Document

Håkan Olsson

Tumör­ sjukdomar

Studentlitteratur

Kopieringsförbud Detta verk är skyddat av Lagen om upphovsrätt! Kopiering är förbjuden utöver lärares rätt att kopiera för undervisningsbruk enligt BONUS-avtal. BONUS-avtal tecknas mellan upphovsrättsorganisationer och huvudman för utbildningsanordnare, t.ex. kommuner och högskolor/universitet. Förbudet gäller hela verket såväl som delar därav och inkluderar lagring i elektroniska medier, visning på bildskärm samt bandupptagning. Den som bryter mot Lagen om upphovsrätt kan enligt 53 § åtalas av allmän åklagare och dömas till böter eller fängelse i upp till två år samt bli skyldig att erlägga ersättning till upphovsman/rättsinnehavare.

Art.nr 3916 eISBN 91-44-10054-X  Håkan Olsson och Studentlitteratur 1996

Omslagslayout: Kjeld Brandt

Printed in Sweden

Studentlitteratur, Lund

Webbadress: www.studentlitteratur.se

Tryckning/år

3

4

5

6

7

8

9 10 11 12

04 03 02 01 2000

Innehåll

Introduktion 7

1

Historik 9

2

Vad är en malign och benign tumör? 11

3 Karcinogenes och tumörbiologi 17

Mekanismer bakom celldöd 24

4 Orsaker till cancer 34

Förvärvade risk/orsaksfaktorer vid cancer 34

Cancer och ärftlighet 58

5 Diagnostik, cancerklassificering, stadieindelning och utvärdering

av terapi 88

Remissionsbegrepp 93

Diagnosmeddelandet till patient med tumörsjukdom eller hög risk för att

drabbas av sjukdom 94

Viktiga punkter vid det onkogenetiska samtalet 97

Omhändertagande av familj med ökad disposition för

tumörsjukdom 99

6 Cancerförekomst och registrering 103

Cancerförekomst i Sverige 104

EUs tio budord 106

7

Cancerdödlighet 107

8 Prognostiska och prediktiva faktorer 112

Exempel på en multivariat överlevnadsanalys (Proportionell hazard

analys enligt Cox) 115

Nomenklatur för cytogenetik och DNA-flödescytometri 115

Kliniska korrelationer – cytogenetik/flödescytometri 116

© Studentlitteratur

3

9 Screening av tumörsjukdomar 119

10 Kirurgi vid tumörsjukdomar 124

Generell bakgrund 124

Exempel på operationsberättelse vid ovarialcancer 127

11 Cytostatikabehandling 129

Resultat 131

Exempel på cytostatikakort 132

Utveckling av nya kemoterapeutika 135

Resistensmekanismer vid cytostatikabehandling 135

Indelningen av cytostatika 136

12 Strålbehandling 139

Biologiska effekter av helkroppsbestrålning med röntgen eller

gammastrålning. Strålningsolyckor 145

Radiojodbehandling 147

Blockering av tyreoideafunktionen 149

I-131 behandling av tyreoideacancer 149

P-32 behandling 152

Exempel på strålbehandlingskort 153

13 Hormonbehandling 154

14 Immunologisk behandling 156

Tumörer, cellyteantigen och immunitet 156

Immunologiska tekniker att behandla tumörer 158

Immunologiska behandlingsmetoder vid maligna tumörsjukdomar 160

15 Benmärgstransplantation/Stamcellsstöd 163

16 Akut onkologi 165

Trakea- eller bronkobstruktion/kompression 166

Vena cava superior syndrom 166

Avflödeshinder i urinvägar 167

Hinder i mag-tarmkanal – perforation 168

Hyperkalcemi 168

Hyperurikemi 169

Blodförgiftning 169

Intrakraniell tryckstegring 170

Skelettmetastaser – patologiska frakturer 170

Medullakompression 171

4

© Studentlitteratur

Ascites 173

Perikardvätska 173

Pleuravätska 174

Blödningar 175

17 Cancerkakexi 176

18 Understödjande terapi 177

Tillväxtfaktorer som understödjande terapi/profylax inom

onkologin 177

Smärtbehandling 180

Illamående och cytostatikabehandling 181

19 Rehabilitering, lindrande åtgärder och livskvalité 183

Krisreaktionens faser 183

20 Uppföljning av patienter 185

21 Något om de tio vanligaste tumörsjukdomarna hos män och

hos kvinnor 187

Deras incidens, orsaker, symtomatologi, diagnostik, behandling,

uppföljning och prognos 187

Prostatacancer 187

Lungcancer 189

Tjocktarm och rektum 192

Blåscancer 196

Hudcancer 198

Maligna lymfom (non-Hodgkinlymfom) 199

Magcancer 202

Njurcancer 203

Malignt melanom 205

Bröstcancer 208

Speciella former av bröstcancer 212

Tjocktarmscancer 213

Livmodercancer 213

Lungcancer 214

Äggstockscancer 214

Ändtarmscancer 217

Hudcancer 217

Malignt lymfom 217

Malignt melanom 217

Nervsystemets tumörer 217

© Studentlitteratur

5

22 Vissa mera sällsynta tumörsjukdomar där betydande

behandlingsframsteg finns 220

Testistumörer 220

Hodgkins sjukdom 222

Trofoblastsjukdom 226

Analcancer 226

Livmoderhalscancer 227

Leukemi 228

23 Andra tumörsjukdomar med speciella behandlingar 230

Tyreoideacancer 230

Polycytemi 231

Tumörer i öron-näsa-halsregion 231

Pankreascancer 233

Mjukdelssarkom 234

Skelettsarkom 235

Myelom 235

24 Något om de vanligaste tumörerna och deras orsaker, tumörbiologi,

symtomatologi, diagnostik, behandling, uppföljning och prognos

hos barn 237

25 Aspekter på okänd primärtumör 246

Tumör från okänt origo 248

26 Genterapi och tumörsjukdomar 250

Mutation/genterapi 252

27 Utmaningar inför 2000-talet 255

Appendix 1 260

Referenslitteratur tumörsjukdomar, några exempel 260

Appendix 2 263

Formler för strålbehandling och biologiska stråleffekter 263

Appendix 3 264

Handläggningen av vissa vanligare hereditära cancerformer 264

Appendix 4 267

Exempel på genetiska evolutionsvägar vid några tumörformer 267

Sakregister 269

6

© Studentlitteratur

Introduktion

Handläggningen av patienter med elakartade tumörsjukdomar har genom­ gått en dramatisk utveckling de senaste 20–30 åren. Denna bok är baserad på ett kompendium som har utarbetats för att tjäna som bakgrundsdoku­ mentation vid problembaserad undervisning för både sjuksköterskor och medicine studerande. Boken har bara i begränsad omfattning enskilda avsnitt om speciella tumörsjukdomar och behandlar istället mer generella principer för deras orsaker, förebyggande, tumörbiologi, diagnostik och behandling. Doktorerna Stanislaw Garwics, Anita Gustavsson, Thomas Högberg, Elisabeth Kjellén, Torgil Möller, och Eva Cavallin Ståhl vid Universitets­ sjukhuset i Lund har bidragit med värdefulla synpunkter på enskilda avsnitt i denna bok. Mona Martinsson och Eva Henriksson vid Onkologiskt centrum och Onkologiska institutionen i Lund har gjort värdefulla insatser för illustrationerna i denna bok. Författaren

© Studentlitteratur

7

1 Historik

Elakartade tumörsjukdomar har varit kända mycket länge. Fornfynd av dinosaurier och tidiga människoskelett från Kina, Afrika och Sydamerika har visat att förhistoriska djur och människor sedan mycket länge har dött i tumörsjukdomar. Skelettfynd från Kina och Sydamerika (inkaindianer) har visat på förekomst av sarkom och melanom. Papyrusrullar har visat att bröstcancer var känt hos egyptierna. Att exempelvis nunnor hade en ökad risk för bröstcancer föreslogs redan vid slutet av 1700-talet. Med den ökade livslängden har antalet tumörsjuka kraftigt ökat, men även om man tar hänsyn till åldersförändringarna har en reell ökning av cancerförekomsten inträffat under den tidsperiod som cancerregister har funnits. Utslaget på hela befolkningen räknar man nu med att en av tre svenskar någon gång kommer att ha behandlats för en tumörsjukdom. Mellan olika kulturer och tidsperioder har panoramat av olika tumörsjuk­ domar skiftat. Definitionen av en elakartad tumör har ändrats under tidens lopp bl.a. beroende på nya diagnostiska instrument. Medan det tidigare var nödvän­ digt att utifrån makroskopisk vävnadsinspektion av stora tumörer fastslå om en elakartad tumör fanns, kan man nu med moderna molekylärbiologiska metoder i princip fastslå om en enda cell uppfyller malignitetskrav. Denna utveckling av diagnostiken gör att jämförelser av cancerförekomst mellan olika tidsperioder kan vara svåra att göra. Klassifikationen av tumörer är också i dynamisk förändring. Man kan t.ex. genom moderna immunhisto­ kemiska metoder lättare skilja ut histiogenesen vid lågt differentierade tumörer och påverkar genom detta den relativa fördelningen mellan olika typer av cancer. Tidig diagnostik vid flera tumörtyper har också medfört att sjukdoms­ stadiet vid diagnos blivit allt tidigare och med allt färre tumörer med metas­ tasering vid första diagnostillfället. Den ökande totalincidensen av tumör­ sjukdomar med en mindre ökning av totalmortaliteten har medfört en livlig debatt i forskarkretsar om behandlingsframstegens roll i relation till den ökande diagnostiken. Har vi blivit bättre på att behandla tumörsjukdomar generellt eller diagnostiserar vi fler icke-metastaserande tumörer? © Studentlitteratur

9

Kapitel 1

Tumörsjukdomarna utgör i ett folkhälsoperspektiv viktiga sjukdomar genom att de utgör den näst vanligaste dödsorsaken. Hos pojkar utgör tumörsjukdomar den vanligaste dödsorsaken. Hos kvinnor i åldersgrupper under 64 år dominerar tumörsjukdomar som dödsorsak. Vidare åstadkom­ mer sjukdomsgruppen ett mycket stort känslomässigt och fysiskt lidande. Tumörsjukdomarna fångar därför ständigt allmänhetens och massmedias intresse.

10

© Studentlitteratur

2 Vad är en malign och benign tumör?

Elakartade tumörer beskrevs först som abnorma tillväxtprocesser som upp­ visade invasiv växt (respekterar ej normala barriärer och organavgränsningar) och som kunde ge upphov till dottersvulster (metasta­ ser). Invasiv växt och metastaserande sjukdom kunde påvisas initialt med inspektion och palpation. Den makroskopiska bilden kompletterades efter hand med en mikroskopisk bild av en invasiv och destruerande tillväxtpro­ cess, som ej respekterade normal tillväxtkontroll. Vävnaden uppvisade en mer eller mindre uttalad dedifferentiering. Senare har tillkommit metoder att med vävnadsprover (histopatologi/cytologi), röntgen, endoskopier och, med andra undersökningsmetoder som isotopundersökningar och NMR, säkrare och tidigt fastslå sjukdomsprocessers natur redan innan invasiv och metastaserande växt är etablerad. Genom att diagnostillfället successivt har flyttats tillbaka till mycket små tumörer kommer allt mindre vävnad att ligga till grund för bedömningen om en elakartad växt föreligger. Teoretiskt finns möjligheten att sätta diagnosen cancer på en enstaka cell genom att studera dess DNA-halt, genmönster och cytogenetiska förändringar. Cellproliferationen i en tumör måste skiljas från andra typer av celldel­ ning i kroppen såsom embryonal tillväxt, inflammationssvar, regeneration (ersättning av förlorade celler) och hyperplasi. Ett klart samband finns mel­ lan en vävnads förmåga till celldelning, dess differentiering och möjlighet att tumöromvandlas. Generellt är det lättare för en odifferentierad vävnad med hög celldelningshastighet att drabbas av mutationer och gå över i neoplastisk växt. Hos den vuxne individen kan vissa celler dela sig bättre än andra och viss vävnad har därför bättre regenerationsförmåga än annan. Celler med god delningsförmåga (labila celler) inkluderar hudepitel, slemhinneepitel och blodbildande celler. Körtelepitel, bindvävsceller och gliaceller kan vid behov dela sig (stabila celler) medan nervceller och mus­ kelceller betraktas som permanenta celler. Vävnad med god regenera­ tionsförmåga inkluderar bindväv, ben (frakturläkning), slemhinnor, kärl, hud och lever. Muskulatur har dålig regenerationsförmåga och nervceller saknar sådan. © Studentlitteratur

