuning vergeleken met patiënten met chronische pijn, patiënten met vestibulaire schwannomen en patiënten die behandeld waren voor een hypofyseaandoening. Daarnaast rapporteerde het cohort een vermijdende en passieve copingstijl en meer expressie van emoties ten opzichte van de patiënten met vestibulaire schwannomen, een actieve copingstijl in vergelijking met de patiënten met chronische pijn, en gaven zij aan vaker gebruik te maken van geruststellende gedachten dan patiënten met hypofyseadenomen. Onze resultaten laten zien dat PGL patiënten en SDH mutatiedragers minder effectieve coping-strategieën gebruiken dan de algemene bevolking, en dat hun coping-strategieën verschillen van die van patiënten met andere aandoeningen.

277

Er waren geen significante verschillen in copingstijlen tussen SDH mutatie dragers en PGL patiënten zonder een mutatie in het SDH gen. Daarnaast toonden SDHB en SDHD mutatiedragers hetzelfde copinggedrag, ondanks de verschillen in fenotype tussen deze twee genmutaties en de grotere kans die SDHB mutatiedragers hebben op het ontwikkelen van een maligne PGL.2-3,13 Onze studieresultaten komen overeen met de resultaten van eerdere studies die coping-mechanismen en de psychologische impact van het dragen van een genmutatie hebben onderzocht.14-15 Nogmaals, mensen tonen vaak grote psychologische flexibiliteit. Echter, de neiging van SDH mutatiedragers om een vermijdende copingstijl te vertonen en hun emoties niet makkelijk te uiten behoeft aandacht tijdens genetische counseling, omdat deze copingstrategieën op de lange termijn kunnen leiden tot meer psychische problematiek.16-19 In hoofdstuk 10 onderzochten we ziektepercepties, risicoperceptie en zorgen over het ontwikkelen van PGLs in SDHB en SDHD mutatiedragers. Ziektepercepties werden geëxploreerd met behulp van de gevalideerde Illness Perception Questionnaire-Revised (IPQR) en vergeleken met die van referentiepopulaties. Risicoperceptie en ziektegerelateerde zorgen werden ieder gemeten aan de hand van twee vragen en eventuele associaties met ziektepercepties werden onderzocht. Onze resultaten toonden aan dat SDH mutatiedragers het idee hadden minder controle te hebben over hun aandoening dan verschillende referentiegroepen van patiënten met andere aandoeningen. Dit kan worden verklaard door de erfelijke, "onveranderlijke" component van de ziekte: het ontwikkelen van een PGL kan niet worden voorkomen door een medische behandeling of bepaalde leefstijlinterventies. Daarnaast betrof een groot deel van ons studiecohort patiënten met HNPGLs, die conservatief worden behandeld in ons ziekenhuis. Dit maakt de mate van “geen controle hebben over de situatie” voor deze patiënten mogelijk nog groter. Uit een vergelijking tussen ziektepercepties van SDHB en SDHD mutatiedragers bleek dat SDHB mutatiedragers hun aandoening als minder chronisch beschouwen en dat zij meer persoonlijke controle en controle door behandeling ervaren dan SDHD mutatiedragers. Dit verschil kan worden verklaard door het grote aantal asymptomatische SDHB mutatiedragers binnen ons cohort, aangezien onze studie tevens aantoonde dat asymptomatische mutatiedragers minder sterk overtuigd zijn van de chroniciteit van hun aandoening en dat zij meer persoonlijke controle en controle door behandeling ervaren dan mutatiedragers met manifeste ziekte. Er werden echter geen verschillen in risicoperceptie of zorgen tussen SDHB en SDHD mutatiedragers gevonden, hoewel mutatiedragers met manifeste ziekte een significant hogere risicoperceptie rapporteerden dan asymptomatische mutatiedragers. Tenslotte wezen onze resultaten uit dat ziektepercepties, risicoperceptie en ziektegerelateerde zorgen sterk gecorreleerd waren. Dit houdt in, dat middels het beïnvloeden van ziektepercepties, risicoperceptie en zorgen tevens beïnvloed kunnen worden. Naar onze

