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Foie et Mies métaboliques du nourrisson et de l’enfant
Alain Lachaux Cluj , 21-‐ 22 Novembre 2013
Maladies héréditaires du métabolisme (hors A1AT, PFIC, Muco….)
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Avec atteinte hépatique prépondérante I. Intoxication par les protéines ou les sucres -‐ Déficits du cycle de l’urée -‐ Tyrosinémie de type I -‐ Galactosémie -‐ Intolérance héréditaire au fructose
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II. Déficits énergétiques -‐ Glycogénoses -‐ Déficit de l’oxydation des acides gras -‐ Cytopathies mitochondriales et Déficit en pyruvate carboxylase
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III. Anomalies de synthèse ou de catabolisme des molécules complexes -‐ Maladies lysosomales -‐ Maladies peroxysomales -‐ Déficits de glycosylation des glycoprotéines (CDG) -‐ Déficits héréditaires de la synthèse endogène du cholestérol -‐ Certaines mucopolysaccharidoses….etc
Maladies héréditaires du métabolisme (hors A1AT, PFIC, Muco….)
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Avec atteinte hépatique prépondérante
I. Intoxication par les protéines ou les sucres -‐ Déficits du cycle de l’urée -‐ Tyrosinémie de type I -‐ Galactosémie -‐ Intolérance héréditaire au fructose
I. Intoxication par les protéines ou les sucres
Bloc enzymatique = accumulation de métabolites toxiques Déficit = complet avec présentation néonatale Vs partiel plus tardif (enfant/adulte) Intoxication = insuffisance hépatique et /ou signes neurologiques (conscience) Aggravation progressive = accumulation des métabolites toxiques
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Dégradation des protéines : Déficits du cycle de l’urée Tyrosinémie de type I Autres : Phénylcétonurie aminoacidopathies (leucinose…) aciduries organiques (acidémies méthylmalonique, propionique …) Dégradation des sucres : Galactosémie Intolérance héréditaire au fructose.
Mathilde Pro..
Fille unique, parents non consanguins Consultation : 2 ans 7 mois 3 épisodes de vomissements : 15 m, 22 m et 28 mois Début brutal : vomissement du repas puis de la bile, tolère un peu d ’eau Durée : 2 à 5 jours Symptômes associés : ± douleurs abdominales ± fatiguée, geignarde, abattue (somnolence) 15 mois, Vogalène: agitation nocturne → dyskinésies ? Examen clinique : neurologique normal, absence d ’HM ou SM Bilans complémentaires : 22 mois : écho (stase gastrique) et ALAT 107 UI (N6 mois Persistance du RGO et des vomissements intermittents.
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12 mois: Développement psychomoteur normal Malaise avec hypotonie après un vomissement : 10 mois Irritable
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Bio:
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ALAT 124 UI/l Amoniémie 2 H après repas : 143 umol/l → OCT
A. Déficits du cycle de l’urée
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Foie (hépatocytes péri-‐portaux) = synthèse d'urée à partir de l’azote de l'ammoniaque
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Foie seul possède la totalité des six enzymes du cycle de l'urée : N-‐acétyl glutamate synthétase (NAGS) Carbamylphosphate synthétase (CPS) Ornithine transcarbamylase (OTC) Arginino-‐succinate synthétase (ASS) Arginino-‐succinate lyase (ASL) et arginase (AS)
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Déficits héréditaires du cycle de l'urée : L'azote, n'étant plus éliminé sous forme d'urée Accumulation d'ammoniaque (sang ) + hyperglutaminémie et diminution de l’urée urinaire
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A. Déficits du cycle de l’urée
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Déficit complet = Formes néonatales Trouble de la conscience d’apparition progressive Toujours après un intervalle libre de quelques jours Refus de boire, puis l’enfant somnolent puis et coma
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Biologie : Hyperammoniémie majeure (> 100 µmol/l) Sans acidose métabolique Sans hyperlactatémie, +/-‐ insuffisance hépatique
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Déficits du cycle de l’urée : formes tardives (déficit partiel)
Enfance, à l’adolescence ou l’âge adulte Importance du déficit et de la charge protéique
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Les décompensations = charge en protides Exogène : diversification alimentaire plats très riches en protéines: la fondue, diète protidique amaigrissante… Endogène : épisode de catabolisme, par exemple chirurgie, fièvre, gastro-‐entérite…
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Tableau :
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Digestif :vomissements, anorexie Atteinte hépatique : hypertransaminasémie, hépatomégalie…insuffisance hépatique Troubles neurologiques persistants :céphalées ou de somnolence jusqu'au coma +/-‐ manifestations psychiatriques : aiguës ou paroxystiques (délire, état psychotique) +/-‐ retard mental
Biologie = idem
Une hyperammoniémie majeure (> 100 µmol/l) Sans acidose métabolique Sans hyperlactatémie, +/-‐ insuffisance hépatique
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Chromatographie des acides aminés plasmatiques : hyperglutaminémie
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+ Acide orotique urinaire : oroticurie = déficit en OTC
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Dosage enzymatique ou l’étude moléculaire : confirme le déficit enzymatique
Traitement :
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Arrêt des apports protéiques Apport massif de glucose et de lipides
Epurateurs : Benzoate de sodium ou Phénylbutyrate de sodium pour l’hyperammoniémie
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Arginine pour « faire tourner » le cycle de l’urée
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Hémodiafiltration si nécessaire
B. Tyrosinémie de type I
La tyrosine est produite par hydroxylation de la phénylalanine (AA indispensable)
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Déficit en fumaryl-‐acéto-‐ acétase (catabolisme de la tyrosine)
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Dérivés toxiques : Succinyl-‐acétone et succinyl-‐acéto-‐acétate Fumaryl-‐ et maleyl-‐acéto-‐acétate
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Toxiques pour : Le foie = Fumaryl-‐acéto-‐acétate (mutagenèse = hépatocarcinome) Métabolisme des porphyrines : possible « crises porphyriques » Rein : tubulopathie.