11

Kapitel 2

Med hypertrofi menar man en storleksökning av celler utan att cellantalet ökar medan storleksökningen vid en hyperplasi beror på ett ökat antal cel­ ler. Hypertrofin/hyperplasin kan vara dels kompensatorisk, dels bero på ett ökat arbetskrav på cellen eller vara hormonellt betingad. Metaplasi uppträder om en mogen celltyp ersätts av en annan mogen celltyp. Detta ses t.ex. i bronkialslemhinnan (skivepitelmetaplasi), liv­ moderkörtelepitel (skivepitelmetaplasi) och ventrikelslemhinnan (intesti­ nal metaplasi). En tumörbildning i form av neoplasi karakteriseras av en nybildning av celler med, på cellnivå nedärvd, rubbad tillväxtkontroll och i varierande grad avvikande eller defekt differentiering. Dessa abnorma egenskaper i cellen kvarstår i regel efter att de tumörframkallande fakto­ rerna upphört att verka. Den neoplastiska tillväxtprocessen är bristfälligt koordinerad, dåligt kontrollerad och onyttig. Cellnybildningen är ofta obe­ gränsad i tiden. Medan den normala celldifferentieringen sker via aktive­ ring och inaktivering av strukturella gener, har tumörcellen mutationer och uppvisar funktionsrubbningar. Olika grad av dedifferentieringen i en tumör är uppenbar. Om dedifferentieringen är uttalad benämns denna anaplasi. Cellproliferation, där enstaka celler ännu inte invaderat vävnad och ej heller gett upphov till dottersvulster, men som har karaktär av cancerceller, benämns cancer in situ (preinvasiv cancer), se figur 5.4. Hud, livmoderhals, bröst, stämband, bronkialslemhinna och tjocktarmsslemhinna är vanliga lokaler för cancer in situ. En dysplasi utgörs av atypier i ett proliferativt epitel som är mindre utta­ lat än vid cancer in situ. Cancercellens morfologi karaktäriseras av en relativt stor kärna och mindre cytoplasma (hög kärn/plasmakvot), se figur 5.3. Kärnan är hyper­ kromatisk med stor(-a) nukleol(-er) och ofta med mitoser som ej sällan är atypiska. Ibland är cellen flerkärnig med pleomorfism och basofil cyto­ plasma som tecken på ökad RNA-mängd. Den grundläggande uppfattningen om tumöruppkomst är att genetiska förändringar i cellens kärna föregår tumörtransformeringen och att denna process startar i en enda cell som sedan delar sig i nya genetiskt identiska celler, s.k. monoklonal tillväxt (se figur 2.1). Denna klonala växt resulterar i en oberoende evolutionsprocess på somatisk cellnivå som inbegriper nya mutationer och naturligt urval så att cellen får en överlevnadsvinst gent­ emot andra celler. Ackumulationen av mutationer får till resultat att malig­ nitetsutvecklingen sker stegvis och leder till att en tumörcellspopulation som till en början varit homogen blir heterogen, s.k. tumörheterogenitet. Tumörprocessen leder till inaktivering av tumörsuppressorgener, aktivering av protoonkogener och inaktivering av antimetastasgener (de somatiska och 12

© Studentlitteratur

Vad är en malign och benign tumör?

47 47 47

47

47

47

Initiering av tumör

47

47

47

47

48

48

47

46

47

47

47

47

46 46

N

46

46 46

46

46

46 46

46

46

46 46

46 46 46

46 46

46 46

92

92

92

Figur 2.1 Klonal utveckling av tumör. Utvecklingsschemat är kraftigt förenklat

med tidsavsnitt överhoppade av illustreringsskäl. Tumören initieras i en enda cell

och denna cell delar sig i nya identiska kopior. Under utvecklingen uppstår en

genetisk diversifikation pga. selektionstryck, dvs. tumören blir heterogen och den

genetiska bilden och funktionen av olika delar av en tumör blir olika. Chansen

ökar att en viss klon kan utveckla resistens mot behandlingen. Siffrorna inom celle­

rena anger kromosomtal.

(Bilden har bearbetats från Frei III E., Oncology, Pathobiology, Medicine, Scienti­

fic American, 1992)

hereditära genförändringarna vid tumörsjukdomar diskuteras i detalj senare). Sjukdomsprocessen är framför allt detekterbar genom defekter i terminal differentiering, defekter i tillväxtkontroll och resistens mot cyto­ toxicitet. Elakartade tumörer visar ofta abnormiteter på många plan av cellens reg­ lering alltifrån kärna, cytoplasma till cellmembran. Abnormiteten i kärnan kan spåras som avvikande DNA-halt, klonala kromosomaberrationer, histo­ patologisk atypi, genamplifiering etc. Balansen mellan stimulerande och hämmande tillväxtfaktorer är störd och kan påvisas av ökad/minskad © Studentlitteratur

13

Kapitel 2

mängd av tillväxtfaktorer och dess receptorer. Signalsamspelet mellan olika celler störs likaså med resultat att cellen blir mer oberoende av normalt tillväxtreglerande mekanismer och lättare invaderar och metastaserar. Pro­ teinsyntesen kan vara förändrad, antigenstukturer förändrade och en grad­ vis förlust kan ha skett av modercellens enzymmönster. Metabolismen är väsentligen glykolytisk och anaerob. Ibland förekommer ektopisk hormon­ produktion (s.k. paraneoplastiska syndrom). Exempelvis producerar ibland njurcancer parathormonliknande substanser, fibrosarkom insulinliknande substanser och bronkialcancer ACTH och antidiuretiskt hormon. Tumörer kan vara mer eller mindre lika sin ursprungsvävnad. Högt diffe­ rentierade tumörer liknar mycket sin ursprungsvävnad medan lågt differen­ tierade tumörer har tappat mycket av likheten och ibland även uppvisar embryonala karakteristika för celler av olika vävnadstyper. Olika block av differentieringsprocessen kan påvisas. Normala celler brukar vid regenera­ tion av vävnad uppvisa kontaktinhibition, dvs. de upphör att dela sig när de når kontakt med varandra. Hos maligna tumörceller upphör denna förmåga. Den programmerade celldöden (s.k. apoptos) är störd och tumörvävnaden kan genomgå ett mer obegränsat antal celldelningar. Karaktäristisk för en elakartad tumör är också förmågan att växa vid transplantation till nakna möss (mustyp som saknar T-cellsförmedlad immunitet). Godartade tumörer respekterar vid sin växt ofta ursprungsorganet, upp­ visar ej invasiv växt och omges ofta av en kapsel. Tillväxten, som är långsam, avstannar efter ett tag och metastaser utvecklas ej. Tumören inträ­ der i en stationär fas eller regredierar och genomgår mer sällan en process mot malignisering. Vid benigna tumörer uppvisar cellerna stor anatomisk likhet med ursprungsvävnaden och dess celler är högt differentierade. Van­ ligen föreligger ingen allmänpåverkan på patienten. Ibland kan dock sekun­ dära komplikationer eller tumörens lokalisation leda till att allmänpåverkan uppstår. Överproduktion av hormoner kan ibland också leda till symtom. Vid cytogenetiska studier har man funnit att flera godartade tumörer uppvi­ sar klonala kromosomförändringar. En homologi från en ursprungsvävnad finns i de gener som är engagerade vid en benign respektive malign tumör. Vid benign tumör är dessa förändringar mycket små medan de cytogene­ tiska förändringarna ofta är omfattande hos den maligna tumören. De gener som ofta är engagerade vid tumöromvandling i en vävnad är de gener som styr tillväxten och differentieringen av denna vävnad. Aktiveringen av dessa gener vid fel tidpunkt i livet kan leda till tumöromvandling. En tumör har genomgått mellan 30–40 generationer av celldelningar innan den upptäcks (se figur 2.2). Snabbväxande tumörer kännetecknas av att andelen celler i celldelning är stor medan andelen celler som dör är liten. 14

© Studentlitteratur

Vad är en malign och benign tumör?

16 Diameter, cm

Antal celler, billioner

8

2 4 0,5 1

1,0

0,5

0

10

20

40

60

80

Antal celldelningar

Figur 2.2 Tumörtillväxt i relation till antalet celldelningar. Om tumören diagnosti­ seras tidigast när den uppnått 0,5 cm har tumören redan genomgått 30–40 celldel­ ningar och om behandlingen ej är effektiv avlider patienten efter ytterligare 20–30 celldelningar (i ungefär 1 kg tumör).

En annan del av tumören har celler som ligger i vila (s.k. G0-celler). Hos långsamt växande tumörer finns en större andel celler som är programme­ rade att dö. En tumörs växt kännetecknas av att den ofta följer den Gompertzka tillväxtkurvan (se figur 2.3). Denna kurva visar, vid mycket små tumörer, initialt en långsam tillväxt (före detektion) som ökar och senare följer ett exponentiellt mönster för att, mot slutet, återigen minska. Följande är ett hypotetiskt exempel från en experimentell tumör på dubb­ leringstid, cellcykeltid och tillväxtfraktion i relation till tumörålder. Hypotetisk tumörålder Dubbleringstid (DT) Cellcykeltid Tillväxtfraktion (TF)

30 4 0.8 80

60 8 1.0 65

90 16 1.2 30

120 dagar 100 dagar 1.6 dygn 10 %

Efter att en tumör diagnostiserats ökar dess dubbleringstid ganska mycket medan dess cellcykeltid förblir ganska konstant. Att dubbleringstiden ökar beror framför allt på att tillväxtfraktionen bland cellerna kraftigt minskar (celldöden ökar). © Studentlitteratur

15

Kapitel 2 Tumörvolym

Tid

Figur 2.3 Den Gompertzka tillväxtkurvan för en tumör.

Cellcykeltiden är som regel inte kortare i tumörer. Tvärtemot finner man ofta i tumörer en lång cellcykeltid. Akut myeloisk leukemi uppvisar cell­ cykeltider på 80–84 timmar medan normal benmärg har cykeltider på 18 timmar. Kronisk myeloisk leukemi uppvisar ännu längre tider – ungefär 120 timmar. Cancersjukdomar generellt brukar uppvisa cellcykeltider på 190–250 timmar. Att en större andel celler läggs i vilofas hos en större tumör och att både strålterapi och kemoterapi framför allt påverkar icke-vilande celler har gjort att man vid behandlingen strävat efter att antingen hitta tumören så tidigt som möjligt eller reducera tumörvolymen maximalt på kirurgisk väg innan strål- eller kemoterapi satts in. Detta görs för att få så många celler som möjligt i aktiv cellcykel. Under en malign tumörs utveckling sker ofta en successiv, i regel irrever­ sibel, förändring av dess egenskaper (progression). Så övergår t.ex. ett högt differentierat adenokarcinom i en anaplastisk cancer, ett astrocytom blir ett glioblastoma multiforme, en hormonkänslig tumör blir hormonresistent eller en tumör som serietransplanteras i ett djur får ökad malignitetsgrad.

16

© Studentlitteratur

3 Karcinogenes och tumörbiologi

Tumörer uppstår i de allra flesta fall från en cell (monoklonal tumör). Detta karakteriserar framför allt tumörer som uppstått av strålning och kemiska ämnen. I enstaka fall kan tumörsjukdomen uppstå samtidigt i flera celler (polyklonal tumör). Detta ser man ibland hos virusinducerade tumörer. Ämnen som igångsätter utvecklingen av en tumör och som själva enbart kan skapa tumören kallas initiatorer (t.ex. vissa kemikalier, joniserande strålning). Teorin om den klonala utvecklingen av maligna tumörer har fått starkt stöd genom studier av expressionen av X-bundna gener vid cancer hos kvinnor. Dessa studier visade att endast gener från den ena X-kromo­ somen uttrycktes i en tumör. Nuvarande uppfattning är att cancer genom en mutation, där en genetisk skada åstadkoms, leder till en genetiskt förändrad cell som äger förmåga att föröka sig. Alla mutationer leder dock inte till cancerutveckling. Cellen kan dö eller lägga sig i vila efter att en genetisk skada uppstått. Alla karcino­ gena faktorer verkar ej heller via mutationer. Exempelvis kan man tänka sig att kemiska faktorer påverkar cellmembran och cellens benägenhet att ta upp andra karcinogener. Trots detta kan man fastslå att de flesta karcinoge­ ner också är mutagener. Ytterligare en rad bevis finns för att cancerutveck­ lingen startar med en mutation i cellkärnan. Till dessa räknas att defekter i DNA-reparationsenzymer är kopplade till en ökad risk för tumörsjukdom, att metabolisering av en del karcinogener till en mutagen form ibland är nödvändig för dess cancerskapande effekt, att kromosombrottstillstånd är associerade med en ökad förekomst av cancer och att uppträdandet av can­ cer i familjer med en hereditär bas till sin sjukdom är associerat med muta­ tioner i könsceller. Initieringsfasen av en tumörsjukdom börjar oftast i en stamcell. Initie­ rande faktorer skiljer sig från faktorer som påverkar den efterföljande tumörpromotionen på flera plan. Medan initieringen av tumörsjukdomen sker genom en mutation, åstadkoms promotionen oftast av att genuttrycket modifieras och/eller att cellproliferationen ökar. Initieringsprocessen, som ofta består av ett enda steg, är irreversibel till skillnad från promotorernas © Studentlitteratur