278

mening kan de ontwikkeling van interventies die zijn gericht op ziektepercepties dan ook een handvat bieden voor genetische counseling. 17.4 Deel C: Behandeling In hoofdstuk 11 wordt een casus beschreven waarin het peroperatieve beloop van een patiënt met een noradrenaline producerend PCC gecompliceerd werd door de aanwezigheid van hypertrofische obstructieve cardiomyopathie (HOCM) met systolische anterieure beweging van het voorste mitralisklepblad (SAM). Bij deze patiënt leidde het preoperatieve laveren tussen Scylla (het blokkeren van de effecten van catecholamines voor tijdens adrenalectomie, waardoor mogelijk hypotensie en relatieve hypovolemie geïnduceerd worden) en Charybdis (het voorkomen van hypovolemie en hypotensie en het behouden van voldoende afterload om obstructie van aorta outflow te voorkomen) tot een hypertensieve crisis tijdens adrenalectomie. We concluderen dat de preoperatieve voorbereiding van een patiënt met een PCC met een HOCM en SAM plaats moet vinden onder invasieve monitoring. Daarnaast laat deze casus zien dat men bij iedere patiënt met PCC bedacht moet zijn op de aanwezigheid van cardiomyopathie. Cardiomyopathie als gevolg van catecholamine-geïnduceerde myofibrillaire schade treedt op in 30% van de patiënten met PCC.20-21 Een volledige cardiale evaluatie wordt daarom aanbevolen in de preoperatieve work-up van een patiënt met PCC.22 De uitkomst van een literatuurstudie naar de rol van metaiodobenzylguanidine (MIBG) in radiogeleide chirurgie (RGS) voor neuroendocriene tumoren (NETs) wordt beschreven in hoofdstuk 12. De resultaten tonen aan dat RGS met MIBG gelabeld met radioactief jodium de kwaliteit van macroscopische resectie van NETs in sommige gevallen kan verbeteren, namelijk wanneer de tumor klein is, niet-palpabel, moeilijk te visualiseren op conventionele beeldvorming, of wanneer deze gelegen is in een gebied met veel littekenweefsel als gevolg van eerdere operaties. In een groot aantal van de beschreven gevallen mislukte het gebruik van de gammaprobe echter vanwege technische problemen. Omdat er geen sterke aanwijzingen zijn dat RGS substantieel zou bijdragen aan de resectie van NETs, kunnen we het gebruik ervan in de algemene praktijk niet aanbevelen. Wel kunnen we concluderen dat RGS met jodium-gelabeld MIBG de kwaliteit van resectie in bepaalde gevallen kan verbeteren. In hoofdstuk 13 hebben we een systematische literatuurstudie en meta-analyse uitgevoerd naar de mate van tumorregressie na radiotherapie voor HNPGLs. De secundaire uitkomst van de studie was de mate van lokale controle van de ziekte na radiotherapie. Alle geïncludeerde studies voor de meta-analyse betroffen patiënten met jugulotympane PGLs. In studies die de effecten van radiochirurgie beschreven, waren de gepoolde proporties van regressie na radiotherapie als primaire behandeling, als behandeling gecombineerd met een andere behandelingsmodaliteit en als secundaire behandeling respectievelijk 21%, 33% en 52%. In studies die de effecten van externe bestraling beschreven waren deze gepoolde proporties 279

