De gemene deler - Alles over DNA

DE GEMENE DELER

DE GEMENE DELER ONDERZOEKSBEURS

Naam: Klas: Datum:

DE GEMENE DELER

ONDERZOEKSBEURS Wetenschappelijk onderzoek is belangrijk voor onze maatschappij en cruciaal om kanker beter te begrijpen en aan te kunnen pakken. Onderzoekers kunnen om hun onderzoek te bekostigen via meerdere wegen financiering aanvragen. Het aanvragen van onderzoeksgeld kan via Nederlandse organisaties, zoals de Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (NWO) en KWF Kankerbestrijding, maar ook via internationale organisaties zoals de European Research Council (ERC). Daarnaast zijn er nog vele kleine en/of private organisaties die onderzoek financieren. In deze module vertegenwoordig je met een groepje medeleerlingen een onderzoeksgroep, waarmee je gaat proberen een onderzoeksbeurs van NWO te krijgen om je onderzoek te financieren. Deze beurs wordt alleen uitgekeerd aan de beste, meest kansrijke en meest vernieuwende onderzoeken. Het is dus belangrijk dat je je onderzoeksgebied, over één van de Hallmarks of Cancer, zo goed mogelijk vertegenwoordigt.

OPDRACHT: PRESENTEER JE ONDERZOEK De onderzoeksgroep waar je deel van uitmaakt, doet onderzoek aan één van de Hallmarks of Cancer. Als groep gaan jullie proberen aanspraak te maken op een zogenaamde Veni beurs van de Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (NWO). De Veni beurs heeft als doel het meest vernieuwende onderzoek te financieren. Jonge excellente wetenschappers krijgen daarvoor een persoonlijke beurs, zodat ze zelf hun onderzoek kunnen vormgeven en uitvoeren. Op die manier hebben ze meer vrijheid en mogelijkheden om verder te komen in hun onderzoekscarrière. De beurs kan tot 250.000 euro bedragen, wat voldoende geld is om drie jaar onderzoek te bekostigen. Er is echter maar een beperkt aantal beurzen beschikbaar, dus als groep moeten jullie de jury ervan overtuigen dat jullie onderzoek het meest vernieuwend is, en kwalitatief het beste. Ook moeten jullie ze laten zien dat jullie kwalitatief excellente onderzoekers zijn. Deze module In het eerste lesuur van deze module ga je je in onderzoeksgroepen verdiepen in het onderzoeksgebied van een bepaalde Hallmark of Cancer. Hierover maak je een korte presentatie. Criteria voor de presentatie vind je onder het kopje “presentatierichtlijnen”. In het tweede lesuur van deze module geeft elke groep haar presentatie aan de rest van de klas. De presentatie wordt beoordeeld door een jury van afgevaardigden uit elk groepje, met de docent als voorzitter. De voorzitter maakt uiteindelijk een shortlist van de beste drie onderzoeksgroepen, waarover het subsidiegeld wordt verdeeld. Meer informatie over de jurybeoordeling vind je onder het kopje “jurybeoordeling”.

Pagina 1

DE GEMENE DELER

Werkwijze 1. Vorm onderzoeksgroepen van drie leerlingen. 2. De docent geeft elke groep een Hallmark of Cancer om aan te werken. 3. Bekijk de eisen waar je presentatie aan moet voldoen. 4. Neem de beoordelingspunten van de jury door. 5. Verdiep je met die punten en eisen in je achterhoofd in de bronnen die bij jullie Hallmark horen. 6. Maak jullie presentatie. De presentatie mag maximaal 4 minuten duren. Het is de bedoeling dat jullie het onderzoeksgebied zo goed mogelijk uiteenzetten, zodat jullie een goede kans maken om de beurs te bemachtigen. Presentatierichtlijnen De onderstaande punten moeten duidelijk aan bod komen in jullie presentatie. Daarnaast word je beoordeeld op de kwaliteit van jullie presentatie en het bewaken van de tijd. Zorg dus voor een goede voorbereiding! Punt 1: Wat houdt de hallmark biologisch gezien in? Pas hierbij ook jullie voorkennis toe. Punt 2: Wat is het belang van jullie onderzoeksgebied voor het kankeronderzoek? Punt 3: Waarom moet de onderzoeksbeurs aan jullie onderzoeksgroep worden toegekend? Jurybeoordeling Elke presentatie wordt door alle andere groepen beoordeeld op basis van de beoordelingstabel op de volgende pagina. Een juryafgevaardigde van elke groep geeft na elke presentatie het oordeel van zijn/haar groep door aan de docent/voorzitter. Na alle presentaties vormt de voorzitter van al deze scores een shortlist van de drie beste groepen. Het subsidiegeld wordt verdeeld over deze shortlist, op basis van rang. Groepen die niet goed genoeg gepresteerd hebben om op deze shortlist te komen krijgen dus geen beurs.