17

Kapitel 3

effekt (flera steg). Durationen av exponeringen vid initieringen är kort till skillnad från promotionen. Vidare finns ingen tröskelnivå för exponeringen vid initieringen, medan promotionen har klar tröskelnivå. Andra viktiga skillnader mot promotionsfaktorer är att initierande faktorer kan vara svå­ rare att undgå exponering för, faktorerna verkar additativt och är ofta gömda. Exempel på initierande faktorer är exponering för joniserande strål­ ning och alkylerande kemikalier. Till promotionsfaktorer räknas ofta hor­ monexponeringar och kostfaktorer (t.ex. fett i kost). Cigarettrök innehåller både initiatorer och promotorer. Om man använder experimentellt fram­ kallad hudcancer som modell kan man visa att enbart applicering av en ini­ tiator på huden inte leder till tumörutveckling om denna inte åtföljs av exponering för en promotor. Promotorexponeringen kan vara sen, dvs. min­ net av initieringen kan återuppväckas sent och initieringen kvarstår som ett irreversibelt steg. Om promotionen sker före exponeringen för initiatorn, sker ingen tumörutveckling. Enbart exponering för promotorn är ej heller tillräckligt för att en tumör skall utvecklas. Promotorer är, som tidigare påpekats, faktorer som kan underlätta framväxten av tumörsjukdom, men som ej själva kan skapa tumörtillväxten (t.ex. kostintag av fett, hormoner). Oftast föregår initiatorerna promotorerna men ett väsentligt undantag kan utgöras av hormoninducerade tumörer. Här tror man att t.ex. hormoner (som promotorer) ökar celldelningen, för att efterföljas av initiatorer som muterar stimulerade celler som senare igång­ sätter cancerutvecklingen. Promotorer skulle alltså kunna föregå initie­ ringen vid hormonberoende tumörer, men detta utesluter inte att en promo­ tion också kan ske efter initieringen. En vävnads känslighet för canceromvandling sammanfaller med celldel­ ningshastigheten (organtillväxten) i detta organ vid en given tidpunkt. Exempelvis verkar bröstvävnaden uppvisa stor känslighet för cancerom­ vandling i åldersgruppen 10–25 år. Olika vävnader uppvisar dessutom olika benägenhet för att utveckla tumörer, t.ex. är bröstet exceptionellt genom att det utgör ursprung för 25 % av alla maligna tumörer hos kvinnan trots att organet står för en relativt begränsad totalvolym av kroppen. Människans samband med bröstcancer är unikt, då inget annat djurslag närmar sig män­ niskans benägenhet för att utveckla maligna tumörer i brösten. I homologi med bröstcancer kan ett liknande resonemang föras över mannens stora benägenhet för prostatacancer. Vävnad med hög celldelningshastighet har också kortare latenstid för tumörutvecklingen än vävnad med lägre hastighet i celldelningen. Kortaste latenstiden uppvisar tumörer från blod (t.ex. 0.5–10 år), medan solida tumörer ofta kan ha latenstider på 20–40 år. Kunskap om olika latenstider 18

© Studentlitteratur

Karcinogenes och tumörbiologi

har framför allt erhållits vid studier av patienter som exponerats för jonise­ rande strålning och senare utvecklat tumörsjukdom. En cancerutveckling är ofta en flerstegsprocess och multifaktoriell. Med ledning av cancerincidensens relation till ålder hos människan har man beräknat att ungefär fyra till sex kritiska, oberoende genetiska förändringar, är involverade vid cancerutveckling. Generellt är äldre människor känsligare för tumörinduktion än yngre. Vissa undantag finns från detta, t.ex. bröstcancer, lungcancer och vissa gynekologiska tumörer. För de flesta epiteliala tumörer kan incidensutveck­ lingen beskrivas av formeln I = kt4, dvs. incidensen (I) följer åldern (t) upp­ höjt till fyra. De reproduktiva tumörerna utgör här ett undantag (se figur 3.1). Alla maligna tumörer Incidens/100 000 Män

Bröst Incidens/100 000 100

Kvinnor

1000 Kvinnor 100

10 Män

1 0,1

10 0

20

40

60

80

Prostata

0 0–34

40

10

1000

60

80 År

Testis

100 10 1 1

0,1 0–34

40

60

80

0 0–34

40

60

80 År

Figur 3.1 Incidenskurvor i relation till ålder för alla tumörsjukdomar samman­

slagna, bröstcancer, prostatacancer och testikelcancer. Tumörsjukdomar som drab-

bar vissa reproduktiva organ som testis och bröst (kvinnor) avviker från totalbilden

i incidens genom en ganska tidig debutålder.

Bilden är hämtad från H. Olsson Reproductive and hormonal factors in relation to

cancer occurrence in the breast, prostate, testis, uterine corpus, ovary, uterine cer­

vix and thyroid gland. In: Cancer and Aging, Eds. Maciera-Coelho A, Norden­

skjöld B. CRC Press. 1990, sid. 109–126.

© Studentlitteratur

19

Kapitel 3

Som tidigare påpekats kännetecknas en elakartad tumör av invasiv växt och metastaserande förmåga. Denna makroskopiska definition har alltmer för­ ändrats i och med att tumörsjukdomar hittats i allt tidigare skede. Genom att studera en enda cell (DNA-innehåll, cellkärnestruktur eller kromosombild) kan man numera, med stor sannolikhet, fastslå att en tumörsjukdom förelig­ ger. Andra kännetecken för en tumörcell inkluderar oförmåga till kontaktin­ hibition (slutar ej växa vid cell-till-cellberöring) och växt hos nakna möss. Tillväxten av en tumör på en lokal brukar följa den Gompertzka tillväxt­ kurvan med en, till en början, snabb exponentiell tillväxt som sedan avtar (se figur 2.3). I absoluta tal är tillväxten av en tumör störst när den uppnått ungefär hälften av sin maximala storlek. Fraktionen celler i tillväxt faller dock under tiden samtidigt som tumören närmar sig maximal tillväxt. Metastasering kan ske när som helst under primärtumörens utveckling och man räknar med att spridning kan ha skett till en viss procent även vid mycket små tumörer. Den bakomliggande tanken är att kunna identifiera denna riskgrupp av patienter för att kunna ge adjuvant generell behandling (t.ex. genom cytostatika). Omkring 30 % av alla tumörpatienter uppvisar metastaser (om man exkluderar hudcancer som inte är melanom) vid primärtumörens diagnos. Ytterligare 20 % har ockult metastasering. Sannolikheten för metastaser ökar med tumörens storlek, låg differentieringsgrad, hög celldelning och om metastasering redan skett. Ett kort recidivfritt intervall ökar också ris­ ken för fler metastaser. Ett recidiv av sjukdom lokalt behöver inte nödvän­ digtvis innebära en generalisering av sjukdomen. Det har också visats att metastasering till ett särskilt organ beror på icke slumpmässiga faktorer och att exempelvis, vid malignt melanom, en särskild klon av tumören metasta­ serar till hjärna, en annan klon till hud etc. För att åstadkomma metastase­ ring i djurförsök, har betydelsen av att ursprungsorganet för tumören har skadats och/eller, att tillväxtfaktorer för detta organ aktiverats, visats. Man kan t.ex. genom att operera bort ena njuren hos en mus och ympa in tumör­ celler under njurkapseln vid den kvarvarande njuren åsamka en metastase­ ring till lungor. Detta skulle inte ha skett eller varit svårare om båda nju­ rarna lämnats kvar. Cellcykeln indelas normalt i G1-, S-, G2- och M-fas. Under S-fasen (c:a 12–14 tim.) sker syntes och fördubbling av DNA. Under G1-fasen (10–50 tim.) sker förberedelser till syntesen och G2-fasen (2–4 tim.) karakteriseras av att DNA ordnas i kromosomer. Under M-fasen (1–2 tim.) sker cellens mitos. G0 brukar man benämna cellens vilofas (se figur 3.2).

20

© Studentlitteratur

Karcinogenes och tumörbiologi

S

G1 Gap 1. Förberedelser för DNA-syntes S DNA-syntes, DNA-mängd dubbleras G2 Gap 2. DNA ordnas i kromosomer M Celldelning, M = mitos G0 Vilofas

G2 G1

M Utdifferentiering Celldöd G0

Figur 3.2 Cellcykeln.

Från denna fas kan celler mobiliseras in i cykeln för celldelning. I en tumör sker störst celldelning i de bäst syresatta områdena (de perifera delarna), medan centrum av tumören med mer anaerob metabolism uppvisar mer tendens till celldöd och fler celler som ligger i vila. Det har också visats att pro­ liferationen är högre ju närmare ett blodkärl man kommer. Andelen celler i cellcykeln kan uppskattas t.ex. genom att man räknar mitoser, genom tymi­ dinmärkning och genom att man uppskattar S-fasen med flödescytometri. För att en tumör kliniskt skall upptäckas behöver den genomgå åtmins­ tone 30 celldelningar och bestå av ungefär 109 celler (1 cm3) (se figur 2.2). Tumörtillväxten kan stimuleras både genom autokrina (cell gör egna tillväxtfaktorer), parakrina (närbelägna celler stimulerar varandra) och endokrina mekanismer (celler stimulerar genom fjärreffekter t.ex. blod­ bundna). Tumörens stroma (bindväv, blodkärl etc.) har befunnits vara allt viktigare för tumörväxten. Ett karakteristikum för tumörens egna kärl är att de består av enbart kapillärer och saknar artärers olika vägglager. Metastaseringsprocessen involverar en rad skeenden såsom t.ex. invasion ut i vävnaden och växt bortom primärtumor, bildandet av nya växtkolonier samt tillväxt av den metastatiska kolonin. Vid invasionen ut i vävnaden utnyttjar tumörcellen olika enzymer (framför allt proteaser). Exempel på viktiga enzymer är kollagenaser, katepsiner, plasminogenaktivatorer, hyalu­ ronidas, heparinas och förlust av inhibitor till metalloproteinas-2. För inva­ sion och växt bortom primärtumören är vidare cellmotilitet och möjlighet © Studentlitteratur

21

Kapitel 3

att invadera in i kärl viktigt. Tumörcellerna måste sedan överleva i cirkula­ tionen. Det räcker inte med att tumörceller påvisas i cirkulation för att metastasering skall ske. De flesta tumörceller dödas i cirkulationen av cir­ kulerande immunceller och överlever alltså mycket kort tid. Endast en mycket liten fraktion av tumörceller har förmåga att bilda metastaser. Den genetiska instabilitet som kännetecknar en metastaserande cell är slump­ artad och oförutsägbar. Faktorer som kan öka aggregation av tumörceller kan också öka dess metastaseringsförmåga. Till sådana faktorer räknas lym­ focyter som inte kan döda tumörceller och faktorer som ökar koagulation. Modifierade membranreceptorer kan styra en tumörcell till specifika metas­ taseringslokaler. Adhesions- och extravaseringsmekanismer måste fungera för att endotel skall ge vika för en tumörcell. Vidare måste extra­ cellulärmatrix kunna digereras. För att en framgångsrik metastasering skall ske måste både frö och jordmån vara den bästa (den s.k. seed and soil theory). Metastaserade kloner uppvisar dessutom en utpräglad förmåga att ge upphov till nya metastaser. Olika metastaseringsvägar finns dessutom. Tumörspridningen kan ske genom direktspridning (per continuitatum), genom intrakavitär spridning (t.ex. i pleura, blåsa, bukhåla), genom implan­ tation (t.ex. vid operation) och genom lymfatisk eller hematogen spridning. En gammal huvudregel har varit att karcinom företrädesvis uppvisat lymfo­ gen spridning och sarkom hematogen spridning. Det finns dock många kar­ cinom som tidigt visar hematogen spridning, det är då ofta lever och lunga som är sekundära metastaslokaler. Spridning inom bukhålan är vanlig vid kolonkarcinom och ovarialcancer. I centrala nervsystemet sprider sig medulloblastom och ependymom ofta via cerebrospinalvätskan efter att tumör penetrerat in i ventriklar. Vissa tumörer visar ofta en uttalad invasion av vener. Detta gäller t.ex. njurcancer och levercancer. Kärlsystemets anatomi kan också vara av bety­ delse för metastaslokaler. Kärlnybildning i tumörer kan ha en stor betydelse vid metastaseringspro­ cessen. Stimulerande och hämmande kärltillväxtfaktorer som angiostatin har karakteriserats och djurmodeller har beskrivits som uppvisar likheter med paradoxala kliniska situationer hos människan där operationer av pri­ märtumör har lett till att metastaseringsprocessen har accelererats. För när­ varande finns ett mycket stort intresse att farmakologiskt modifiera inflytan­ det från kärltillväxtfaktorer vid tumörterapi. Mycket talar för att inte enbart tumörens lokalisation eller dess naturliga venösa dränage förklarar dess distribution av metastaser. Vissa tumörer har en inneboende förkärlek att metastasera till vissa lokaler. Exempelvis metastaserar prostatacancer oftare till skelett, njurcancer till lunga och 22

© Studentlitteratur

Karcinogenes och tumörbiologi

melanom till hjärna. Vissa organ som skelettmuskulatur, thymus och mjälte uppvisar mycket sällan metastaser. Det är oklart varför det är så. Även om de flesta tumörtyper har potential att metastasera, uppvisar basalcellscancer mycket sällan metastaser och gliom sätter i princip aldrig dottersvulster utanför centrala nervsystemet. Ännu har ingen speciell gen hittats som är ansvarig för metastasering. Expressionen av en gen, nm23, har uppvisat korrelationer till metastase­ ringsförmåga hos djurtumörer och bröstcancer hos människa. Dess defini­ tiva roll är dock ännu oklar. De genetiska abnormiteter man ser i en tumör kan principiellt vara av tre slag: 1. primära abnormiteter som är av vikt för tumörens initiala etablering och utveckling; 2. sekundära abnormiteter som är av vikt för tumörens progression och fortsatta växt; 3. slumpmässiga abnormiteter som beror på tumörens genetiska instabilitet och som inte direkt har någon funktion. Två typer av normala regulatoriska gener, dels de tillväxtstimulerande pro­ toonkogenerna och dels de tillväxtinhiberande suppressorgenerna, är de huvudsakliga måltavlorna för den/de genetiska skada(-or) som driver can­ cerutvecklingen. Nyligen har tillkommit en tredje grupp av gener som har stor betydelse för cancerutvecklingen, de s.k. mutatorgenerna eller DNA mismatch repair-generna. Mutationer i dessa gener leder till en ökad gene­ tisk instabilitet. En utförligare diskussion av mutatorgenerna kommer att ske under framför allt avsnittet om hereditär koloncancer. Bland de identifierade genprodukterna för protoonkogener finns tillväxtfaktorer, receptorer för tillväxtfaktorer, membranprotein, steroidre­ ceptorer och andra proteiner som reglerar funktioner i cellkärnan. I princip uppvisar varje human malign tumör som hittills analyserats multipla genetiska förändringar med både aktivering av flera onkogener och förlust av två eller flera suppressorgener. Cancerprocessen börjar med en mutation i en somatisk cell (vid ärftliga cancerformer har en mutation redan tidigare inträffat och finns i könscell). Ytterligare mutationer kan ske som leder till aktivering av tillväxt­ befrämjande onkogener och/eller inaktivering av tumörsuppressorgener. Summan av detta blir att förändrade genprodukter uttrycks och att en för­ lust sker av regulatoriska genprodukter. Detta leder till klonal expansion, ytterligare mutationer (progression) och tumörheterogenitet och att en malign tumör kan diagnostiseras. © Studentlitteratur

23

Kapitel 3

(Under avsnittet om cancer och ärftlighet diskuteras mer ingående onko­ gener och suppressorgener.)