Clinique
Forme précoce = insuffisance hépatique > 15 jours de vie Cytolyse Ictère Insuffisance hépatique ou de cirrhose (hémorragies, hypertension portale)
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Forme tardive, plus rare, se révèle vers l’âge de 6 mois-‐1 an Atteinte hépatique moins sévère Atteinte rénale : tubulopathie, glomérulopathie, néphrocalcinose Crises de porphyrie, syndromes de Guillain-‐Barré à répétition). Rachitisme vitamino-‐résistant
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Evolution Décès par insuffisance hépatique Risque d'hépatocarcinome
Diagnostic
Accumulation de Tyrosine : sérum et les urines Succinyl-‐acétone (SA) et d'acide delta-‐aminolévulinique urinaires
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Augmentation de l’α-‐foetoprotéine, Majeure est évocatrice Non corrélée au risque d’hépatocarcinome
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Chromatographie des acides aminés sanguin ++ Tyrosine est augmentée : 10 à 15 mg/100 ml (N : 2-‐3) Méthionine : 30 à 50 mg/100 ml (N : 0,5) Chromatographie des acides aminés urinaires Présence d’acide 5-‐aminolévulinique Hyperaminoacidurie : tubulopathie
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Activité de la fumaryl-‐acéto-‐acétate hydrolase : lymphocytes ou fibroblastes
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Etude mutationnelle du gène FAH : des mutations fréquentes/groupes ethniques permet le diagnostic prénatal possible
Traitement
Inhibiteur de la tyrosine oxydase : le NTBC NTBC : 2-‐(2-‐nitro-‐4-‐trifluoro-‐méthylbenzoyl)-‐1,3-‐cyclo-‐hexanedione 1mg/kg/jour en deux prises, sous ATU Améliore en quelques jours la fonction hépatique Entraîne une accumulation de tyrosine (toxicité oculaire et cutanée) nécessite un régime pauvre en tyrosine (=régime pauvre en protéines) Taux plasmatique < 350 µmol/l
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Transplantation hépatique Maladie prise en charge tardivement Hépatocarcinome
C. Galactosémie
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Erreurs innées du métabolisme du galactose ( Lactose= Glu + Gal) Trois maladies Mode de transmission: récessif autosomique
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Déficit de la galactose-‐1-‐phosphate-‐uridyl-‐transférase (GALT) = Accumulation de galactose-‐1-‐phosphate = galactosémie « classique »
! !
Moins fréquents Déficits enzymatiques en uridine-‐diphosphate-‐galactose-‐4-‐épimérase (proche forme classique, très rare) Déficits enzymatiques en galactokinase (forme atténuée, rare)
Lactose, macromolécules glycosylées
Galactose
Epimérase
UDP-Gal
Enzyme branchante Glycogène synthétase
UDP-Glc
Glycogène
GALT
Galactokinase
Gal-1-P
Enzyme débranchante Phosphorylase
Glc-1-P
Rét. Endopl.
Galactitol T
Glc-6-P
Fructose
Glucose
Phosphofructokinase
Fructokinase
Fru-1-P
Aldolase B
Glycérokinase
Fru-1,6-bis-P Fructose-1,6-bisphosphatase
Dihydroxyacétone-P Glycérol
T
Glucokinase Hexokinase
Fru-6-P
Sorbitol
Glc-6-P‘ase
Glycéraldéhyde-P
Glycérol-3-P
Glycérolipides
Phosphoénolpyruvate Alanine
Lactate
LDH
Pyruvate
PEPCK
Oxaloacétate
Mitochondrie OxaloPC acétate PDH
Malate T Malate Cycle de Krebs
Clinique
Alimentation avec du lait maternel ou non = lactose (Glu + Gal)
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Insuffisance hépatique avec un intervalle libre après la naissance.