Pagina 2

DE GEMENE DELER

Matig

Voldoende

Goed

Ingaan op wat

Te weinig en niet erg

Relevante en juiste

Voldoende relevante en

de hallmark

relevante uitleg van wat de

uitleg van wat de

goed uitgewerkte uitleg

biologisch gezien

hallmark biologisch gezien

hallmark biologisch

van wat de hallmark biolo-

inhoudt.

inhoudt.

gezien inhoudt. De

gisch gezien inhoudt.

uitwerking is beknopt. Max 10 punten

Max 15 punten

Max 20 punten

Ingaan op het

De hallmark wordt niet in

De hallmark wordt

De hallmark wordt goed in

belang van het

de context van het kanker-

wel in de context van

de context van het kanker-

onderzoeks-

onderzoek geplaatst en/of

het kankeronderzoek

onderzoek geplaatst. Het

gebied voor het

het belang ervan wordt niet

geplaatst. Het belang

belang ervan wordt goed

kankeronderzoek.

duidelijk gemaakt.

ervan wordt beknopt

duidelijk gemaakt.

uiteengezet. Max 10 punten

Max 15 punten

Max 20 punten

Ingaan op waar-

Er worden geen goede

Er worden redenen

Er worden overtuigende re-

om jullie groep

redenen gebruikt en de

gegeven, maar de

denen gegeven en deze zijn

de onderzoeks-

argumentatie is zwak.

argumentatie ervan

goed beargumenteerd.

beurs zou moeten

kan beter.

krijgen. Max 10 punten

Max 15 punten

Max 20 punten

Mate waarin de

Langdradig met veel on-

Soms onnodige uit-

Alleen hoofdzaken. Goede

boodschap goed

nodige uitweidingen. Geen

weidingen.

samenvatting met kern-

wordt overge-

samenvatting met kern-

Samenvatting met

boodschap. Presentatie is

bracht.

boodschap.

kernboodschap kan

goed uitgevoerd.

duidelijker. Max 10 punten

Max 15 punten

Max 20 punten

Vormgeving en

De spreker leest de tekst

De spreker maakt

De spreker spreekt op een

uitvoering pre-

voor, of dreunt de tekst let-

gebruik van een spiek-

natuurlijke manier, zonder

sentatie

terlijk op. Bovendien bevat

briefje. Bovendien

spiekbriefje. Bovendien

de presentatie (sliedes,

gebruikt de spreker de

vormt de presentatie een

poster etc.) erg veel tekst ,

presentatie goed bij

goede ondersteuning voor

of wordt de presentatie niet

zijn/haar verhaal.

de spreker.

Max 5 punten

Max 7,5 punten

Max 10 punten

De presentatie duurt meer

De presentatie duurt

De presentatie duurt 4 mi-

dan 45 seconden te kort of

15-45 seconden te kort

nuten +/- 15 seconden.

te lang.

of te lang.

Max 5 punten

Max 7,5 punten

goed gebruikt.

Tijd

Pagina 3

Max 10 punten

DE GEMENE DELER

HALLMARKS INLEIDING

De Hallmarks of Cancer zijn karakteristieke kenmerken die bij elke vorm van kanker in meer of mindere mate aanwezig zijn. Deze kenmerken stellen de tumor in staat om te overleven, te groeien en uiteindelijk door het lichaam te verspreiden (uitzaaien of metastaseren). De hallmarks worden in verschillende tumoren op verschillende manieren verkregen en ook de volgorde waarin ze verkregen worden kan variëren. Zoals te lezen is in hoofdstuk 6 van het naslagwerk, De Gemene Deler, over kanker en kankeronderzoek, hebben de onderzoekers Douglas Hanahan en Robert Weinberg acht Hallmarks of Cancer geformuleerd, en twee kenmerken die de ontwikkeling van kanker bevorderen. De paragrafen op de volgende pagina’s gaan dieper in op de acht hallmarks. De eerste twee hallmarks zijn zo nauw verwant dat deze samen worden behandeld.