Mekanismer bakom celldöd Flera olika mekanismer kan ligga bakom att en cell dör. Varje organism och dess vävnad har en på förhand bestämd livstid. Ett visst antal celldelningar kan genomgås varefter vävnaden dör. En människa har en maximal livs­ längd på ungfär 110 år, medan musens motsvarande maximala livslängd är 3,5 år. Embryonala fibroblaster hos människan kan dela sig 50 (+/–10) gånger, medan musens embryonala fibroblaster endast kan dela sig 14–25 gånger. Tar man ut celler från en äldre individ och jämför med en yngre visar det sig att den äldre individens celler delar sig ett mindre antal gånger in vitro. Således föreligger ett visst samband mellan en speciesspecifik livs­ längd och cellers förmåga att dela sig in vitro. Men bilden är inte lika klar om man tittar på andra djurslag. Uppfattningen att den inneboende celldelningsförmågan är relaterad till livslängden hos människan har fått ökat stöd av att en sjukdom med kliniska tecken på för tidigt åldrande, Wer­ ners syndrom (autosomalt recessiv nedärvning), också uppvisar en kraftigt reducerad kapacitet för celldelning in vitro. Genen för detta syndrom har nyligen klonats och syndromet har rönt speciell uppmärksamhet då patien­ terna bl.a. uppvisar en ökad incidens av mjukdelstumörer. Tumörceller och transformerade celler uppvisar till skillnad från normal­ vävnad en indefinit kapacitet för celldelning. Enligt en hypotes beror skillnaden mellan tumörceller och normala celler i deras åldrande på att normala celler med ökad ålder får en förkortning av kromosomerna i riktning från telomer och inåt vid celldelningar. Enzymer, telomeraser, motverkar detta och tumörceller kan helt eller delvis skydda sig mot kromosomförkortningar genom telomeraser. Man studerar nu om telomerasinhibitorer skulle kunna vara viktiga inom tumörterapin. Hos en vuxen människa ersätts varje minut 300 miljoner celler. Apoptos är en fysiologiskt reglerad celldöd (programmerad celldöd), som pågår i den multicellulära organismen och kännetecknas av att enskilda celler dör och undanskaffas genom fagocytos. Detta sker utan att den normala vävnadens arkitektur eller funktion störs och utan att någon inflammations­ bild initieras. Processen definierades initialt morfologiskt men apoptos har nu vidgats till att betyda en väg för celldöd. Apoptos förekommer både under normal utveckling embryonalt och senare i livet som under sjukdom, t.ex. tumörväxt. Vid organutveckling och regression av vävnad förekommer 24

© Studentlitteratur

Karcinogenes och tumörbiologi

apoptos. Hormonellt styrda organ som bröst, endometrium och prostata uppvisar apoptos och i processer i immunapparaten, t.ex. selektion av immunkompetenta kloner och reglering av inflammationssvar, är apoptos en integrerad komponent. För förståelse av mekanismer bakom tumörbio­ logi och tumörterapiassocierad celldöd är det uppenbart att det finns apop­ tosmekanismer som är viktiga och ofta störda. Förhoppningen är att ökad kunskap inom området kan leda till allt mer specifik och effektiv terapi. Både lösliga faktorer, cell-till-cellinteraktion och cell-matrixinteraktion är viktiga för apoptosens reglering. En skillnad finns å andra sidan i reglering av apoptosen mellan fibroblaster och endotel/epitel. Hos fibroblaster betyder matrixkontakten/matrixkomposition i kontakt med cellen mindre medan den är essentiell för epitel och endotel. Detta har naturligtvis med fibroblastens fysiologiska roll, att i alla skeenden överbrygga vävnadsskador med ärrväv­ nad att göra. DNA-digestion genom endonukleaser är vanliga vid apoptos. Celldöd i en vävnad genom nekros är till skillnad från apoptosen alltid en sjukdomsprocess. Cellerna utövar en mer passiv roll när de förstörs och intracellulärt innehåll, som initierar en stor inflammation, frisätts. Nekrosen involverar typiskt närliggande celler och vävnadsarkitekturen är till stor del förstörd. En rad gener som stimulerar eller hindrar apoptos har nyligen blivit kända. Den mest kända faktorn är p53-genen som vid DNA-skada både inducerar cellcykelarrest i G1-fasen (för att möjliggöra DNA-reparation) och som annars, om reparation ej är möjlig, tillsammans med c-myc stimu­ lerar apoptos. Det första proteinet, som man fann som skyddade mot apop­ tos, var Bcl-2. Induktion av Bcl-2-genen är ofta essentiell för att förhindra apoptos. En homodimer av proteinet bax (bax-bax) stimulerar till apoptos och genom att Bcl-2 binder sig till en heterodimer (bax-bcl-2) förhindras apoptos. Ett annat protein som skyddar mot apoptos är abl. Vid kronisk myeloisk leukemi har en fusionsgen uppkommit genom att abl-genen fusionerats och aktiverats med bcr-genen och på så vis hålls leukemi­ cellerna konsitutivt i celldelning utan celldöd. Andra inducerare av apoptos inkluderar steroider, antikroppar, proteaser, onkoprotein (c-myc) och cyto­ toxiska faktorer (cytostatika, joniserande strålning). För det första är inte p53 essentiellt för en normal utveckling. Det är endast om celler utsätts för DNA-skada som p53-mekanismen blir viktig för att reparera celler eller inducera apoptos och undgå neoplasi. All celldöd genom apoptos styrs inte genom p53. Hos T-celler kan exempelvis gluko­ kortikoider åstadkomma apoptos genom att glukokortikoidreceptorer indu­ cerar gener som stimulerar till apoptos, vidare kan en immunologiskt styrd induktion av apoptos av T-celler medieras av generna nur77 och c-myc. Om © Studentlitteratur

25

Kapitel 3

T-cellen emellertid utsätts för joniserande strålning styrs apoptosen av p53 (se figur 3.3a). I tarmen sker en kraftig cellregeneration genom medverkan av p53. Den låga cancerincidensen i tunntarmen jämfört med tjocktarmen skulle kunna förklaras av att överlevnadsproteinet Bcl-2 inte finns aktiverat i tunntarmen till skillnad från i tjocktarmen. I figur 3.3b har en cellskada från joniserande strålning exemplifierats. Strålningen inducerar ett protein, AT, (ataxia telangiectasia-genens protein) som stimulerar p53. P53 ökar nivån av p21/WAF1 som leder till en hämning av celler i G1 och till G1-arrest via inhibition av cyklin/cdk-kom­ plex verksamt i G1. Om cellskadan ej kan repareras inducerar p53 GADD45 som leder till apoptos. För att G1-arresten inte skall bli för lång finns en negativ feedback loop genom mdm2 som inhiberar p53-transaktivering och hjälper celler att återhämta sig från G1-arresten. Det finns en rad positiva och negativa cellcykelregulatorer förutom de ovan nämnda, se figur 3.3c–d. Cellens inträde i cellcykeln stimuleras bl.a. av tillväxtfaktorer som styr cykliner via cyklinberoende kinaser (cdk) och cdk aktiverade kinaser. Andra suppressorgener som retinoblastomgenen (RB1) och p16-genen är viktiga för att bromsa cellen från att gå in i cell­ cykeln. Vissa tidpunkter i cellcykeln, restriktionspunkter, är viktiga att inte överskrida för att de stimulerande/hämmande effekterna skall kunna verka på cellen. Onkogenernas roll är framför allt att locka in celler från G0 till cellcykeln, medan suppressorgenernas effekter framför allt är att hämma de cyklinberoende stimulerande stegen. Regleringen av apoptotisk celldöd kan ha stor betydelse vid tumörterapi. Tidigare har ett fundament i det tumörbiologiska tänkandet vid terapi varit att tumörcellens proliferation styrde sjukdomens utgång. Numera är det också uppenbart att en minskad celldöd även leder till att tumörvolymen ökar. Vid t.ex. kronisk lymfatisk leukemi ackumuleras tumörceller inte på grund av en ökad cellproliferation (som inte är högre än i normalvävnaden) utan på grund av en reducerad celldöd. En cells överlevnad styrs också av s.k. överlevnadsfaktorer (survival fac­ tors) och dessa behöver ej vara helt identiska med proliferationsfaktorer. Exempel på cellöverlevnadsfaktorer är tillväxtfaktorer (EGF, PDGF, IGF-1, östrogen, Il 2, trombin), extracellulära matrix (fibronektin, vitronektin), närliggande celler (cadheriner), onkogener (ras, v-raf, bcr/abl), differentie­ ringsrelaterade gener (Bcl-2, Mcl-1) och virala gener (SV 40, t antigen, Ad5 E1B, EBV BHRF1). Proteinkinaser verkar mediera cellöverlevnad, medan fosfataser medierar apoptos. Målet med tumörterapi måste därför vara att både minska tumörcellspro­ liferationen och öka den apoptotiska celldöden. Försök görs därför att 26

© Studentlitteratur

Karcinogenes och tumörbiologi

påverka cellregulatoriska steg genom att introducera suppressorgener igen eller öka uttryck av suppressorgener och hämma cykliner eller andra stimu­ lerande steg. De allra flesta tumörer är utgångna från en celltyp i ett groddblad (se tabell 3.1). Om tumören är av mesenkymalt ursprung benämns tumören sar­ kom och om den är av epitelialt ursprung benämns den karcinom. Karci­ nom kan som ursprung ha epitel antingen i mesodermal, ektodermal eller endodermal vävnad. Karcinomen indelar man vidare i skivepitelkarcinom och adenokarcinom. I sällsynta fall har en tumör mer än en neoplastisk celltyp från ett grodd­ blad. Exempel på sådana tumörer är pleomorfa adenom i spottkörteln och dess maligna variant, malign blandtumör. Ett annat exempel är Wilms tumör som utgår från ett njuranlag. Att märka är att mogna teratom, dermoidcystor, omogna teratom och teratokarcinom utgår från mer än en neoplastisk celltyp, deriverad från mer än ett groddblad. Ursprungscellen utgörs av totipotenta stamceller i gonader eller i embryonal restvävnad. En tumörbeskrivning kan omfatta histiogenes, differentieringsgrad, för­ hållande till stroma och relation mellan tumör och stroma. En rad deskriptiva svulsttermer finns som, exempelvis, polyp (stjälkad eller bredbasig), papillom (grovpapillär eller finpapillär-villös), kystom (cystiska epiteliala tumörer), papillärt kystom (cystiska epiteliala tumörer med papillära formation), medullär tumör (sparsamt stroma) och skirrös tumör (rikligt med stroma). Adenom kan beskrivas som tubulära, tubulo­ villösa eller villösa. Hamartom har uppfattats som en icke neoplastisk för­ ändring där det på platsen förekommer normala vävnader i felaktiga pro­ portioner och relationer till varandra.

© Studentlitteratur

27

Kapitel 3 Antigenpresenterande cell MHC Joniserande strålning Glukokortikoid

CD3

TCR

Cellmembran

GR

Cellkärna DNA GR­ inducerade gener

p53 polyubiquitin

nur77 c-myc

Apoptos

Figur 3.3a

Joniserande strålning

AT-genprodukt p53 GADD45

mdm2 mdm2/p53 (negativ feedback) p21WAF1

cdk

G1 cyklin/cdk (inaktiv)

G1 cyklin/cdk (aktiv)

S

G1 progression

G1 cyklin

G1 arrest

Apoptos

Figur 3.3b

28

© Studentlitteratur

Karcinogenes och tumörbiologi Mitos celldelning G0-fas vilande/differentiering

G2-fas

Onkogener Tumörsuppressorgener G1-fas

S-fas DNA-syntes Restriktionspunkt

Figur 3.3c Övergripande bild av cellcykelns reglering.

MPF ?