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Ictère, hépatomégalie…ascite, oedèmes, syndrome
Signes digestifs : vomissements, anorexie…..diarrhée
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Infections souvent sévères et précoces (E. coli) Tubulopathie Cataracte
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Formes d’évolution subaiguë voire chronique Retard staturo-‐pondéral, Troubles digestifs Ictère et cirrhose précoce très évocateur
Diagnostic
! !
Dosage sanguin :
! !
Galactose intra-‐érythrocytaire (papier test Guthrie) Galactose-‐1-‐phosphate intra-‐érythrocytaire
Déficit enzymatique en GALT = dosage de l’activité érythrocytaire en GALT = faux + si enfant transfusé = Possibilité de dosage des parents (hétérozygotes)
! !
Etude moléculaire : confirme le diagnostic Mutation Q188R est la plus fréquente (57%, toutes ethnies)
Traitement
Elimination totale et définitive du galactose et du fructose de l’alimentation
!
Supprimer le lait ( Lactose : Glu + Gal ) et tous ses dérivés Contre-‐indiquer l’allaitement maternel Laits sans lactose, hydrolysats, ou laits dé-‐lactosés
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Aliments contiennent : Galactose libre : certains fruits et légumes et l’œuf Galactose sous forme de molécules complexes Abats, jaune d’œuf Légumineuses (graines de soja) et certains légumes.
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L’évolution : Troubles du développement et des difficultés scolaires Insuffisance ovarienne : 85% des filles
D. Intolérance héréditaire au fructose
Fructose : Présent dans de nombreux fruits et légumes, et dans le miel Apporté par le saccharose (glucose + fructose) Préparations industrielles
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Métabolisme du fructose : intestin grêle, foie, et rein
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Trois maladies /déficit enzymatique : Intolérance héréditaire au fructose = déficit en aldolase B = d’expression clinique essentiellement hépatique ; Fructosurie essentielle = déficit en fructokinase, est asymptomatique Déficit en fructose 1-‐6 diphosphatase = anomalie /néoglucogénèse : hypoglycémie de jeûne avec hyperlactacidémie.
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Métabolisme du fructose : 4 étapes
Fructokinase : phosphorylation du fructose en fructose-‐1-‐P (F1P) Fructose-‐aldolase : clive le F1P en D-‐Glycéraldéhyde (D-‐GAH) ; 3 iso-‐enzymes : Aldolase A (muscle, GR, fibro, foie fœtal) Aldolase B (foie, intestin grêle, rein) Aldolase C (cerveau) Trio-‐sekinase phosphoryle le D-‐GAH en D-‐GAH-‐3-‐Phosphate et permet l’utilisation de ce triose par le système glycolyse-‐néoglucogenèse. La Fructose -‐1,6-‐diP (néoglucogenèse) catalyse le F1-‐6diP en F6P
Lactose, macromolécules glycosylées
Galactose
Epimérase
UDP-Gal
Enzyme branchante Glycogène synthétase
UDP-Glc
Glycogène
GALT
Galactokinase
Gal-1-P
Enzyme débranchante Phosphorylase
Glc-1-P
Rét. Endopl.
Galactitol T
Glc-6-P
Fructose
Glucose
Phosphofructokinase
Fructokinase
Fru-1-P
Aldolase B
Glycérokinase
Fru-1,6-bis-P Fructose-1,6-bisphosphatase
Dihydroxyacétone-P Glycérol
T
Glucokinase Hexokinase
Fru-6-P
Sorbitol
Glc-6-P‘ase
Glycéraldéhyde-P
Glycérol-3-P
Glycérolipides
Phosphoénolpyruvate Alanine
Lactate
LDH
Pyruvate
PEPCK
Oxaloacétate
Mitochondrie OxaloPC acétate PDH
Malate T Malate Cycle de Krebs
Trois maladies /déficit enzymatique :
Intolérance héréditaire au fructose = déficit en aldolase B = d’expression clinique essentiellement hépatique Fructosurie essentielle, due au déficit en fructokinase = asymptomatique
Déficit en fructose 1-‐6 diphosphatase = anomalie de la néoglucogénèse = d’hypoglycémie de jeûne avec hyperlactacidémie.
!
La “fructosémie“ classique ou intolérance héréditaire au fructose Clinique Symptômes = présence de fructose dans l’alimentation Souvent vers 5 ou 6 mois : miel, fruits, légumes et produits laitiers sucrés Le lait de mère et les laits industriels : pas de fructose mais lactose (Gal + Glu)
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Symptômes post-‐prandiaux Vomissements souvent au premier plan Malaises avec sueurs, tremblements, nausées…troubles de conscience allant de la somnolence jusqu’au coma, et parfois des convulsions
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Insuffisance hépatique progressive : ictère…..syndrome hémorragique, oedèmes, ascite + hépatomégalie.
!
Formes subaiguës, voire chroniques trompeuses : Accès de vomissements Diarrhée hydrique, une stagnation pondérale, des accès de pâleur ou de pleurs, Irritabilité….une somnolence….mouvements anormaux.
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Hépatomégalie est constante…pouvant évoquer une maladie de surcharge.
Diagnostic
Difficile : diversité des symptômes.