Doorlopende delingssignalen

Ontwijken van groeionderdrukkers

Energiehuishouding herprogrammeren

Vernietiging door immuunsysteem ontwijken

Celdood weerstaan

Nieuwe bloedvaten maken

Oneindig kunnen delen Weefsels binnendringen en uitzaaien



Pagina 4

Hallmarks of Cancer: Hanahan & Weinberg, 2011

DE GEMENE DELER

HALLMARK 1&2 – DOORLOPENDE DELINGSSIGNALEN EN HET ONTWIJKEN VAN GROEIONDERDRUKKERS

Een van de meest belangrijke eigenschappen van tumorcellen is dat ze de mogelijkheid verkrijgen om voortdurend te delen. Signalen om de celcyclus voort te zetten en te blijven delen, worden meestal doorgegeven door groeifactoren die aan receptoren op het celmembraan van de cel binden. De receptoren worden geactiveerd en brengen een reeks opeenvolgende reacties in de cel op gang waardoor de cel gaat delen. Zo’n reeks van reacties wordt ook wel een signaleringsroute genoemd, en betrekt verschillende eiwitten en andere signaleringsmoleculen. Over signaleringsroutes kun je meer lezen in paragraaf 4.3 van het naslagwerk. Celdeling stimuleren Tumorcellen kunnen de mogelijkheid om voortdurend te kunnen delen op verschillende manieren verkrijgen. Ze kunnen bijvoorbeeld zelf groeifactoren produceren of omliggende cellen stimuleren om groeifactoren af te geven. Ook kan de hoeveelheid receptoren op het celmembraan van de tumorcel verhoogd zijn, waardoor de cel gevoeliger is voor groeifactoren. Verder kunnen receptoren dusdanig aangepast zijn dat binding van groeifactoren niet meer nodig is om de receptoren te activeren, en de de signaleringsroute in de cel op gang te brengen. Deze laatste manier, waarbij cellen onafhankelijk zijn van groeifactoren, kan ook veroorzaakt worden door een verandering in een eiwit verderop in de signaleringsroute, waardoor activering door de receptor niet meer nodig is. Remming ontwijken Naast het stimuleren van celdeling kunnen tumorcellen ook actief de remming van celdeling door groeionderdrukkers vermijden. In veel tumoren zijn groeionderdrukkers geïnactiveerd. Twee bekende groeionderdrukkers die vaak defect zijn in tumorcellen zijn RB en TP53. Deze eiwitten vervullen een sleutelrol in een groot regulatienetwerk van de cel, dat bepaalt of de cel mag delen, in een niet-delende staat gaat of in apoptose gaat (zelfmoord pleegt). Wanneer er bijvoorbeeld DNA-schade is, kan TP53 de celcyclus tijdelijk stopzetten. Indien de schade dan niet te herstellen is, kan TP53 de cel stimuleren om in apoptose te gaan. Als TP53 niet meer werkt, heeft dit tot gevolg dat een beschadigde cel blijft leven, en zich tot kankercel kan ontwikkelen. Contactinhibitie Ook fysiek contact met buurcellen zorgt ervoor dat celdeling geremd wordt. Dit mechanisme wordt contactinhibitie genoemd. Hierdoor wordt in gezonde weefsels de vorm en dichtheid van het weefsel onder controle gehouden. In tumorcellen is dit mechanisme uitgeschakeld, waardoor woekering van cellen kan ontstaan. Voor meer informatie over deze twee hallmarks kun je kijken op de onderstaande websites en in het naslagwerk. http://www.insidecancer.org/ http://www.allesoverdna.nl/achtergrondinfo/kanker-een-ziekte-van-het-dna.html