respectievelijk 4%, 0% en 64%. Onze resultaten tonen aan dat de precieze mate van tumorregressie niet helemaal duidelijk is, hoewel de data suggereren dat regressie kan worden bereikt bij in ieder geval een deel van de patiënten. Om de mate van regressie na radiotherapie in HNPGL patiënten nauwkeuriger te bepalen, zijn prospectieve studies met een lange followup duur en nauwkeurige radiologische evaluatie nodig, die gelijke definities gebruiken om veranderingen in tumorvolume te determineren. Gepoolde percentages van lokale controle na radiotherapie als primaire behandeling, gecombineerde behandeling en secundaire behandeling varieerden van 79-100%. Het hoge percentage patiënten met lokale controle in deze meta-analyse is niet geheel onverwacht, gezien het feit dat ongeveer de helft van de PGLs geen groei vertoont na verloop van tijd.23 Niettemin impliceren onze resultaten dat radiotherapie een gunstig effect heeft op het bereiken van lokale controle bij jugulotympane PGLs. In hoofdstuk 14 hebben we een systematische literatuurstudie en meta-analyse uitgevoerd om de effecten van radionucliden therapie voor maligne PGL te bepalen. Wat betreft tumorvolume liet een meta-analyse van 18 geïncludeerde studies betreffende 131I-MIBG therapie zien, dat de gepoolde proporties van volledige respons, partiële respons en stabiele ziekte respectievelijk 0.02, 0.27 en 0.41 bedroegen. Voor hormonale respons waren deze gepoolde proporties respectievelijk 0.10, 0.43 en 0.12. De geïncludeerde studies rapporteerden een 5-jaarsoverleving van 45%-64% en een gemiddelde progressievrije overlevingstijd van 23.1-28.5 maanden. Hematologische toxiciteit werd het meest frequent gemeld als bijwerking van 131I-MIBG therapie; het optreden van graad 3-4 neutropenie werd gerapporteerd in tot 87% van de behandelingen en graad 3-4 trombocytopenie in 83%. Deze data over de effecten van radionuclide therapie suggereren dat stabiele ziekte betreffende tumorvolume en een partiële hormonale respons na 131I-MIBG therapie kunnen worden bereikt bij meer dan 40% van de patiënten met maligne PGL. Met de resultaten van deze studie kunnen zowel patiënten met maligne PGL als hun behandelend artsen adequaat geïnformeerd worden over de te verwachten tumorrespons na 131I-MIBG therapie. Maar twee studies over de effecten van peptide receptor radionuclide therapie (PRRT) konden worden geïncludeerd in onze literatuurstudie, met als gevolg dat er geen conclusies kunnen worden getrokken over de effecten van deze behandeling op maligne PGLs. Meer studies die de effecten van PRRT op maligne PGL onderzoeken zijn dan ook dringend nodig. De resultaten van octreotidetherapie bij snelgroeiende HNPGLs (d.w.z. ≥ 20% tumorgroei per jaar, vastgesteld op MRI) werden bestudeerd in hoofdstuk 15. Gedurende één jaar kregen vier HNPGL patiënten maandelijks een intramusculaire injectie met 30 mg Sandostatine LAR ®. In één van deze vier patiënten werd na een jaar een stabilisatie van tumorgroei waargenomen. Echter, wederom kan dit gedeeltelijk worden verklaard door het indolente karakter van de ziekte. Mogelijke verklaringen voor het gebrek aan respons bij de andere tumoren zijn de ontwikkeling van tachyfylaxie tijdens de behandeling met somatostatine analogen, de bekende 280

ongelijke verdeling van somatostatine-receptoren (sst) in verschillende NETs en de variatie in expressie van sst subtypes in verschillende NETs.24-26 Octreotide therapie leidde tot een verbetering van HNPGL-gerelateerde klachten en symptomen, noch tot een vermindering van catecholamine-excretie in de patiënten met preexistente hypersecretie van catecholamines. Op basis van de resultaten van deze studie kunnen geen duidelijke uitspraken worden gedaan over het al dan niet gunstige effect van octreotide therapie op HNPGLs. Onderzoek naar de effecten van somatostatine analogen die zich richten op verschillende sst subtypes en/of die worden gecombineerd met andere therapieën vindt op dit moment plaats en kan in de toekomst mogelijk nieuwe opties bieden voor de behandeling van HNPGLs. 17.5 Conclusies De bevindingen in dit proefschrift leveren de volgende conclusies op: 1.

Er is geen verschil in klinische expressie tussen de twee meest voorkomende Nederlandse SDHD foundermutaties. SDHD mutaties zijn geassocieerd met het ontwikkelen van multipele HNPGLs en voornamelijk goedaardige ziekte. PCCs en sPGLs kunnen worden opgespoord door mutatiedragers te screenen op overproductie van catecholamines. 2. De twee meest voorkomende Nederlandse SDHB foundermutaties resulteren in een relatief mild fenotype en verschillen niet in klinische expressie. Meer dan een derde van de SDHB mutatiedragers ontwikkelt een HNPGL en 15% een sPGL of PCC. Vier procent ontwikkelt een maligne PGL. 3. Nagenoeg alle HNPGL patiënten hebben normale waarden van 5-HIAA in de urine; het routinematig meten hiervan is dan ook niet van klinisch belang bij deze patiëntengroep.

4. Patiënten met (gereseceerde) glomus caroticum tumoren rapporteren meer klachten van vermoeidheid dan controlepersonen maar geven niet aan meer last te hebben van overmatige slaperigheid overdag. Glomus caroticum tumoren, al dan niet gereseceerd, zijn niet geassocieerd met een veranderde perifere chemoreflex, noch met een verstoorde ademhaling tijdens de slaap. 5. De incidentie en prevalentie van kwaadaardige PGLs is hoger in SDHB mutatiedragers dan in SDHD mutatiedragers.