M

G0

G2

Tillväxt­ faktorer

p16

Cyclin D

CDK4 G1 Restriktionspunkt

S

Cyclin D

E2F

RB1

E2F

CDK6

CDK4/6

DNA-skada

G1 arrest

E2F p107 E2F

p107

RB1 PO4

p53 p21/WAF1

Cyclin A

Cyclin E

CDK2

CDK2

Bc1-2 GADD45

senescens PCNA ?

p27

DNA-reparation TFGβ

Figur 3.3d Exempel på regulatorer av cellcykeln. © Studentlitteratur

29

Kapitel 3 Tabell 3.1 Histiogenes och nomenklatur för benigna och maligna tumörer. Ursprungsvävnad Epiteliala tumörer Skivepitel

Basalceller

Körtel eller gångepitel

Benign tumör

Malign tumör

Skivepitelpapillom

Skivepitelcancer

Basalcellscancer

Adenokarcinom

Cystadenokarcinom

Övergångsepitelkarcinom

(t.ex. blåscancer)

Gallgångskarcinom

Leverkarcinom

Maligna melanom

Njurkarcinom

Adenom, cystadenom

Övergångsepitel

Övergångsepitelpapillom

Gallgångar

Leverceller

Melanocyter

Njurepitel

Hudadnexkörtelepitel

Svettkörtlar Talgkörtlar Germinalepitel

Gallgångsadenom

Levercellsadenom

Nevus

Renalt tubulärt adenom

Trofoblast

Svettkörteladenom

Talgkörteladenom

Benigna teratom

Mola hydatidosa

Mesenkymalt ursprung Lymfo-hematopoetisk vävnad

Leukemi

Lymfom

Myelom

Hodgkins sjukdom

Neural och retinal vävnad Nervskida Neurinom (schwannom)

Nervcell (gangliecell) Retinalvävnad(tappar) Neuroglial vävnad

Svettkörtelkarcinom

Talgkörtelkarcinom

Embryonala karcinom

Gulesäckskarcinom

Seminom

Maligna teratom

Choriokarcinom

Neurofibrom

Ganglioneurom

Malign perifer

nervskidetumör

Neuroblastom

Retinoblastom

Astrocytom

Glioblastoma multiforme

Juvenilt astrocytom

Ependymom

Oligodendrogliom

30

© Studentlitteratur

Karcinogenes och tumörbiologi Forts. tabell 3.1 Ursprungsvävnad

Benign tumör

Malign tumör

Bindvävnad Fibrös vävnad Fibroblast-histiocyt

Fibromatoser Fibroxanthom Lipom Osteom Chondrom

Fibrosarkom Malignt fibröst histiocytom Liposarkom Osteogent sarkom Chondrosarkom

Muskelvävnad Tvärstrimmig Glatt muskulatur

Rhabdomyom Leiomyom

Rhabdomyosarkom Leiomyosarkom

Endotel m.m. Blodkärl

Hemangiom

Fettvävnad Benvävnad Broskvävnad

Lymfkärl Glomus

Lymfangiom Glomustumör

Angiosarkom Kaposis sarkom Lymfangiosarkom –

Synovialmembran Mesotel Hjärnhinnor

Lokaliserat mesoteliom Meningiom

Synovial sarkom Malignt mesoteliom Maligna meningiom

Tumörer med osäkert ursprung Ewings sarkom Ependymom Oligodendrogliom Omarbetat efter American Cancer Society Textbook of Clinical Oncology 1991. Holleb AI, Fink DJ, Murphy GP. (eds)

© Studentlitteratur

31

Kapitel 3 Tabell 3.2 Exempel på vanliga metastaslokaler för vissa tumörsjukdomar. Tumörtyp

Vanlig metastaslokal (-er)

Prostatacancer

Bröstcancer

Colo-rektal cancer

Sarkom

Teratom

Seminom

Lungcancer

Njurcancer

Ovarialcancer

Hjärntumör

Follikulär thyroideacancer

Papillär thyroideacancer

Melanom

Livmoderhalscancer

Lymfkörtlar, skelett

Lymfkörtlar, skelett, hud, lungor, lever, hjärna

Lever, lymfkörtlar

Lungor

Lymfkörtlar, lungor

Lymfkörtlar

Lungor, lymfkörtlar, lever, binjurar, CNS

Lungor, axelskelett

Bukhåla, lever

CNS

Lunga, skelett

Lymfkörtlar

Lymfkörtlar, lunga, hud, hjärna, lever

Lymfkörtlar, lever, lunga

Tabell 3.3 Exempel på förvärvade tillstånd som är förstadier till cancerutveckling. Det finns ett antal förvärvade tillstånd som är förstadier till cancerutveckling även om i de flesta situationer risken för att utveckla cancer är låg. Benigna tumörer är sällan precancerösa. Ett viktigt undantag är benigna tumörer (adenom) i tjock­ tarmen. Nedan finns några förstadier uppräknade. Leukoplaki i mun, vulva och på penis ger ökad risk för skivepitelcancer på dessa lokaler Kronisk atrofisk gastrit – ökad risk för magcancer Kronisk ulcerativ colit – ökad risk för kolorektal cancer Hyperplastiska och dysplastiska proliferationer – ökad risk för endometriecancer hos individer med atypisk endometriehyperplasi, dysplastiskt bronkiellt epitel hos storrökare ger en ökad risk för lungcancer Cellregeneration – ökad risk för skivepitelcancer i kanten av kronisk fistel eller sår, ökad risk för levercancer hos patienter med cirrhos Villösa kolonadenom – hög risk för kolorektal cancer

32

© Studentlitteratur

Karcinogenes och tumörbiologi Tabell 3.4 Exempel på proto-onkogener, mekanism för aktivering och associerade tumörformer. Kategori

Protoonkogen Mekanism för Exempel på aktivering associerad tumörform

Tillväxtfaktor PDGF sis fibroblast growth factor hst-1 Receptor för tillväxtfaktor Epidermal growth factor receptor erb-B1 Epidermal growth factor like receptor erb-B2 Protein involverat i cellsignalering GTP-bindning ras tyrosinaskinas abl Kärnregulatoriska protein transkriptionsaktivatorer Mitokondrieprotein

myc N-myc Bcl-2

överuttryckt överuttryckt

astrocytom magcancer

amplifiering

gliom

amplifiering

bröstcancer

punktmutation lungcancer translokation kr. myeloisk leukemi translokation amplifikation translokation

Burkitts lymfom neuroblastom follik. B-cellslymfom

(Efter Robbins, Pathology, 1992.)

Tabell 3.5 Exempel på tumörtyper som förekommer tillsammans i ökad frekvens. Skivepitelcancer i hud – basalcellscancer

Lentigo maligna – basalcellscancer – skivepitelcancer

Lungcancer – larynxcancer – annan ÖNH-cancer – cervixcancer – blåscancer

Bröst-äggstockscancer

Bröst (särskilt postmenopausal bröstcancer) – endometriecancer – tjocktarmscancer

Bröst-tjocktarmscancer

Bröst-sarkom

Bröst-sarkom – hjärntumör – binjuretumörer – leukemi

Hodgkins sjukdom – NonHodgkins sjukdom

Hodgkins sjukdom – akut leukemi

Polycytemia vera – akut leukemi

© Studentlitteratur

33

4 Orsaker till cancer

Det finns flera skäl att studera riskfaktorer/orsaksfaktorer vid tumörsjuk­ domar. 1. Kunskap om en sjukdomsorsak kan leda till dess förebyggande eller karakterisering av en riskgrupp för tidigdiagnostik. 2. Riskfaktorer kan påverka/vara associerade med en viss tumörbiologi och ökad kunskap om sådana faktorer kan öka förståelsen för sjukdomen. 3. Riskfaktorer kan genom samverkan med tumörbiologiska faktorer även vara relaterade till sjukdomens prognos, debutlokal etc.

Förvärvade risk/orsaksfaktorer vid cancer Ämnesområdet cancer och riskfaktorer är mycket stort. En avgränsning av framställningen är därför nödvändig. Betydelsen av rökning och alkohol, kostfaktorer, reproduktionsvanor, infektioner, joniserande strålning, yrkes­ faktorer, solexponering samt elektromagnetiska fält kommer att granskas. Ärftlighet

Miljöfaktorer fosterliv

0

barndom

20

pubertet

40

yrkesliv–livsstil

60

80 Ålder

Figur 4.1 Miljöfaktorers och ärftliga faktorers roll och tidssamband för expone­ ringen i relation till åldern vid diagnos. Exempelvis är etiologin till tumörsjuk­ domar som debuterar före 20-årsåldern ofta att söka i fosterlivet, medan tumör­ sjukdomar som debuterar efter 60-årsåldern uppvisar samband med yrkesliv och livsstil i vuxna år.

34

© Studentlitteratur

Orsaker till cancer Tabell 4.1 Miljöbetingad karcinogenes – exempel på initiala mutationer. Gen

Etiologisk faktor

UV-ljus p53

(skivepitel-/basalcellscancer

i hud)

Aflatoxin, hepatit B p53

(levercancer)

Radon p53

(lungcancer)

p53

Tobak, N-nitrosaminer,

(lungcancer, ÖNH)

PAH*

Papillomvirus

p53

(cervixcancer)

FHIT

Tobak, alkohol

(lungcancer, esophagus-

cancer, ÖNH-cancer)

Mutationstyp pyrimidin dimerer CC:GG till TT:AA G:C till T:A (codon 249) AGG till ATG (codon 249) G:C till T:A inaktivering av p53 av protein från HPV-E6 ?

* = polyaromatiska kolväten

Cancerkommitténs betänkande 1984 försökte uppskatta antalet cancerfall i Sverige som är hänförbara till olika orsaker i miljö och levnadsvanor. Det framkom därvid att rökning generellt utgör den klart viktigaste definierade riskfaktorn för både cancerinsjuknande (15 %) och cancerdödlighet (30 %). Kostens betydelse är mer svårdefinierad och har angetts ha betydelse i mel­ lan 10–70 % av alla cancerfall. Under den senaste tiden har molekylärbiologiska rön presenterats som talar för att en viss typ av mutationer i en gen är relaterad till en speciell miljöfaktor (se tabell 4.1). Rökning Rökvanor Ända sedan tobak började rökas och fram till 1970-talets början har män rökt mer än kvinnor. Från och med 1978 är andelen rökare högre bland kvinnor. Under senare år har rökningen minskat något i befolkningen när det gäller män medan antalet rökande kvinnor är stabilt. Detta kommer att ha stora framtida konsekvenser för rökrelaterade tumörsjukdomars inci­ dens. Genom att det tar ungefär 20–30 år att utveckla en rökrelaterad tumörsjukdom kan man alltså förvänta sig att en större andel av rök­ © Studentlitteratur

35

Kapitel 4 Per 100 000 7,5 Män 5,0

Kvinnor 2,5

0 1960

1970

1980

1990

Figur 4.2 Redan 1993 har kvinnor under 55 år en högre incidens av lungcancer

än män.

(Cancer Incidence in Sweden 1993.)

relaterade cancerfall förekommer bland kvinnor om 20–30 år. Det är ett sär­ skilt mönster i dessa rökvanor som är viktigt att påpeka. De åldersgrupper där kvinnor avviker starkast från män, dvs. där man röker mest, är bland de yngsta kvinnorna (18–24 år). Högre upp i åldrarna är skillnaderna inte stora och bland de allra äldsta åldersgrupperna är det återigen fler män som röker. Vi kommer att ha en så kallad kohorteffekt när generationer av kvinnor följs upp i åldrarna med mer rökrelaterade sjukdomar inklusive cancer (se figur 4.2). För det förebyggande arbetet är det viktigt att kunna bryta detta mönster. I cancerkommitténs betänkande från 1984 finns en redogörelse för hur rökvanor ändrar sig mellan olika årskurser i skolan. Jämför man vårterminen årskurs 6 med vårterminen årskurs 9 ser man att det är just mellan dessa årskurser som flickor blir rökare i högre grad än pojkar. Detta medför att det är redan i skolåldern som förebyggande åtgärder måste ini­ tieras. Sjukdomar relaterade till rökning Rökare kan drabbas av andra sjukdomar som har minst lika stor betydelse när det gäller dödligheten som cancer. Vid en uppskattning 1979 av antalet 36

© Studentlitteratur

Orsaker till cancer

dödsfall i Sverige, som anses rökningsrelaterade, framgår att hjärt-/ kärlsjukdomar är tre till fyra gånger vanligare än cancer i andningsrelate­ rade organ. Således kan man, genom att förebygga rökning, förebygga även andra sjukdomar såsom hjärt-/kärlsjukdomar och lungsjukdomar. Beträf­ fande cancer och rökning är det inte bara lungcancer som är relaterad till rökvanor. Även för cancer i munhåla, läpp och svalg, matstrupe, struphu­ vud, bukspottkörtel, livmoderhals, urinvägar och njurar finns överrisker för rökare (se figur 4.3). Sammanlagt fanns det 1979 i Sverige 4 906 fall bland män av dessa cancerformer. Cancerkommittén anser att 3 000 av dessa var rökningsorsakade. Bland kvinnorna inträffade samma år 2 795 cancerfall i dessa cancertyper. Då kvinnorna tidigare har haft mindre uttalade rökvanor räknar man med att drygt 800 av dessa fall skulle kunna vara röknings­ orsakade. Vad gäller rökning och lungcancer är dödligheten i lungcancer relaterad till den mängd man röker. Ju fler cigaretter desto högre dödlighet. Relation finns även till inhalationsmönstret. Den som inhalerar tar en större risk än den som inte drar halsbloss. Det finns även en synergism som är känd mellan rökning och andra faktorer. En sådan faktor är våra alkoholvanor. Särskilt när det gäller stämbandscancer, cancer i munhåla, matstrupe och svalg, finns en klar samverkan mellan tobaksrökning och alkohol för risken att få cancer. Vad gäller munhålecancer föreligger ett multiplikativt samband dvs. ris­ kerna för båda faktorerna multipliceras. Vid matstrupscancer visar bl.a. stu­ dier från Frankrike på ett likartat samband. När det gäller lungcancer finns det andra faktorer i miljön som kan sam­ verka med rökning som riskfaktorer. Ett multiplikativt samband är känt från radonexponering i gruvor och bostäder, arsenik- och asbestexponering samt för en del andra yrkesrelaterade faktorer. Andra skeenden runt lungkarcino­ genesen är dåligt utredda, t.ex. frågan om varför en del storrökare drabbas av lungcancer och andra inte. Man menar att ungefär en av tolv eller en av tretton storrökare får lungcancer om de röker i hela sitt liv. (Som storrökare har man definierat dem som röker mer än 25 cigaretter per dag.) Ett enzym som heter AHH (arylhydroxycarboxylas) kan metabolisera karcinogener till farliga komponenter. Vid hög nivå av detta enzym ökar lungcancerrisken kraftigt enligt vissa studier. Dessa studier är fortfarande omstridda men det pågår försök att kunna karaktärisera den disponerade individen på ett lämp­ ligt sätt. Släktfaktorer spelar sannolikt roll. Andra faktorer, som kan vara av betydelse, är intaget av A-vitamin, yrkesfaktorer, tidigare exponering för joniserande strålning och om man har ärrvävnad i lungan. Det finns en sam­ verkan av flera yttre faktorer och disposition som kan göra att just en enskild storrökare får lungcancer. © Studentlitteratur

37

Kapitel 4 a

Mun/svalg Stämband Matstrupe Luftrör/ lunga

Hud? Urinvägar/ blåsa Livmoderhals Analkanal

Barnleukemi? (moderns rökning)

b

Läpp Mun/svalg

Matstrupe

Magsäck?