Pagina 5

DE GEMENE DELER

HALLMARK 3 – CELDOOD WEERSTAAN

Redenen voor apoptose Wanneer een cel beschadigd of geïnfecteerd is, en herstel niet meer mogelijk is, wordt in de cel apoptose ingeschakeld. Apoptose is een celprogramma dat in meercellige organismen voorkomt en leidt tot celdood. Apoptose is waarschijnlijk ontstaan als middel om weefsels gezond te houden. Het apoptoseprogramma kan om verschillende redenen geactiveerd worden. Zo zorgt bijvoorbeeld een gebrek aan overlevingssignalen ervoor dat de cel overgaat tot apoptose. Overlevingssignalen zijn signalen die apoptose normaal gesproken tegenhouden, zodat de cel blijft leven. Een ander reden voor een cel om over te gaan tot apoptose is wanneer er veel eiwitten verkeerd gevouwen worden in het endoplasmatisch reticulum. Een gezonde cel hierdoor over tot apoptose. Een derde belangrijke en veel voorkomende reden voor apoptose is een overmaat aan DNA-schade. Verder kan ook chemische stress, door bijvoorbeeld chemotherapie, tot apoptose leiden. Aangezien in gezonde cellen stressfactoren als deze vrijwel meteen tot apoptose leiden, is apoptose een belangrijke natuurlijke barrière tegen kankerontwikkeling. Apoptose in kankercellen In tumorcellen zijn bovengenoemde stressfactoren veelvuldig aanwezig. Veranderingen in het DNA kunnen ertoe leiden dat een cel apoptose kan ontwijken. Het bekendste voorbeeld is functieverlies van het gen dat codeert voor groeionderdrukker TP53 (zie ook Hallmark 2). Hierdoor valt een belangrijke stressensor weg, met als gevolg dat deze cellen niet meer via de normale route apoptose kunnen ondergaan. Andere voorbeelden die gevonden worden in tumorcellen zijn het produceren van regulatoren die apoptose tegengaan, het verminderen van signalen die apoptose stimuleren of het overmatig tot expressie brengen van overlevingssignalen. Voor meer informatie over deze hallmark kun je kijken op de onderstaande websites en in het naslagwerk. http://www.insidecancer.org/ http://www.allesoverdna.nl/achtergrondinfo/kanker-een-ziekte-van-het-dna.html http://www.allesoverdna.nl/woordenboek/apoptose.html http://www.amc.nl/web/Zorg/Patient/Zoek-op-specialisme/Medische-Oncologie/In-het-AMC-magazine/Hulp-bij-zelfmoord.htm

Pagina 6

DE GEMENE DELER

HALLMARK 4 – ONEINDIG KUNNEN DELEN

Celdeling is begrensd Normale cellen kunnen slechts een beperkt aantal keer delen, voordat ze op een gegeven moment in een levende maar niet-delende staat (senescence) overgaan of celdood (apoptose) ondergaan. Sommige cellen kunnen echter aan deze begrenzing ontsnappen en verkrijgen de mogelijkheid om oneindig te kunnen delen. Telomeren Onderzoek duidt erop dat telomeren, de uiteinden van chromosomen, betrokken zijn bij het vermogen om oneindig te kunnen delen. Bij elke celdeling worden de uiteinden van chromosomen een stukje korter. De telomeren beschermen het DNA, zodat genen die vlakbij het uiteinde van een chromosoom liggen niet afslijten en zo beschadigd raken. Naarmate cellen vaker gedeeld hebben, hebben de chromosomen kortere telomeren en daarmee een minder goede bescherming tegen DNA-schade. De lengte van de telomeren bepaalt hoeveel celdelingen een cel kan ondergaan voordat hij overgaat tot senescence of apoptose. Telomerase en kankercellen Een speciaal enzym, telomerase, verlengt de telomeren, waarmee wordt voorkomen dat een cel in senescence of apoptose gaat. In normale cellen is telomerase zo goed als afwezig, waardoor de telomeren per celdeling korter worden en de cel uiteindelijk stopt met delen. In de meeste cellen die oneindig kunnen delen, zoals (embryonale) stamcellen, is telomerase altijd in de cel aanwezig. Hierdoor worden de telomeren verlengd en kan de cel blijven delen. In tumorcellen die ontstaan zijn uit normale lichaamscellen is het enzym telomerase actief geworden. Op deze manier zijn tumorcellen, in tegenstelling tot de cellen waaruit ze zijn ontstaan, in staat om oneindig te delen. Voor meer informatie over deze hallmark kun je kijken op de onderstaande websites en in het naslagwerk. http://www.insidecancer.org/ http://www.allesoverdna.nl/achtergrondinfo/kanker-een-ziekte-van-het-dna.html http://www.allesoverdna.nl/woordenboek/telomeer.html http://www.wetenschap24.nl/programmas/wisebits/af leveringen/2012/wat-zorgt-ervoor-dat-jetelomeren-niet-slijten-.html http://www.kennislink.nl/publicaties/kanker-omzeilt-zelfvernietiging