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Enquête diététique : un lien entre l’apparition des symptômes et la consommation de fructose
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Melliturie : fructosurie ou glycosurie st un élément majeur du diagnostic mais disparait à distance d’une prise de fructose.
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Test diagnostique = exclusion du fructose = amélioration vomissements ….signes hémorragiques…atteinte tubulaire
! !
Etude moléculaire : mutations du gène de l’aldolase B. A149P et A174D = 80% des mutations européennes
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Dosage de l’aldolase B sur biopsie de foie : exceptionnellement
Traitement
Diététique = Elimination Fructose (nombreux fruits et légumes, miel) Saccharose (Glu-‐Fru) + Sucres = nombreuses préparations industrielles
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Une supplémentation en vitamine C (forme dépourvue de fructose).
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Toute prescription de médicaments Vérifier les excipients = absence de fructose = absence de sorbitol et mannitol pour les médicaments injectables
!
NB : Sorbitol = polyol avec synthèse en compétition avec le saccharose = isomère du mannitol = utilisé comme édulcorant
Eliminer +++
! ! Les pathologies avec une IHC (chute du facteur V)! ! Les carences en vitamine K!
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! Facteur de coagulation abaissé et cholestase
! Vitamine K
! Cholestase Extra hépatique et intra hépatiques
Insuffisance hépatocellulaire Tyrosinémie Galactosémie Fructosémie Cytopathies mitochondriales Hémochromatose périnatale!
!
!
Maladies héréditaires du métabolisme (hors A1AT, PFIC, Muco….)
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Avec atteinte hépatique prépondérante
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II. Déficits énergétiques -‐ Glycogénoses
! -‐ -‐
!
Déficit de l’oxydation des acides gras Cytopathies mitochondriales et Déficit en pyruvate carboxylase
A 2 mois : Gros ventre noté par la mère
1er enfant issue de parents non consanguins 4 premières semaines : Nourrie au lait 1er âge, Régurgitation et constipation Satiété difficile à obtenir :
7 repas par jour, Affamée et Quelques sueurs
Deux changements de lait 1 A
Hépatomégalie : Foie perçu en FID, constance normale Pas de splénomégalie Pas d’ictère -‐ Pas d’angiome stellaire. Croissance staturopondérale normale (+ 26 g /jour)
! Hypothèses ?
Hypothèses :
Glycogénose type I > III ou VI
Neuroblastome
Maladie de Surcharge : Nieman Pick ou Gaucher
!
BH
BT 12 µmol/l ; BC 2 µmol/l
ASAT 95 UI/l ; ALAT 43 UI/l (N < 65)
Gamma GT 99 UI/l (N < 45)
TP 71 %
! Ionogramme : RA 22,4 mmol/l ; Glyc 4,5 mmol/l
! Echographie :
Hépatomégalie majeure, homogène, sans signe d’HTP
rein refoulé et surrénale normale
! ! ! ! Epreuve de jeûne sur 6 heures : -‐ Glycémie
: 3,4 mmol/l (+ 6 h)
-‐ RA
: 21 mmol/l (+ 6 h)
-‐ Acide lactique : 1,85 (+ 6 h) pour 5,19 mmol initialement Catécholamines urinaires : ↑ HMA et VMA
! Neuroblastome (tumeur maligne issue des cellules de la crête neurale) Foie homogène puis apparition de nodules : biopsie = neuroblastome Grosse surrénale gauche : exérèse secondaire Absence de localisation :
médullaire (myélogramme)
osseuse(scintigraphie MIBG)
cutanée
Thi… Bar… : Consultation à 32 mois
Hépatomégalie « molle » + 12 cm sous xyphoïde
3ème d ’une fratrie de 4, Parents non consanguins 24 mois : Croissance staturopondérale satisfaisante (moyenne) Asymptomatique mais « Gros ventre » noté par le médecin mais sans HM reconnue 32 mois : Toujours « Gros ventre » (gène pour l ’habillage) Echographie : Hépatomégalie homogène et importante sans splénomégalie
! Consultation à 32 mois : Hépatomégalie « molle » + 12 cm sous xyphoïde et sous mamelon droit Asymptomatique : pas de transpiration anormale, ni malaise Croissance staturopondérale satisfaisante sans cassure Marche à 16 mois, grimpe partout, ... 3 repas/jour + 2 collations (16 h : goûter ; 10h30 : crêche) Ne réclame pas entre les repas ; Aime le pain
Hypothèses : Glycogénose type III et VI
! ! Iono initial à jeun : Glycémie 3,4 mmol/l (N 4-‐6) ; Bicar : 19 mmol/l (N 23-‐30)
! Cycle glycémique : Glycémie RA Acide lactique Avant petit déjeuner : 3,4 17 3170 1 heure après : 7,4 18 890 Avant repas midi : 5,2 18 2190 1 heure après : 5,6 22 1740 (N 500 -‐ 1700 µmol/l)
! Diagnostic (Dr I. MAIRE, hôpital DEBROUSSE) : Glycogéne intra-‐érythrocytaire :622 µg glycogène/g d ’Hb (N < 150) Phosphorylase kinase B des GR (type VI) : 0,2 unités/g d ’Hb (N 15 ± 5)
Glycogénoses
! !