Urinvägar?

38

Figur 4.3

a Schematisk bild över tumör­

sjukdomar som är associerade

med rökning.

b Schematisk bild över tumör­

sjukdomar där ett eventuellt

samband med snusning behö­

ver studeras. Direkta

hållpunkter för att snusning

ökar risken för sjukdomar

utanför läpp och munhåla sak­

nas, men pga. risk för nitrosa­

minbildning bör man studera

eventuella effekter på gastro­

intestinalkanal och urinvägar.

© Studentlitteratur

Orsaker till cancer

Vad gäller luftföroreningar tvistar man om dessa överhuvudtaget har betydelse när det gäller lungcancerförekomst. Skivepitelcancer och småcellig bronkialcancer uppvisar det starkaste sambandet med rökning bland lungtumörerna trots att alla histologiska undergrupper visar riskökningar i relation till rökning. Kvinnor har gene­ rellt oftare haft adenokarcinom och därför har det även spekulerats om hor­ monella faktorer kan spela roll vid lungkarcinogenesen. En framträdande internationell trend har varit att proportionen adenokarcinom kraftigt har ökat i relation till de andra histologiska typerna. Andra sätt att exponeras för tobak Det finns ett samband även mellan passiv rökning och risk för lungcancer. De som själva inte röker löper en större risk om de vistas i rökfyllda mil­ jöer. Den som först beskrev detta var en japansk forskare, Hirayama, som publicerade sina rön i British Medical Journal. Han kunde visa att bland japanska hustrur som levde med en rökande make var risken för lungcancer fördubblad. Det här resultatet har man lyckats återupprepa i studier från andra ställen, t.ex. i USA och även från Sverige. Man uppskattar risk­ ökningen för lungcancer till mellan 1,2 till 3 gånger för en icke-rökande individ som bor i en familj där makan eller maken är rökare. Detta kommer att få stora konsekvenser för den framtida lagstiftningen internationellt och nationellt när det gäller rökning i offentlig miljö. Bruket av tuggtobak, som framförallt varit frekvent förekommade i USAs sydstater, liksom beteltuggande i Indien, har visat sig vara associerat med en ökad förekomst av tumörer i munhålan. Snusning diskuteras ur cancersynpunkt. Ett samband misstänks med läppcancer. Dock är det så få som insjuknar i denna tumörform att det där­ för har varit svårt att belägga denna hypotes. Om snusningen leder till omfattande nitrosaminbildning i magsäck skulle även magtumörer i fram­ tiden kunna uppträda i ökad förekomst hos snusare. Cardiacancer ökar i incidens medan övriga tumörlokalisationer i magsäcken minskar i incidens och hypotesen har därför framkastats att tobaksprodukter medverkar vid ökningen av cardiacancer. I figur 4.3b har hypotetiska samband mellan tumörsjukdom och snusning indikerats. Nyligen har en gen, FHIT, karakte­ riserats där anlagsbäraren kan ha en ökad risk för tobaks- och alkoholrelate­ rad tumörsjukdom.

© Studentlitteratur

39

Kapitel 4

Alkohol Vissa tumörformer uppvisar en klar association vad gäller alkohol. Gene­ rellt är det de organ eller delar av magtarmkanalen som först kommer i kon­ takt med alkohol, dvs. munhåla, svalg, stämband, matstrupe och magsäck som berörs (se figur 4.4). Patienter med alkoholorsakad skrumplever har också en högre risk för levercancer. Studier av ölkonsumtion har visat på ett samband med canceruppkomst i ändtarm och lever. På senaste tiden har det tillkommit studier som funnit att bröstcancer också skulle kunna vara rela­ terad till alkoholkonsumtion. Dessa resultat är dock inkonsistenta. Hur stor betydelse har alkohol som orsak till tumörer? Cancerkommittén har försökt uppskatta betydelsen av alkohol och kommit fram till att den bidrar till 500 cancerfall om året i Sverige 1979. Ungefär fem procent av tumörfallen bland män och 1,5 procent bland kvinnor skulle kunna vara associerade med alkohol enligt Cancerkommitténs betänkande. Mer än hälften av dessa fall är resultat av kombinationseffekter av rökning och alkohol. Som ensam faktor utgör alkoholen en liten del. För en icke-rökare anser man att risken för ovan

Mun/svalg Stämband Matstrupe

Bröst Lever Bukspottkörtel?

Ändtarm (öldrickning)

Figur 4.4 Schematisk bild över tumörsjukdomar som är associerade med alkoho­ lintag.

40

© Studentlitteratur

Orsaker till cancer

nämnda tumörer är två till tre gånger större om man har en kraftig alkohol­ konsumtion jämfört med en icke-rökande absolutist. Risken för icke-rökare med måttlig alkoholkonsumtion är lägre och svårigheter har funnits att överhuvudtaget påvisa en överrisk i de relaterade studierna. Kost Kosten har sannolikt en stor betydelse som riskfaktor för flera tumörsjuk­ domar. Svårigheterna med studier över just kostfaktorer är dels att vi under ett liv ändrar våra kostvanor ganska rejält, dels det mycket stora intaget av en rad faktorer, nutritionsämnen, drycker, tillsatsämnen i födan och tillsatser som konserveringsmedel. Vi har också föroreningar som inte borde finnas i födan men som kommit dit ändå från vår miljö. Att då för­ söka dra slutsatser om eventuella risksamband är svårt eftersom kosten innhåller komponenter som ur tumörsynpunkt är både skyddande och ohälsosamma. Man har ganska konsistenta resultat från djursystem som tyder på att kostfaktorer är av betydelse. Det gäller särskilt experiment där man modu­ lerat fett- och kaloriintaget. När det gäller forskning på människan och kos­ tens betydelse för cancersjukligheten, har man i vissa korrelationsstudier funnit samband mellan nivån av fettkonsumtion och hög cancerförekomst i landet. Sådana studier kan vara till viss hjälp för hypotesbyggandet men är fortfarande inget bevis för att fettintaget är viktigt på individnivå. Man har också tittat på individer som emigrerar från en kultur till en annan. Där finns också vissa mönster i cancerförekomsten som tyder på att en männis­ kas kost är av betydelse. Inom olika länder har det funnits etniska minorite­ ter som haft ett visst kostmönster. Man har då jämfört dessas kostföring med befolkningen i övrigt och även där har man funnit skillnader. Emeller­ tid kan de som emigrerar och etniska minoriteter i ett land ändra sitt lev­ nadssätt på flera olika sätt parallellt med kosten och det finns därför en viss osäkerhet i vad som direkt orsakar de skillnader man hittar. Sammantaget finns det dock indicier från migrationsstudier och studier av etniska minori­ teter, som talar för att kostfaktorer även hos människan har betydelse vid tumörsjukdom. Om man däremot går till helt individrelaterade studier, som fallkontroll­ studier eller interventionsstudier har man ännu inte på något konsekvent sätt visat att kostfaktorer har stor betydelse för cancersjukligheten. Det har gjort att man nu alltmer har börjat gå in direkt på interventionsstudier för att se om man på ett bättre sätt kan spegla kost–cancerfrågan. Vissa organ har tilldragit sig större intresse som riskorgan beträffande kost och cancer. © Studentlitteratur

41

Kapitel 4

Detta gäller hela gastro-intestinalkanalen, lever, bukspottkörtel och brösten hos kvinnan. Komponenter i det en kvinna äter kommer ut i bröstmjölken ganska snabbt och det finns alltså klara belägg för att bröstet borde vara ett målorgan för kostfaktorer. Andra organ där kostfaktorer kan spela roll är de gynekologiska organen, lunga och prostatakörteln hos mannen. Vidare finns experimentella studier som klart visar att mutagena ämnen bildas vid tillagningsprocedurer som t.ex. grillning och stekning. Över­ föringen av dessa data på humansituationen och individnivå ur cancerrisk­ synpunkt har inte varit lätt. När kostens roll diskuteras behöver man även ta i beaktande motion och fysisk aktivitet. Det finns ganska bra data på att kvinnor, som utövar aktiv tävlingsidrott särskilt under pubertetsåren, har en minskad risk att drabbas av bröstcancer. Detsamma gäller förmodligen både män och kvinnor och risken för tjocktarmscancer. Man har också visat att överviktiga individer i hög ålder har högre risk för bröstcancer, tjocktarmscancer och livmodercan­ cer. Vissa studier har pekat på samband som inte har varit helt konsistenta. Det gäller prostatacancer, pankreascancer och äggstockscancer. Det finns vissa cancerformer som underviktiga individer löper en ökad risk att få. Individer som drabbas av lungcancer har i flera studier visat sig vara magra personer. Detta kan också gälla cervixcancer, där epidemiologin är mycket likartad den vid lungcancer. Då dessa tumörformer är associerade med rök­ ning och rökning kan leda till en lägre kroppsvikt kan sambandet vara indi­ rekt. Vikten hos unga kvinnor, som drabbas av bröstcancer, är i nyligen genomförda studier lägre än i befolkningen i övrigt. Det paradoxala just med bröstcancer är att den yngre bröstcancerpatienten väger mindre och den äldre bröstcancerpatienten väger mer än normalt. Detta illustrerar svå­ righeterna när det gäller att dra slutsatser för en hel cancergrupp. Det kan alltså hända att de unga bröstcancerfallen har ett annat samband med kost och motionsfaktorer än de äldre. Det kan således vara fruktbart att studera undergrupper inom en cancerform istället för hela cancerformen i sig och detta gäller särskilt om epidemiologiska faktorer verkar vara olika för pre­ menopausala och postmenopausala kvinnor. Det kan diskuteras om övernutrition i sig är den viktiga faktorn. Från både människor och djur vet man att en överviktig individ har ett annat hormon­ mönster än en mager individ. Man vet också att fettvävnaden kan utgöra en upplagringslokal för karcinogener och på så sätt kunna utgöra en ökad can­ cerrisk. Speciella kostfaktorer kan vara förknippade med ett visst risk­ mönster (se figur 4.5), t.ex. nitrosaminer och risk för magsäckscancer. Saltad och rökt mat har också associerats med magsäckscancer. I Sydkina löper 42

© Studentlitteratur

Orsaker till cancer

Skyddande faktorer A-vitamin (skivepitelyta)

C-vitamin

Riskfaktorer Viss kinamat (Sydkina) Fe-brist Jodhaltig föda

Aflatoxin Fiskintag (saltad, gravad, rökt)

Fiberintag Kalciumintag Acetylsalicylsyra Gröna grönsaker (adenokarcinom generellt)

Högt proteinintag fettintag ev. grillad, rökt mat Kaffeintag

Figur 4.5 Schematisk bild över kostfaktorer som är associerade med tumörsjuk­ domar.

individer som har en hög fiskkonsumtion en ökad risk för nasofarynxcancer. En samverkan finns här även mellan kostfaktorn, Epstein Barr-virus och ärftliga faktorer. Aflatoxin, ett svampgift, har associerats med levercancer. Högt fettintag i sig självt har associerats med bröstcancer och koloncancer medan däremot ökat fiberintag har associerats med minskad risk för kolon­ cancer. Vid undernutrition finns särskilda faktorer som kan påverka cancer­ risken. De som drabbas av järnbrist och Plummer-Vinson syndrom löper större risk att få cancer i svalg och matstrupe. Brist på vissa vitaminer, t.ex. A-vitamin eller spårämnen som t.ex. selen eller C-vitamin, kan öka risken för vissa cancerformer. C-vitamintillförsel kan vara skyddande genom att minska nitrosaminbildningen i magsäcken. A-vitamin tycks ha generell effekt på skivepitel och det har funnits en förhoppning att om man höjer A­ vitaminhalten för vissa riskgrupper skulle man kunna minska risken för can­ cer i skivepitel, t.ex. lungor och andra skivepitelbärande organ. Stora försök med kemoprevention har pågått utomlands för att se om man kan minska cancerrisken hos riskgrupper genom att tillföra A-vitamin eller dess analo­ ger. Dessa studier har inte givit de förväntade resultaten med en tumörinci­ © Studentlitteratur