Pagina 7

DE GEMENE DELER

HALLMARK 5 – NIEUWE BLOEDVATEN MAKEN

Tumoren zorgen voor hun eigen stof- en gaswisseling Tumoren, met uitzondering van tumoren in het bloed, zijn in staat om nieuwe bloedvaten te vormen vanuit bestaande bloedvaten. Dit proces wordt angiogenese genoemd, en stelt de cellen in de tumor in staat om zuurstof en voedingsstoffen op te nemen en koolstofdioxide en andere afvalstoffen af te voeren. Angiogenese is in gezonde, volwassen mensen alleen actief tijdens processen zoals wondheling en de menstruatiecyclus van de vrouw. In tumoren met deze eigenschap is angiogenese continu actief. Regulatie van angiogenese Angiogenese start vaak al vroeg in de ontwikkeling van een tumor. Het proces wordt gereguleerd door signaaleiwitten die binden aan stimulerende of remmende receptoreiwitten op het membraan van bloedvatcellen (vasculaire endotheelcellen). Twee bekende signaaleiwitten zijn VEGF-A (vascular endothelial growth factor A) en TSP-1 (thrombo-spondin-1). VEGF-A bindt aan membraanreceptoren en is betrokken bij de vorming van nieuwe bloedvaten tijdens de embryonale ontwikkeling, bij de verdere groei en ontwikkeling na de geboorte en bij herstel in een volwassen mens. In tumoren kan het gen voor VEGF-A verhoogd tot expressie komen. Het andere eiwit, TSP-1, bindt ook aan receptoren op endotheelcellen, maar heeft een remmende werking op angiogenese. TSP-1 komt normaal gesproken samen met andere angiogeneseremmers voor in het bloed van mensen en reguleert de angiogenese tijdens weefselverandering en wondheling. Ook kunnen deze remmers als een natuurlijke barrière dienen tegen bloedvatvorming in tumoren. In muizen is aangetoond dat verlies van TPS-I tumorgroei bevordert. Angiogenese en het afweersysteem Ook cellen van het afweersysteem die betrokken zijn bij het helen van wonden en het opruimen van dode cellen, kunnen angiogenese stimuleren. Deze cellen kunnen helpen om angiogenese te starten en om het proces te handhaven tijdens verdere groei van een tumor. Voor meer informatie over deze hallmark kun je kijken op de onderstaande websites en in het naslagwerk. http://www.insidecancer.org/ http://www.allesoverdna.nl/achtergrondinfo/kanker-een-ziekte-van-het-dna.html http://www.onconet.be/Generic/servlet/Main.html?p_pageid=65569