Glycogène = Stockage de Glu Polymère de molécules de glucose + structure branchée Quantité importante dans le foie et les muscles Glycogénolyse = mobilisation rapide de glucose Foie : réserve de glucose pour l ’organisme et homéostasie /jeûnes Muscle : réserve d’énergie nécessaire à la contraction musculaire
!
Glycogénoses hépatiques et/ou musculaires: Hépatiques (80%): hépatomégalie, hypoglycémie Musculaires: faiblesse musc progressive (III) +/-‐ cardiomyopathie (II)
! !
GLYCOGENOSES HEPATIQUES: STRATEGIE DIAGNOSTIQUE
Examens simples pour orienter
Glycémie + lactacidémie à jeun et après repas (cycles)! Corps cétoniques urinaires (catabolisme des Ac Gras)! Cholestérol, triglycérides! Acide urique! Transaminases! CPK! NFS!
! +/- : Epreuve de jeûne -Test au glucagon
Glycogénose type I (GSD 1) Incidence : 1/100.000 ( 1/4 des GSD hépatiques) Transmission récessive autosomique
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Dysfonctionnement du système de la Glucose 6 Phosphatase ■ GSD 1a : 80 % des cas ■ GSD 1b : 20 % des cas type 1b : neutropénie + dysfonction neutrophiles (manif inflammatoires du tube digestif, infections )
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Glycogène
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s ’accumule dans le foie et les reins = Hépatomégalie et Néphromégalie
Clinique : La plus sévère Hypoglycémies avec tolérance au jeûne < 3 heures (nourrisson) Hépatomégalie (molle) Faciès poupin, membres graciles Retard staturo-‐pondéral ,Gros reins, fonctions plaquettaires (epistaxis)
!
Age moyen au diagnostic : 6 mois
Glycogénose type I Diagnostic:
Hypoglycémies et Hyperlactacidémie qui s’aggrave au jeûne HTG et H uricémie Génétique >> biochimique (expression hépatique)
! Complications:
Hépatiques : adénomes (vers 20 à 30ans) avec risque e (rare) Rénales: atteinte glomérulaire et tubulaire Neurologiques : hypoglycémies Hyperuricémie (traitement) Retard de croissance, ostéopénie
Prise en charge diététique: Maintenir une normoglycémie = repas fréquents, Maïzena, NEDC Prévient les complications Régime : hyperglucidique, normoprotéique, hypolipidique Pas de lactose, fructose et galactose (car convertis en G6P)
! Autres traitements ( IEC, Ib: G-‐CSF…)
Glycogénose type I Prise en charge diététique
Maintenir une normoglycémie = Repas fréquents et NEDC
Prévient les complications
Régime : hyperglucidique, normoprotéique, hypolipidique Pas de lactose, fructose et galactose (car convertis en G6P)
> 18 mois : maïzena crue, le soir et une fois dans la nuit
! La transplantation hépatique :
Enfants difficiles à équilibrer (jeûne court, hyperlipidémie et hyperuricémie )
Complications hépatiques (adénomes, cirrhose, hépatocarcinome)
! Transplantation d’hépatocytes Autres traitements ( IEC, Ib: G-‐CSF…)
Glycogénoses de type III
! ! !
30 % des glycogénoses hépatiques
!
1/100.000 naissances (1/5400 juifs nord-‐africains)
!
Maladie de Cori-‐Forbes ou dextrinose limite
!
Déficit en enzyme débranchante (GDE) : pas de débranchement des chaînes latérales du glycogène liées en a1-‐6
Clinique : hétérogénéité Ressemble au type I dans l ’enfance Début précoce : hypoglycémies et HM molle
! ! +/-‐ Hypotonie musculaire Cardiomyopathie, troubles du rythme cardiaque = gravité de la maladie.
! ! ! ! ! !
rares
Régression des signes hépatiques à la puberté mais parfois cirrhose et HTP
Clinique : hétérogénéité
Forme classique : ressemble au type I dans l ’enfance
! Atteinte musculaire peut être absente et devenir prédominante à l’âge adulte Ou apparition atteinte musculaire à l ’âge adulte sans histoire hépatique
! 4 sous-‐types :
type IIIa surtout : atteinte hépatique et musculaire
rares
type IIIb (15%) : atteinte hépatique seule type IIIc déficit activité glucosidase type IIId déficit activité transférase, similaire IIIa
Biologie
Bilan de base : (moins sévère que type I) Augmentation des ALAT >10N (très en faveur type III Hypoglycémie à jeûn variable sans acidose lactique Hypercholestérolémie > H TG Uricémie normale ou modérément élevée Augmentation des CPK origine hépatique et musculaire
! Epreuve au glucagon:
A jeun pas de réponse
A près repas : glycémie et lactate N
Diagnostic
Histologie du foie : surcharge en glycogène, aspect de cellules végétales
…. fibrose hépatique
! Activité de l’enzyme débranchante : leucocytes, fibroblastes, muscle, foie Biopsie : nécessaire si expression localisée ou atypique et activité normale dans les cellules sanguines Etude moléculaire : Gène AGL en 1p21, 35 exons, 85kb
Mutations : > 110 décrites, spécificité ethnique :
! A noter : CK normales ne permettent pas d ’exclure une atteinte musculaire
Traitement
Prise en charge diététique moins contraignante que type I
! La transplantation hépatique : si complications de la cirrhose (guérit l’atteinte hépatique).