43

Kapitel 4

denssänkning i relation till A-vitaminintag utan i vissa studier har man funnit en ökad tumörincidens. Försöken har därför nu avbrutits. Det har också kommit studier som talar för att om man tillför kalcium, exempelvis genom att dricka mycket mjölk eller äta ost, skulle man kunna minska risken för koloncancer. Av detta skäl diskuteras det allvarligt att råda dem som har haft benägenhet för polyper i tjocktarmen till ett högt kalkintag. Man har också experimentellt visat att celldelningen i tarm­ epitelet minskar vid tillförsel av kalk till riskgrupper med polyper i tarmen. Cancerkommitténs bedömning är att cirka 5 000 cancerfall totalt per år 1979 i Sverige skulle kunna bero på ett högt fettintag i sig självt. Det är svårt att på individnivå fastslå att det totala fettintaget har betydelse för can­ cerrisken i t.ex. bröst eller tjocktarm. En del forskare hävdar att fettintaget ej skiljer sig nog mycket mellan olika individer i Västerlandet för att man skall kunna fastslå att fett ligger bakom riskerna. En del forskare argumen­ terar för interventionsstudier med direkt fettreduktion. Även om det visar sig att cancerrisken ej nämnvärt påverkas så torde en reduktion av fett­ intaget vara gynnsamt ur andra sjukdomars synpunkt. När man bedömer betydelsen av fetma och övervikt får man komma ihåg att andra komponen­ ter också är direkt kostrelaterade. Det finns t.ex. en dansk tvillingstudie med bortadopterade tvillingar, där tvillingarna följer varandras viktkurva väl, mycket bättre än vikten hos den bortadopterades nya familj. Det finns såle­ des en stark genetisk komponent när det gäller fetma. I en amerikansk inter­ ventionsstudie hos 85 000 amerikanska sjuksköterskor där fettintaget sänkts med 10 % kunde inte någon effekt på bröstcancerincidensen påvisas. Däremot sågs en viss minskning av risken för kolorektal cancer. Fetman är olika fördelad på vår kropp. Individer som är runda om magen har en högre risk när det gäller kardiovaskulära sjukdomar än de som är runda om höfterna. Denna skillnad i manlig och kvinnlig fetma kan sanno­ likt också vara av betydelse när man bedömer viktens och kroppssamman­ sättningens betydelse för olika cancerformer. Det finns också ett klart ålderssamband, så att vikten ökar med tilltagande ålder. Hos vissa kvinnor är detta ålderssamband relaterat till barnafödande och menopaus. Detta kan alltså innebära att hormonella skeenden i kroppen är relaterade till viktupp­ gång och kan ha större betydelse än kostintaget. En hel del talar för att det också i framtiden kommer att vara mycket svårt att helt kunna avgränsa kostens betydelse för canceruppkomst hos människan. Dietens betydelse för tjocktarmscancer har också diskuterats och i pro­ spektiva studier har lipidhalter relaterats till cancerrisk 10–20 år senare. I korrelationsstudier finns ett samband på gruppnivå mellan högt intag av fett, hög köttkonsumtion, lågt fiberintag och risken för kolorektalcancer. 44

© Studentlitteratur

Orsaker till cancer

På individnivå har det dock inte gått att säkerställa om fettintag är relaterat till risk att få koloncancer. Visst bevis finns för samband mellan lågt fiberintag och risk för koloncancer. I några av studierna har individernas diagnos varit nära tiden för blodprovstagningen och man har spekulerat om tumörsjukdomen i sig har minskat kolesterolet. I en studie från Stockholm har man funnit positivt samband mellan serum-kolesterol och risk för koloncancer hos män. En tysk studie kunde påvisa en ökad risk för adenom i tjocktarmen (förstadie och godartad tumör) i relation till ett högt koleste­ rolvärde. Det finns, som redan påpekats, svaga belägg för att en hög ölkon­ sumtion ökar risken för cancer i ändtarmen. Man har i hypotesbildningen kring ölet diskuterat om ölet kan påverka tarmtömningens hastighet så att individer som tömmer tarmen långsamt skulle ha en ökad risk för ändtarms­ cancer. Kaffe har nyligen i en svensk studie visats ha en skyddande effekt på tjocktarmstumörbildning medan te skyddade mot ändtarmscancer. Dessa resultat behöver konfirmeras. En eventuell mekanism för denna effekt är okänd. Tjocktarmen är inte heller ett enhetligt organ. I flera studier har man funnit att individer med låg fysisk aktivitet dvs. de som har ett stillasittande arbete, företrädesvis drabbas av cancer i den vänstra delen av tjocktarmen. I dessa fall skulle kostfaktorn också vara av störst betydelse. På höger sida av tjocktarman har man funnit att hormonella faktorer kan ha betydelse. Det har visat sig i vissa studier att fler kvinnor, liksom gallopererade, har en ökad risk för cancer just i den delen av tarmen. Män som fått östrogen­ behandling för prostatacancer har mer tjocktarmscancer lokaliserad till denna del av tarmen. De som har en släkthistoria för koloncancer har oftare tumören på höger sida i kolon. Ett samband mellan högersidig koloncancer och exposition för cement och asbestdamm har diskuterats. Olika risk­ faktorer kan alltså ha betydelse i olika delar av tjocktarmen och intensiv forskning pågår både av sporadiskt och familjärt betingade fall av kolon­ cancer för att närmare klara ut skillnaderna. Nyligen genomförda studier har gett en konsistent bild av att intag av acetylsalicylpreparat reducerar risken att drabbas av tjocktarmstumörer. Mekanismen för en sådan effekt är oklar. Reproduktion En annan livsstilsfaktor, som påverkar cancermönstret, är våra reproduk­ tionsvanor. Ett antal händelser under ett fertilt liv som har att göra med reproduktionen kan relateras till risken att få en malign tumörsjukdom. Hos © Studentlitteratur

45

Kapitel 4 Tiden före första menstruation Graviditet Laktation

1840

Menstruation 1990

0

10

20

30

40

50

60

70

80 År

Figur 4.6 Reproduktion och menstruationscykler hos kvinnor 1840 och 1990. En kvinna som levde 1840 hade en senare menarche, fler graviditeter och ammade varje barn längre än en kvinna som lever 1990 och som i snitt föder två barn. Den moderna kvinnan går igenom ett stort antal menstruationscykler (periodiska hor­ monsvängningar) som kraftigt ökar hennes risk för att få reproduktiva tumörer (särskilt bröstcancer).

kvinnan utgör dessa faktorer exempelvis: antalet barn, ålder vid första barnet, ålder vid menarche och menopaus, antalet menstruationer, menstrua­ tionscykelns längd, aborter och missfall, antalet sexualpartners, ålder vid sexdebuten och exogen tillförsel av hormoner. Några av dessa faktorer finns också relaterade till cancerförekomst hos mannen nämligen antalet barn, antal sexualpartners, hetero- eller homosexualitet, infertilitet, penishygien och östrogentillförsel. Vid bröstcancer är antalet barn av stor betydelse och särskilt kvinnans ålder vid första barnet. En hög ålder vid första graviditeten ökar risken för bröstcancer 2–4 gånger. Man kan också visa att antalet sexualpartners och ålder vid sexdebuten har betydelse för risken att drabbas av livmoderhalscancer, ju tidigare debut desto högre risk. Om mannen haft många partners eller tidigare haft infek­ tioner som är sexuellt överförda är risken också ökad för kvinnan. Vid bröstcancer och dess relation till hormonella faktorer är åldern för expone­ ringen av stor betydelse för risken. När kvinnan föder första barnet ändrar sig situationen i bröstet så att det blir en lägre proliferation med utmognad av bröstepitelet. Möjligheterna att framkalla cancer skulle då vara lägre efter barnafödandet. Kvinnor, som har en ökad risk för äggstockscancer, har fött få barn och ej stått på exogen hormontillförsel. Därför har hypotesen framkastats att anta46

© Studentlitteratur

Orsaker till cancer

let ovulationer med åtföljande mikrotrauma av äggstocksepitelet ökar ris­ ken. Tillförsel av hormoner utifrån är särskilt aktuellt för kvinnan, t.ex. i form av p-piller och östrogener kring menopausen. Tidigare har hormontillförsel skett under graviditet för att förebygga spontan abort hos vissa kvinnor. Det har visats i flera undersökningar att tillförsel av dietylstilbestrol till modern under graviditeten ökar risken för cervixcancer hos dottern i tidig ålder. Risken finns också för vaginalcancer hos dottern i tidig ålder. Dessa karci­ nom har ett speciellt histopatologiskt utseende och benämns klarcellskarci­ nom. Möjligen ökar risken för testikeltumörer också hos sönerna. Kvinnan, som själv fått medlet under graviditeten, kan löpa en större risk att utveckla bröstcancer. När det gäller barn och tillförsel av hormoner finns ett par stu­ dier som antyder att tillförsel av anabola steroider möjligen kan öka risken för levercancer. Hur det är med tillförsel av anabola steroider i muskelupp­ byggande syfte och risk för cancer senare i livet är lite osäkert. En del data skulle kunna tyda på att de som har tagit anabola steroider möjligen har en något ökad risk för levercancer. Flera studier tyder på att p-pilleranvändning i puberteten och före första barnet ökar risken för bröstcancer. En längre tids användning i tidig ålder, samt, enligt nya rön, pågående användning oavsett ålder ökar risken. Det kan också vara så att samma typ av användningsmönster ökar risken för en sär­ skild form av cervixcancer nämligen adenokarcinom. Viktigt är att påpeka att riskökningen för bröst- och cervixcancer framförallt gäller högdoserade p­ piller och att data i stort sett saknas för lågdoserade p-piller då kvinnor som använt moderna p-piller ännu är för unga för att i större omfattning ha fått hormonrelaterade cancerformer. I vuxen ålder finns en skyddande effekt av p-pilleranvändning när det gäller ovarialcancer och livmodercancer. Ris­ kerna är ibland halverade för dessa cancerformer hos dem som ätit p-piller. I tre ganska nyligen genomförda studier har man visat på riskökning för lever- och gallvägscancer vid p-pilleranvändning. Vad gäller hormon­ användning runt menopaus och åren efter, finns det en del data som tyder på att p-pilleranvändning ger en liten eller måttlig riskökning. Långvarig östro­ genanvändning visar ett mer eller mindre konsistent samband med ökad risk för bröstcancer. De cancerformer som associerats med östrogenanvändning är sannolikt biologiskt mindre aggressiva cancerformer. Både bröstcancer och endometricancer kan ha bättre prognos och riskökningen är måttlig. Däremot finns okonfirmerade data som tyder på att bröstcancer som diag­ nostiseras hos unga kvinnor som i tidig ålder använt p-piller är en allvarliga­ re cancer med högre dödlighet än hos andra kvinnor med bröstcancer. Risk­ ökningen för östrogenanvändning peri-/postmenopausalt och bröstcancer © Studentlitteratur

47

Kapitel 4

gäller framförallt magra kvinnor, som vid östrogenanvändningen vägde mindre än 65 kg. Infektioner Det finns en rad infektiösa faktorer som har associerats med cancerföre­ komst. Vid Schistosomiasis-infektioner finns ett samband med blåscancer, bröstcancer hos män samt levercancer. Även parasitära angrepp på gall­ gångar kan vara associerad med gallgångscancer. Ärr efter utläkt tuberkulos kan tumoromvandlas. Uppemot 20 % av alla maligna tumörsjukdomar kan ha en virusetiologi (se figur 4.7). Bland dessa cancersjukdomar finns tumörsjukdomar som är

Non-Hodgkinlymfom (EB-virus)

Hodgkins sjukdom (EB-virus?)

Hudcancer (papillomvirus)

T-cellsleukemi (HTLV 1) Levercancer (hepatit B, C virus)

Cervixcancer (papillomvirus) Analcancer (papillomvirus)

Figur 4.7 Tumörsjukdomar associerade med virusinfektioner.