Pagina 8

DE GEMENE DELER

HALLMARK 6 – WEEFSELS BINNENDRINGEN EN UITZAAIEN

Binnen een tumor kunnen cellen ontwikkelen die in staat zijn om omliggend weefsel binnen te dringen (invasie), en uit te zaaien (metastaseren) naar plaatsen verderop in het lichaam. Dit is een complex proces dat uit verschillende stappen bestaat. In eerste instantie dringen tumorcellen omliggend weefsel binnen, waarna ze via het bloed en/of de lymfe ergens anders in het lichaam terecht kunnen komen. Wanneer een tumorcel het weefsel in zijn nieuwe omgeving binnendringt, en zich succesvol weet aan te passen aan zijn nieuwe omgeving, kan de cel een nieuwe tumor vormen. Dit wordt kolonisatie genoemd. Vooraf is niet precies te voorspellen waar een tumorcel terecht komt, maar er zijn wel plaatsen bekend waar bepaalde tumoren vooral naar uitzaaien. In eerste instantie worden uitzaaiingen vooral gevonden in lymfeklieren nabij de primaire tumor, doordat de uitzaaiende cellen daar als eerste en in grote aantallen langskomen. Van losse tumorcel tot nieuwe tumor Het is niet zo dat een tumorcel die zich via bloed of lymfe verspreidt altijd een nieuwe (secundaire) tumor vormt. Veruit de meeste cellen (>99%) gaan dood, bijvoorbeeld omdat ze slecht zijn aangepast aan hun nieuwe omgeving, waardoor ze niet in staat zijn zich er te vestigen. Deze cellen zijn dus niet in staat om een secundaire tumor te vormen. Slechts een heel klein deel van de tumorcellen heeft (of verkrijgt) de juiste aanpassingen in het DNA waardoor ze zich in een nieuw weefsel kunnen koloniseren en secundaire tumoren kunnen vormen. Daarnaast gebeurt het ook dat de primaire tumor remmende signalen afgeeft waardoor cellen die andere weefsels zijn binnengedrongen als het ware slapend worden gehouden. Deze cellen kunnen dus pas een secundaire tumor vormen als de signalen er niet meer zijn. Hierdoor kan ergens ‘opeens’ een nieuwe tumor ontstaan wanneer de primaire tumor chirurgisch wordt verwijderd. Tumorcellen komen makkelijk los Cellen (in vaste weefsels) zitten vast aan buurcellen (cel-cel contact) en aan de extracellulaire matrix (bindweefsel tussen cellen met eiwitten en suikers erin). Tumorcellen die in staat zijn tot invasie en metastase hebben vaak een veranderde vorm en zijn minder goed aangehecht aan buurcellen. Daarnaast kunnen andere cellen tumorcellen soms helpen om los te komen uit de extracellulaire matrix. Zo kunnen macrofagen van het afweersysteem bijvoorbeeld enzymen afgeven die de extracellulaire matrix afbreken. Soms worden de macrofagen hiertoe aangezet door tumorcellen. Ook ontstekingscellen van het afweersysteem, zoals T-cellen, B-cellen en mestcellen, kunnen dit soort enzymen produceren. Timing Lange tijd is gedacht dat het verplaatsen van tumorcellen de laatste stap in de voortgang van een tumor is. Hoewel dit bij veel tumoren ook het geval is, blijkt dat tumorcellen soms al eerder de genetische aanpassingen krijgen die ze in staat stellen tot invasie. Het is nog niet duidelijk of deze cellen ook al vroeg in staat zijn te koloniseren, of dat ze deze mogelijkheid pas verwerven wanneer ze onder druk staan om zich aan te passen aan de nieuwe omgeving. Voor meer informatie over deze hallmark kun je kijken op de onderstaande websites en in het naslagwerk. http://www.insidecancer.org/ http://www.allesoverdna.nl/achtergrondinfo/kanker-een-ziekte-van-het-dna.html

Pagina 9

DE GEMENE DELER

HALLMARK 7 – ENERGIEHUISHOUDING HERPROGRAMMEREN

Tumorcellen hebben vaak een andere energiehuishouding dan andere volwassen lichaamscellen. Normale lichaamscellen maken gebruik van aerobe dissimilatie om voedingsstoffen in aanwezigheid van zuurstof in drie stappen (glycolyse, citroenzuur cyclus en oxidatieve fosforylering) af te breken. Glycolyse vindt plaats in het cytoplasma. Bij deze stap wordt glucose omgezet in pyruvaat en ATP. Vervolgens wordt het pyruvaat met behulp van de citroenzuurcyclus en oxidatieve fosforylering in de mitochondriën omgezet in meer ATP. Gebruik van aerobe dissimilatie zorgt ervoor dat een cel op een efficiënte manier veel energie uit een glucosemolecuul kan halen. Andere verbranding In tumorcellen blijkt de energiehuishouding echter vaak zo geherprogrammeerd te zijn dat er alleen gebruik wordt gemaakt van de glycolyse in het cytoplasma. Wanneer alleen deze reactie wordt gebruikt voor energieproductie kan er per glucosemolecuul veel minder ATP geproduceerd worden. Deze manier van energieproductie levert bij een gelijk glucoseverbruik veel minder energie op (16 keer minder!). Tumorcellen compenseren hiervoor door de opname van glucose in hun cellen te verhogen, zodat ze meer voedingsstoffen hebben om te verbranden. Om meer glucose op te kunnen nemen hebben tumorcellen een verhoogde productie van de glucosetransporter GLUT1. Verhoging van GLUT1 komt in de cel tot stand door zowel gebrek aan zuurstof als door de aanwezigheid van bepaalde tumoreiwitten. Samenwerking in de tumor Dat tumorcellen een andere energiehuishouding hebben dan gewone cellen lijkt voordelig te zijn voor de tumor. Een eerste voordeel is dat de producten die bij de glycolyse vrijkomen door de tumorcel gebruikt kunnen worden om moleculen en organellen te bouwen die nodig zijn voor celgroei voorafgaand aan celdeling. Dit is voordelig in situaties waarbij cellen in hoog tempo delen, zoals bij groeiende tumoren. Een verschijnsel dat dit idee ondersteunt is dat deze vorm van metabolisme ook wordt gevonden in sneldelende embryonale cellen. Een tweede voordeel van een aangepast metabolisme is dat de cellen in sommige tumoren elkaar kunnen ondersteunen. In een tumor wisselen de omstandigheden met normaal zuurstofgehalte en laag zuurstofgehalte elkaar af door de chaotische organisatie van bloedvaatjes in een tumor. Cellen die minder zuurstof tot hun beschikking hebben, gebruiken in hoge mate glycolyse om hun energie te produceren. Deze cellen geven dan hun afvalproduct door aan cellen die meer zuurstof in hun bereik hebben om de aerobe dissimilatie voort te zetten. Voor meer informatie over deze hallmark kun je kijken op de onderstaande websites en in het naslagwerk. http://www.bioplek.org/animaties/celademhaling/celademhaling.html http://www.kennislink.nl/publicaties/enzym-geeft-kankercel-energie