! La prévention des risques rénaux et cardio-‐musculaires par la greffe : discuté ?
GSD type VI (déficit en phosphorylase hépatique)
et GSD type IX (Ph kinase hépatique)
25% des glycogénoses hépatiques Hépatomégalie : +/-‐ retard de croissance)
HM s’améliore et disparaît à la puberté
Biologie: souvent normale ou légèrement perturbée ALAT peu augmentées Bonne tolérance au jeûne (déficit incomplet) et +/-‐ cétose Hyperlipidémie
! Diagnostic enzymatique: leucocytes +/-‐ , GR (Ph kinase), foie Séquençage du gène
David 17 mois, Hépatomégalie
!
Stéatose Cytolyse Hypoglycémies asymptomatiques Cholestérol ↑↑, triglycérides ↑↑, CPK : N, lactates ↑↑,
!
Glycogène GR : 93 µg/g Hb (N: < 150)
!
Gène G6PC : p.Q347X homozygote
!
GSD I a
Coralie 14 mois : hépatomégalie, Cytolyse progressive Pas d’hypoglycémies TriGly ↑↑, chol: N,
!
Glycogène GR : 317 µg/g Hb (N: < 150)
!
Amylo-1-6-glucosidase des fibroblastes: : 0,59 nmol/min/mg (N: 0.37 – 0.67; T = 0.42)
!
Phosphorylase b kinase GR : 21,1 U/g Hb (N: 4,2 – 10)
!
Gène PHKA2 : p.G300A GSD IX variant XLG2
Boris 16 mois: hépatomégalie volumineuse et ALAT à 678 UI/L
!
Pas d’hypoglycémies, Cholestérol 2,45 g/l, triglycérides 4,78 g/l, CPK N Lactates 3.8 mmol/l avant repas , 2 mmol/l après repas
! !
Glycogène GR : 990 µg/g Hb (N: < 150)
!
Amylo-1-6-glucosidase sur leucocyte : 0,0 nmol/min/mg (N=0.17 – 0.57; T = 0.67)
!
Gène AGL : c.4221_4222insA homozygote
!
GSD III
GLYCOGENOSES HEPATIQUES: STRATEGIE DIAGNOSTIQUE
GSD : conclusion ! ! Importance : Du tableau clinique Horaires des hypoglycémies Foie Bilan biologique simple
! Etablir ou confirmer un diagnostic : Biologie moléculaire ++ Rarement biopsie de foie
B. Déficits de l’oxydation des acides gras Substrats énergétiques : Glucose = Glycolyse Les acides gras (AG) = cycle de Krebs puis Ch respiratoire mitochondriale ( ATP)
!
Enzymes impliqués dans : Captation mitochondriale des acides gras ou leur bêta-‐oxydation Anomalies génétiques = dégradation insuffisante des acides gras non estérifiés = survenue d’une stéatose microvésiculaire hépatique
! !
La principale atteinte : déficit de l’acyl-‐CoA deshydrogénase à chaîne moyenne (MCAD)
! ! !
Clinique
Les tableaux principaux Insuffisance hépatique sans ictère + troubles conscience = Sd de Reye Défaillance multiviscérale avec hypoglycémie sévère sans cétose
!
!
+/-‐ : Tble du rythme cardiaque,hypoglycémie, cardiomyopathies… ….rhabdomyolyse
Ces symptômes surviennent lors d’épisodes de catabolisme= un surcroît d’énergie Période néonatale (déficits complets graves) Gastroentérite ou autre infection intercurrente Parfois après seulement une nuit de jeûne
! !
Formes se révélant tardivement (adulte ) Episodes de rhabdomyolyse Myopathie chronique, intolérance musculaire à l’effort.
Diagnostic
Analyse sanguine des acyl-‐carnitines : papier Guthrie ou plasma (accès aigu)
!
Chromatographie des acides organiques urinaire
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Etude de l’oxydation des AG sur lymphocytes ou les fibroblastes.
Traitement
Apport massif et continu en glucose Limiter la lipolyse et de pallier le déficit en substrat énergétique
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! !