281

6. De sterfte onder Nederlandse SDHD mutatiedragers is vergelijkbaar met die van de algemene Nederlandse bevolking. 7. PGL patiënten rapporteren een verminderde KvL, welke geassocieerd is met het hebben van HNPGL-gerelateerde klachten. Gemeten door de tijd heen is deze vermindering stabiel. Er zijn geen verschillen in KvL tussen PGL patiënten zonder SDH mutatie en de verschillende SDH mutatiedragers. PGL patiënten gebruiken andere copingstrategieën dan controlepersonen en 8. referentiegroepen. PGL patiënten proberen problemen te vermijden en uiten hun emoties minder. Er zijn geen significante verschillen in copingstrategieën tussen PGL patiënten zonder SDH mutatie en de verschillende SDH mutatiedragers. Interventies die erop gericht zijn om het vermijden van problemen te ontmoedigen en het uiten van emoties te stimuleren, leiden mogelijk tot een verbeterde KvL bij deze personen. 9. SDH mutatiedragers hebben het idee minder controle te hebben over hun aandoening dan verschillende andere patiëntgroepen. SDHB mutatiedragers beschouwen hun aandoening als minder chronisch en ervaren meer persoonlijke controle dan SDHD mutatiedragers. Tevens hebben zij sterker het idee dat hun aandoening beïnvloedbaar is door medische behandeling. Risicoperceptie en zorgen over het ontwikkelen van een PGL verschillen niet tussen SDHB en SDHD mutatiedragers. Asymptomatische mutatiedragers beschouwen hun aandoening als minder chronisch en ervaren meer persoonlijke controle en controle door medische behandeling dan mutatiedragers met manifeste ziekte. Ziektepercepties, risicoperceptie en ziektegerelateerde zorgen van SDH mutatiedragers zijn sterk gecorreleerd. Dit impliceert dat risicoperceptie en zorgen beïnvloed kunnen worden door ziektepercepties. Interventies die zijn gericht op ziektepercepties bieden dan ook mogelijk handvatten voor genetische counseling. 10. De preoperatieve voorbereiding van een patiënt met een PCC met als comorbiditeit HOCM en SAM dient plaats te vinden onder invasieve bewaking van vitale parameters. 11.

Het gebruik van MIBG gelabeld met radioactief jodium tijdens radiogeleide chirurgie

kan in bepaalde gevallen de kwaliteit van macroscopische resectie van NETs verbeteren. 12. Het bestralen van jugulotympane PGLs leidt tot uitstekende lokale tumor controle en is een geschikte behandeling voor deze tumoren. Het effect van bestraling op regressie van

282

tumorvolume is niet éénduidig, al lijkt regressie op te treden bij ten minste een deel van de patiënten. 131 13. I-MIBG therapie kan stabiele ziekte qua tumorvolume en een partiële hormonale respons induceren bij meer dan 40% van de patiënten met maligne PGL. Data betreffende peptide receptor radionucliden therapie zijn schaars; meer onderzoek is nodig om de precieze effecten van deze therapie op maligne PGLs te bepalen.

Er kunnen geen harde uitspraken worden gedaan over de meerwaarde van octreotide 14. therapie voor de behandeling van snelgroeiende HNPGLs.

283

Reference List 1.

Hensen E.F., Siemers M.D., Jansen J.C. et al. (2011) Mutations in SDHD are the major determinants of the clinical characteristics of Dutch head and neck paraganglioma patients. Clin Endocrinol (Oxf), 75,

2.

650-655. Benn D.E., Gimenez-Roqueplo A.P., Reilly J.R. et al. (2006) Clinical presentation and penetrance of

3.

pheochromocytoma/paraganglioma syndromes. J Clin Endocrinol Metab, 91, 827-836. Neumann H.P., Pawlu C., Peczkowska M. et al. (2004) Distinct clinical features of paraganglioma syndromes associated with SDHB and SDHD gene mutations. JAMA, 292, 943-951.

4.

5.

Srirangalingam U., Walker L., Khoo. B. et al. (2008) Clinical manifestations of familial paraganglioma and phaeochromocytomas in succinate dehydrogenase B (SDH-B) gene mutation carriers. Clin Endocrinol (Oxf), 69, 587-596. Timmers H.J., Karemaker J.M., Wieling W., Marres H.A., Folgering H.T., Lenders J.W. (2003) Baroreflex and chemoreflex function after bilateral carotid body tumor resection. J Hypertens, 21, 591599.