Pagina 10

DE GEMENE DELER

HALLMARK 8 – VERNIETIGING DOOR IMMUUNSYSTEEM ONTWIJKEN

Het immuunsysteem ruimt tumorcellen op In het geval van ziekte zorgt ons immuunsysteem er zo goed mogelijk voor dat aangetaste cellen en ziekteverwekkers worden opgeruimd. Het immuunsysteem reageert daarbij op niet-lichaamseigen antigenen, en laat onaangetaste lichaamseigen cellen met rust. Met regelmaat ontsporen er cellen in ons lichaam tot tumorcellen en deze worden bijna altijd opgeruimd door cellen van onze specifieke afweer (bijvoorbeeld cytotoxische T-cellen) en aspecifieke afweer (macrofagen). Dit is misschien wat onverwacht, gezien deze tumorcellen voortkomen uit lichaamseigen cellen, die het immuunsysteem als lichaamseigen zouden moeten herkennen. Als gevolg van de veranderingen die een cel doormaakt als het een tumorcel wordt, veranderen echter ook eiwitten op het celmembraan. Deze kunnen daardoor herkend worden door de specifieke afweer als niet-lichaamseigen cellen, en worden opgeruimd. Het immuunsysteem ontwijken Ondanks een sterk immuunsysteem kunnen er toch tumoren ontstaan. Dit komt doordat tumorcellen die niet worden opgeruimd in staat zijn om aanvallen van het immuunsysteem te ontwijken of af te weren. Tumorcellen kunnen een aanval door het immuunsysteem vermijden door onderdelen van het immuunsysteem onbruikbaar te maken. Zo kunnen ze bijvoorbeeld immuun onderdrukkende factoren uitscheiden of cellen aantrekken die immuunsysteem onderdrukkend werken. De precieze rol van het immuunsysteem in het remmen van tumorontwikkeling is nog niet helemaal opgehelderd. Experimenteel uitgezocht Dat het immuunsysteem een remmende werking op tumoren heeft, blijkt onder andere uit studies waarbij tumorcellen die ontstonden in muizen met een slecht werkend immuunsysteem, niet in staat bleken tumoren te vormen in muizen met een gezond immuunsysteem. Deze tumorcellen hadden blijkbaar geen mechanismen ontwikkeld om het immuunsysteem te omzeilen. Daarentegen bleken tumorcellen die ontstaan waren in muizen met een werkend immuunsysteem, wel in staat om tumoren te vormen in andere muizen, ongeacht of die muizen een gezond of een niet-werkend immuunsysteem hadden. Ook bij mensen waarbij het immuunsysteem is onderdrukt in verband met een orgaantransplantatie ontwikkelen zich soms tumoren in het getransplanteerde weefsel. De getransplanteerde organen waren in eerste instantie echter tumorvrij. Dit laat zien dat onder normale omstandigheden een volledig functionerend immuunsysteem beginnende tumorcellen (die deze hallmark nog niet hebben) in bedwang kan houden. Voor meer informatie over deze hallmark kun je kijken op de onderstaande websites en in het naslagwerk: http://www.insidecancer.org/ http://www.cancer.gov/cancertopics/understandingcancer/immunesystem/AllPages

Pagina 11