Glucose : 10-‐12 mg/kg/min chez le nourrisson et l’enfant 8-‐10 mg/kg/min chez le grand enfant et l’ado
L-‐carnitine à fortes doses 100 à 300 mg/kg/jour Guérit les déficits primitifs en carnitine (myocardiopathie et une myopathie)
C. Déficit du cycle de Krebs, de la chaîne respiratoire mitochondriale et en pyruvate carboxylase (PC)
Déficits énergétiques entraînent un défaut de production d’ATP par la chaîne respiratoire mitochondriale.
!
Concernent :
La chaîne respiratoire mitochondriale Les enzymes en amont : PC et cycle de Krebs
1. Présentation clinique
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Atteintes viscérales sont très variées, une association « illégitime » d’atteinte d’organes est évocatrice d’une maladie énergétique.
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A) La Pyruvate Carboxylase (PC) , enzyme mitochondriale (dépendante de la biotine) Transforme le pyruvate en oxaloacétate qui participe au cycle de Krebs
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Forme néonatale : Hypoglycémie et insuf hépatique + Acidose Lactique Forme du nourrisson : acidose lactique modérée et retard des acquisitions
Dg + : CAA plasmatique oriente le diagnostic vers un déficit en PC Vs cytopathie (hypercitrullinémie, hypoglutaminémie)
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B) Le déficit en E3 (dihydrolipoamide déshydrogénase) Soit une encéphalopathie néonatale Soit des Sd de Reye répétés chez des patients neurologiquement normaux
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C) Les cytopathies mitochondriales
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Les cytopathies mitochondriales
Insuffisance hépatique < 2 ans , précoce de mauvais pronostic Isolée ou associée à une atteinte neurologique IRM cérébrale (atteinte des noyaux gris centraux ou dentelés)
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Déclenchée : prise de valproate Hyperlactacidémie souvent présente Etude moléculaires Formes hépato-‐cérébrales : gène déoxyguanosine kinase (DGUOK) Sd d'Alpers : gène polymérase (POLG) Insuf hépatiques isolées néonatales : gène MPV7
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Mutation = confirme Dg et permet dg anténatal.
Evolution : défavorable Transplantation hépatique discutée Absence de myocardiopathie, tubulopathie, atteinte neurologique ?
2. Diagnostic
Un point Redox complet : lactate, pyruvate, corps cétoniques = Acidose lactique
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Orienter le diagnostic : CAA plasmatique Chromatographie des Ac organiques (CAO) urinaire (métabolites intermédiaires du cycle de Krebs)
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Etude enzymologique : confirmation Sur lymphocytes ou fibroblastes Déficits en PC et enz du cycle de Krebs (déficit en E3) A partir de biopsies d’organe pour les cytopathies mitochondriales.
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Etude moléculaire : séquençage des gènes de déplétion connus
3-‐ Traitement
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Déficits en PC de révélation néonatale : biotine (vitamine B8, 10 mg/jour) et citrate : rarement efficace !
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Pas de traitement à part la transplantation hépatique = discussion difficile = atteintes associées ?
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Maladies héréditaires du métabolisme (hors A1AT, PFIC, Muco….)
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Avec atteinte hépatique prépondérante
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III. Anomalies de synthèse ou de catabolisme des molécules complexes -‐ Maladies lysosomales -‐ Maladies peroxysomales -‐ Déficits de glycosylation des glycoprotéines (CDG) -‐ Déficits héréditaires de la synthèse endogène du cholestérol ……..certaines mucopolysaccharidoses….etc
AFFECTIONS LYSOSOMIALES : métabolisme des lipides (sphingolipides)
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Phénotypes avec hépatomégalie et une splénomégalie Maladie de Gaucher Maladie de Niemann-‐ Pick (récessive autosomique) (récessive autosomique)
! Type I Type I et III Type A Type B et C ! Atteinte neurologique Sévère >3 m rare et tardive Sévère > 6 m Absente arrêt Devlop psychoM arrêt développ psychoM Hypertonie, … Hypotonie, … Fond d’œil normal normal tâche rouge cerise normal (50 %) Troubles digestifs absent absent diarrhée et absent vomissements (4/6 m)
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Cholestase néonatale (transitoire) ± ± ± 50 % type C Hépato et splénomégalie + + + + Cellules de surcharge : moëlle osseuse + + + + sang (αϕ) 50 % des cas foie … + + + + Lipides complexes + + + + Déficit enzymatique + + + + (leucocytes et fibroblastes) Cérébroside galactosidase Sphingomyelase
Niemann-‐ Pick type C
Niemann-‐ Pick type C
Cellule de Kupffer : cytoplasme vacuolisé
Déficits de glycosylation des glycoprotéines (CDG)
Anomalies congénitales de glycosylation ou CDG ("Congenital Disorders of Glycosylation")
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Erreurs innées du métabolisme : Synthèse des glycannes des glycoprotéines La plus connue est la N-‐glycosylation.
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Deux sous-‐groupes de CDG : 1) les CDG I (synthèse et le transfert de l’oligosaccharide) 13 sous-‐types sont décrits : CDG Ia à CDG Im
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2) les CDG II (maturation de la chaîne glycanne) 8 types. Tous les organes peuvent être atteints.