6.

Amar L., Bertherat J., Baudin E. et al. (2005) Genetic testing in pheochromocytoma or functional

7.

paraganglioma. J Clin Oncol, 23, 8812-8818. Burnichon N., Rohmer V., Amar L. et al. (2009) The succinate dehydrogenase genetic testing in a large

8.

prospective series of patients with paragangliomas. J Clin Endocrinol Metab, 94, 2817-2827. Srirangalingam U., Khoo B., Walker L. et al. (2009) Contrasting clinical manifestations of SDHB and

9.

VHL associated chromaffin tumours. Endocr Relat Cancer, 16, 515-525. Hes F.J., Weiss M.M., Woortman S.A. et al. (2010) Low penetrance of a SDHB mutation in a large Dutch paraganglioma family. BMC Med Genet, 11, 92.

10.

Duisterhof M., Trijsburg R.W., Niermeijer M.F., Roos R.A., Tibben A. (2001) Psychological studies in Huntington's disease: making up the balance. J Med Genet, 38, 852-861.

11.

Paneque H.M., Prieto A.L., Reynaldo R.R. et al. (2007) Psychological aspects of presymptomatic diagnosis of spinocerebellar ataxia type 2 in Cuba. Community Genet, 10, 132-139.

12.

Lin J.M., Brimmer D.J., Maloney E.M., Nyarko E., Belue R., Reeves W.C. (2009) Further validation of the Multidimensional Fatigue Inventory in a US adult population sample. Popul Health Metr, 7,18.

13.

Timmers H.J., Kozupa A., Eisenhofer G. et al. (2007) Clinical presentations, biochemical phenotypes, and genotype-phenotype correlations in patients with succinate dehydrogenase subunit B-associated pheochromocytomas and paragangliomas. J Clin Endocrinol Metab, 92, 779-786.

14.

15.

Helder D.I., Kaptein A.A., Van Kempen G.M., Weinman J., Van Houwelingen H.C., Roos R.A. (2002) Living with Huntington's disease: Illness perceptions, coping mechanisms, and patients' well-being. Br J Health Psychol, 7, 449-462. Lammens C.R., Aaronson N.K., Wagner A. et al. (2010) Genetic testing in Li-Fraumeni syndrome: uptake and psychosocial consequences. J Clin Oncol, 28, 3008-3014.

16.

Elani H.W., Allison P.J. (2011) Coping and psychological distress among head and neck cancer patients. Support Care Cancer, 19, 1735-1741.

17.

Hack T.F., Degner L.F. (2004) Coping responses following breast cancer diagnosis predict psychological adjustment three years later. Psychooncology, 13, 235-247.

18.

McCaul K.D., Sandgren A.K,. King B., O'Donnell S., Branstetter A., Foreman G. (1999) Coping and adjustment to breast cancer. Psychooncology, 8, 230-236.

19.

Suls J., Fletcher B. (1985) The relative efficacy of avoidant and nonavoidant coping strategies: a metaanalysis. Health Psychol, 4, 249-288.

284

20.

Gilsanz F.J., Luengo C., Conejero P., Peral P., Avello F. (1983) Cardiomyopathy and phaeochromocytoma. Anaesthesia, 38, 888-891.

21.

Park J.H., Kim K.S., Sul J.Y. et al. (2011) Prevalence and patterns of left ventricular dysfunction in patients with pheochromocytoma. J Cardiovasc Ultrasound, 19, 76-82.

22.

Pacak K. (2007) Preoperative management of the pheochromocytoma patient. J Clin Endocrinol Metab, 92, 4069-4079.

23.

Jansen J.C., van den Berg R., Kuiper A., van der Mey A.G., Zwinderman A.H., Cornelisse C.J. (2000) Estimation of growth rate in patients with head and neck paragangliomas influences the treatment proposal. Cancer, 88, 2811-2816.

24.

Hofland L.J., Lamberts S.W. (2003) The pathophysiological consequences of somatostatin receptor internalization and resistance. Endocr Rev, 24, 28-47.

25.

Pasquali D., Rossi V., Conzo G. et al. (2008) Effects of somatostatin analog SOM230 on cell proliferation, apoptosis, and catecholamine levels in cultured pheochromocytoma cells. J Mol Endocrinol,

26.

Patel Y.C. (1999) Somatostatin and its receptor family. Front Neuroendocrinol, 20, 157-198.

40, 263-271.

285

286