1. CDG Ia (70%)
Le plus fréquent (70% = cinquantaine de patients ) ,
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Association : manifestations Neurologiques + atteintes multiviscérales = rechercher un CDG ( et une cytopathie ) devant tout tableau inexpliqué
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Atteinte neurologique Hypotonie généralisée précoce Strabisme d'abduction et Sd cérébelleux
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Atteintes multisystémiques Hépatomégalie et une cytolyse modérée ou Fibrose et HTP Atteinte digestive : difficultés alimentaires….entéropathie exsudative. Péricardite fréquente.
2. CDG Ib : Atteinte élective du foie et l'intestin
Pas d'atteinte neurologique (hypotonie liée à l'hypotrophie)
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Hépatomégalie est toujours présente (fibrose hépatique.)
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Diarrhées et vomissements récurrents Retard staturo-‐pondéral, parfois des œdèmes (hypoalbuminémie)
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Accidents thrombotiques (hémiplégie, thrombus cardiaque, phlébite) Hypoglycémies liées à un hyperinsulinisme
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Evolution : DCD dans un tableau d’hépatopathie et d’atteinte digestive sévère
3. CDG I : Biologie et histologie
Biologie
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Cytolyse hépatique modérée + Anomalies de l'hémostase Allongement du TCA, Diminution du fact XI, IX ou XII (types Ix et II) Baisse des protéines S, C et de l'antithrombine III
Histologie Intestinale : normale ou atrophie villositaire ou des lymphangiectasies Hépatique : cf fibrose hépatique congénitale (canaux biliaires dystrophiques, fibrose portale sans inflammation)
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B. Diagnostic
Diagnostic biologique : Isoélectrofocalisation de la transferrine sérique ou Electrophorèse en gel de polyacrylamide-‐sodium-‐dodécyl-‐sulfate (PAGE-‐SDS).
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Activité enzymatique Enzymes PMM et PMI leucocytaires ou fibroblastiques,
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Etudes métaboliques cellulaires permettant d’identifier l’étape bloquante,
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C. Traitement
Seul le CDG Ib est actuellement traitable ( concerne quelques patients )
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Apport exogène en mannose
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Doses progressivement croissantes Obtenir une mannosémie de 100-‐150 µmol/l au pic sanguin
Effets II : Diarrhée, ballonnement abdominal, torpeur,
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Efficacité : Disparition des signes digestifs et rattrapage staturo-‐pondéral N’empêche pas l’évolution de la fibrose hépatique
Déficit en lipase acide Maladie des esters du cholestérol et Maladie de Wolman Défaut d’hydrolyse des lipoprotéines
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Maladie de Wolman Déficit en lipase acide lysosomale, avec accumulation d'esters de cholestérol Clinique : Retard de croissance Ictère avec cirrhose Anémie Calcifications surrénaliennes pathognomoniques Splénomégalie. Biologie Cellules de surcharge Sang : lymphocytes vacuolisés MO : histiocytes en surcharge lipidique
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Diagnostic : dosage sanguin de la lipase acide.
Déficit en lipase acide : maladie des esters du cholestérol
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Forme tardive : maladie des esters du cholestérol
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Phénotypes variable …sujet asymptomatique
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Âge au Dg : 10 ans …adulte Hépatomégalie +/-‐ Splénomégalie ( 1/3)
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Biologie : Augmentation des Alat Parfois fibrose hépatique et HTTP Rarement cirrhose
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Hypercholestérolémie avec LDL élévés et HDL bas Hyper TG variable
Etude enzymatique : baisse activité lipase acide ( leucocyte ou fibroblastes) Etude génétique : mutations gène de la lipase
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Traitement : enzymothérapie substitutive
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Conclusions 1 : Insuffisance hépatique Insuffisance hépatique Dans la première semaine de vie Eliminer une infection herpétique Evoquer : Déficit de synthèse Ac biliaires Hémochromatose néonatale Cytopathie mitochondriale Après la première semaine de vie, évoquer : Galactosémie, Tyrosinémie, Intolérance au fructose
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Avant 2 ans, évoquer une déplétion de l’ADN mitochondrial
Insuffisance hépatique sans ictère + troubles de la conscience + hyperammoniémie Evoquer : un déficit du cycle de l’urée un déficit de l’oxydation des acides gras
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En cas d’insuffisance hépatique : Régime sans fructose, sans galactose et protéines = perfuser avec du glucose
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Conclusions 2 : Gros foie et cytolyse
Rechercher une insuffisance hépatique :
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Un bilan biochimique simple doit orienter le diagnostic Transaminases +/-‐ bilan hépatique complet Ionogramme sanguin (Glycémie) + Ac lactique à jeun (et après repas) Corps cétoniques dans les urines Ammoniémie Cholestérol, triglycérides Acide urique, CPK +/-‐: Chromato AA sanguin et Chromato Ac organiques urinaires
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Une fibrose hépatique et des troubles digestifs : évoquer un CDG Ib (maladie traitable : mannose)
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