48

© Studentlitteratur

Orsaker till cancer

mycket vanliga såsom livmoderhalscancer och andra som är mindre vanliga såsom levercancer, nasofarynxcancer och T-cellsleukemi hos vuxna. Vidare kan vissa fall med Hodgkins sjukdom, non-Hodgkin-lymfom, hudcancer och analcancer ha virusetiologi. Orsaker till tumörsjukdomar är oftast multifak­ toriella och detta gäller även de vanligaste virusorsakade tumörsjukdomarna. Medan exempelvis skivepitelcancer i livmoderhalsen ofta är associerad med papillomvirusinfektion har man vid adenokarcinom i cervix ännu ej säkert visat på en virusetiologi. I västvärlden kan levercancer ofta uppstå utan att individen är virusinfekterad med hepatit B- eller hepatit C-virus. Vid Burkitt-lymfom samverkar sannolikt malariainfektioner och EpsteinBarr-virusinfektioner och ger en ökad risk. Epstein-Barr-virusinfektioner ökar förutom risken för Burkitt-lymfom, även risken för nasofarynx-infek­ tioner. Hodgkins sjukdom har relaterats till Epstein-Barr-virus i 30 % av fallen men den direkta kausala rollen är inte helt utredd. I utvecklingsländerna har hepatit-B-virus stor betydelse vid uppkomst av levercancer. Man räknar med att 11 % av all levercancer i USA skulle kunna ha ett sådant samband. I ett u-land kan siffran vara mycket högre, kanske 80–90 %. Därför förbereder man i u-länder vaccinationsprogram i stor skala för att på så sätt kunna förebygga denna cancerform. Även hepatit-C-infektioner kan leda till en ökad risk för levercancer. Av patienter med persisterande hepatit B-virusinfektioner räknar man med att upp till 50 % utvecklar levercancer bara de får leva länge nog. Vid persisterande HTLV-1-infektioner är det mindre än 5 % som utvecklar T-cellsleukemi. Det finns också ett samband mellan herpesvirusinfektioner och hud- och analcancer. Herpesvirus 8 har associerats med Kaposis sarkom. Individer infekterade med HIV har en ökad risk för lymfom, Kaposis sarkom, anal- och oralcancer. När det gäller anal- och oralcancer hos aids­ patienter tror man att ett annat virus som t.ex. papillomvirus kan vara med som en viktig faktor. Kaposis sarkom förekommer oftare vid HIV-infektion erhållen efter sexuell smitta än vid HIV-infektion orsakad av blodtrans­ fusion. Nyligen har man beskrivit samband mellan Helicobacter pylori-infektio­ ner och magcancer och mellan Helicobacter pylori-infektioner och utveck­ ling av malignt lymfom. Mekanismer bakom virustumorigenes hos människa faller principiellt inom två grupper. Dels kan uttrycket av en virusgen medföra att ett eller flera steg i cancerutvecklingsprocessen hoppas över, dels kan virusinfektio­ nen innebära att virus stabiliserar eller underlättar framväxt av en cellpopu­ lation i vilken därpå nya genetiska förändringar lättare kan ske. Virus kan

© Studentlitteratur

49

Kapitel 4

störa tillväxtkontrollen hos djur och människa genom den första mekan­ ismen på följande principiella sätt: Transduktion av onkogen (exempelvis Rous sarkomvirus). Onkogenen tas upp via en rekombination och är under kontroll av viruspromotorer. Insertionsaktivering av onkogen (exempelvis murint leukemivirus, mouse mammary tumour virus) vilket innebär att den virala genen integrerar i eller vid onkogenen (promotor eller enhancer). Insertionsinaktivering av suppressorgen (exempelvis Friends murina leuke­ mivirus) vilket innebär att den virala genen integrerar i eller vid suppressor­ genen. Mekanismen är känd för tumörutveckling som involverar p53 och retinoblastomgenen. Transaktivering av onkogen (exempelvis humant T-lymfotropt virus) som innebär att aktiviteten stimuleras hos en annan gen eller genprodukt via en löslig faktor, t.ex. protein. Transinaktivering av suppressorgen (exempelvis humant papillomvirus­ infektion). Detta innebär en inhibition av aktiviteten hos en annan gen eller genprodukt via en löslig faktor, t.ex. protein. Exempel där tillväxtkontrollen störs framför allt genom att virus stabiliserar eller underlättar framväxten av en cellpopulation i vilken därefter nya gene­ tiska förändringar lättare kan ske kan vara tumorigenes associerad med hepatit B, hepatit C och Epstein-Barr-virusinfektioner. Lymfomutveckling i samband med HIV-infektion kan också bero på denna mekanism (se tabell 4.2). Profylaktiska vaccinationer som resulterar i prevention av virusinfektio­ ner kan vara effektiva sätt att reducera incidensen av några av dessa vanliga tumörsjukdomar. Solexponering Maligna melanom är den tumörform som ökar kraftigast i Sverige. Mycket talar för att akuta brännskador i samband med solbad är av betydelse för sjukdomen. Vi har exempelvis i en studie i Lund funnit att melanompatien­ ter från södra Sverige signifikant oftare än friska kontroller rest till länder nedanför Alperna. Ett fynd som kvarstår även om hänsyn tages till socio­ ekonomiska faktorer, kön och ålder. Andra viktiga riskfaktorer i Sydsverige för denna sjukdom inkluderar konstitutionella faktorer (röd och blond hår50

© Studentlitteratur

Orsaker till cancer

färg, många nevi på kroppen, fräknar), ärftlighet för melanom (inklude­ rande dysplastiskt nevussyndrom), solvanor, frekvent bruk av solarium samt hudens reaktionssätt vid solexponering. Den eventuellt skyddande effekten av solskyddsmedel är osäker och nyligen publicerade studier anty­ der till och med en riskökning efter bruk av solskyddsmedel som inte kan tillskrivas andra kända faktorer för melanom. För skivepitelcancer och basalcellscancer i huden spelar sannolikt den kumulativa dosen av UV-bestrålning störst roll. Betydelsen av solarium för risken att utveckla andra hudtumörer än melanom kan för närvarande ej bedömas. Exkluderat basalcellscancer räknar man 1979 med att ungefär 1 500 cancerfall per år i Sverige skulle ha UV-strålning som orsak.

Joniserande strålning Den faktor som väl får anses bäst etablerad bland tumörinitierande faktorer hos människa är joniserande strålning. Kunskap om sambandet mellan joni­ serande strålning och tumörsjukdom har erhållits framförallt från över­ levande i Hiroshima och Nagasaki, men också från patienter som erhållit strålbehandling för godartade tillstånd. I princip kan såväl leukemi och lymfom som solida tumörer uppstå efter strålexponering. Sköldkörteltumö­ rer (framförallt papillär tyreoideacancer) har särskilt uppträtt i kohorter av exponerade individer. Latenstider beror framförallt på vilken ursprungsväv­ nad som exponerats samt tillförd dos, med korta latenstider för leukemiut­ veckling (0,5–10 år), längre för lymfom (5–15 år) och långa tider för solida Tabell 4.2 HIV-relaterade tumörsjukdomar. Kaposis sarkom Non-Hodgkin lymfom av B-cellstyp Högmalignt Intermediär typ Primärt CNS-lymfom (aids-definierande sjukdom) Hodgkins sjukdom stadium III-IV Mixed cellularity Nodulär skleros Sjukdomar med möjlig HIV-association Non-Hodgkin lymfom av T-cellstyp Cervixdysplasi/neoplasi Leiomyom/leiomyosarkom hos barn Analkarcinom

© Studentlitteratur

51

Kapitel 4

tumörer (15–40 år). Yngre individer som befinner sig i aktiv organtillväxt är känsligare för tumörutveckling än äldre individer med organinvolution. En ökad risk finns med ökad dos. Riskkurvan är dock inte linjär då celldöd vid mycket höga doser gör att riskkurvan planar av. Risken med låga strålexpo­ neringar är svårstuderad och det är oklart om risksambanden inom låg­ dosområdet är linjära. Gränsvärden har dock anpassats till ett linjärt sam­ band och strålskyddet i samhället tar fasta på detta. Barn och vuxna som tidigare strålbehandlats för godartade tillstånd som bl.a. hemangiom, svamp- och andra infektioner, värk, andra inflammato­ riska tillstånd samt godartade bröstsjukdomar har varit föremål för upp­ följande epidemiologiska undersökningar där en ökad risk för tumörsjuk­ dom påvisats. Vid radiojodbehandling av icke malign tyreoideasjukdom och jodisotop­ undersökningar har uppföljande studier ej kunnat belägga några stora can­ cerrisker. Efter mycket höga radiojoddoser som vid utsläckningsdoser av tyreoidea vid malign sjukdom kan leukemi uppträda. Frekventa röntgenundersökningar av olika organ är också föremål för cancerepidemiologiska studier men tolkningssvårigheter föreligger av hittills framtagna resultat. Röntgenundersökningar av en kvinna under gravi­ ditet har ansetts kunna leda till leukemi hos barnet. Radonexponering i gruvor och bostäder kan öka risken för lungcancer. Ett eventuellt samband med akut myeloisk leukemi diskuteras. Tillförsel av ett radioaktivt röntgenkontrastmedel, thorotrast, har gett en riskökning för framförallt levercancer. Exponering för en radioaktiv isotop såsom strontium hos försöksdjur ger en ökad risk för akut leukemi och bihålecancer. Elektromagnetiska fält och maligna tumörer På senaste tiden har ett samband mellan exponering för elektromagnetiska fält och risk för tumörsjukdom uppmärksammats. Både tumörer hos barn (akut leukemi, hjärntumörer) och vuxna (akut, kronisk leukemi, manlig bröstcancer samt hjärntumörer) har uppvisat samband. Studier har genom­ förts både av populationer som bor nära högspänningsledningar och av individer som i sitt yrke exponerats för starka kraftfält. Orsakssamman­ hanget är dock ännu inte klart, då bland annat bra biologiska för­ klaringsmodeller saknas och konsistenta överrisker för samma typer av tumörer icke uppvisats mellan studierna. I flera väldesignade studier har riskökningar också helt saknats. Ett annat problem är att elektromagnetiska kraftfält är vanliga både i hemmiljö, arbete och fritid och svårigheter finns 52

© Studentlitteratur

Orsaker till cancer

därmed att särskilja en exponering retrospektivt. Riskökningarna som setts i studierna med ett dos-responssamband gör det angeläget att fortsätta stu­ dera hypotesen. Yrkesrelaterad cancer Totalt kan man säga att andelen individer med maligna tumörer som utvecklat sjukdomen på grund av yrkesexponeringar är liten. Uppskatt­ ningar har ofta hamnat från 1–2 % till 9 %. I figur 4.8 har angivits exempel på tumörsjukdomar och exponeringar där yrkes- och/eller miljösamband finns etablerade eller är sannolika. I tabell 4.3 finns angivet vilka tumörformer och yrkesexponeringar som för när­ varande ligger till grund för utredning enligt arbetsskadeförsäkringen och där samband är etablerade eller sannolika. Vid diskussion av yrkesbetingade tumörformer har lagstiftningen fram­ förallt tagit fasta på exponering för mutagena ämnen på arbetsplatsen och

Bihåla (trädamm)

Sköldkörtel (joniserande strålning) Lunga (krom, nickel, arsenik, radion, asbest, passiv rökning) Lungsäck (asbest)

Urinblåsa (aminer) Benmärg (bensen, lösningsmedel, elektromagnetiska fält? joniserande stålning)

Hjärna (kemisk exponering, elektromagnetiska fält?) Lymfkörtlar (lösningsmedel, herbicider?)

Hud (kumulativ UV-ljusexponering) Melanom (excessiv episodisk UV-ljusexponering) Tjocktarm (stillasittande jobb, asbest) Pung (sot)

Figur 4.8 Exempel på tumörsjukdomar associerade med yrkesfaktorer/yrkesexpo­ neringar. © Studentlitteratur

53

Kapitel 4 Tabell 4.3 Sammanfattning av sannolikhet för samband mellan en arbetsmiljö­ exponering och cancer (första steget i arbetsskadeförsäkringsbedömningen). Etablerade samband Exponering Asbest Sot och avgaser Krom (sexvärt) Bensen Vinylklorid Trädamm Dimma av starka syror Kadmiumföreningar Arsenik Radon Hög sannolikhet för samband Exponering Asbest Bensen Etylenoxid Silikos (kvarts) Målning Gummiindustriarbete (vissa arbeten) Glasindustri (vissa arbeten) Gjuteriarbete (vissa arbeten) Sannolika samband Exponering Formaldehyd Glasindustri (vissa arbeten) Magnetfält 50-60Hz Klorerade organiska lösnings­ medel Organiska lösningsmedel Fenoxisyror

Tumörform Mesoteliom, lungcancer Lungcancer, urinblåsecancer Lungcancer Leukemi Leverangiosarkom Adenokarcinom i näsa Larynxcancer Lungcancer Lungcancer Lungcancer Tumörform Koloncancer Lymfom, leukemi Leukemi, lymfom Lungcancer Lungcancer Lungcancer, urinblåsecancer Magcancer Lungcancer

Tumörform Nasofarynxcancer Koloncancer, lungcancer Leukemi Levercancer Non-Hodgkinlymfom Non-Hodgkinlymfom, mjukdelssarkom

(Referens I. Lundberg, Cancer, Arbete och Hälsa, 1995.)

54

© Studentlitteratur

Orsaker till cancer

där exponeringen med stor sannolikhet kan anses har orsakat cancersjuk­ domen. Att stillasittande kan öka risken för vissa tumörsjukdomar eller det faktum att kvinnor som utbildar sig skaffar få barn och dessutom barn sent i livet samt har en ökad risk för vissa tumörsjukdomar, har hittills inte ansetts vara yrkesbetingad cancer. Livsstilsfaktorer, exponering för infektioner och exponering för UV-ljus har därför inte tillmätts samma roll som exponering för mutagena kemiska ämnen. Lagstiftningen har heller inte tagit hänsyn till att vissa individer av gene­ tiska eller förvärvade skäl är känsligare än normalbefolkningen för expone­ ring för karcinogener. Olika genetisk acetyleringsförmåga av läkemedel, genetiska varianter av glutationtransferas och p-450-systemet kan innebära olika hög cancerrisk i relation till en exponering (se tabell 4.4–4.5). Forskningsområdet mellan genetik och miljö inom cancerepidemiologin går under benämningen ekogenetik. Man ser hur olika markörer för ärftlig­ het ger benägenhet för cancer vid olika exogena expositioner. Om de som tidigare drabbats av retinoblastom, en elakartad ögontumör som ofta drabbar unga individer, får strålbehandling för sin ögontumör, löper de en mycket hög risk jämfört med andra att utveckla osteosarkom, en elakartad bentumör, just i det område där de har fått strålning. Det finns också vissa andra sådana syndrom, t.ex. xeroderma pigmentosum (en grupp individer som är extremt känsliga för solljus pga. av en defekt DNA-reparations­ förmåga), som ofta drabbas av tumörer i huden. Heterozygoter för vissa anlag kan vara intressanta att studera ur risksyn­ punkt. En sjukdom där heterozygoter tros ha en ökad sjukdomsrisk är ataxia telangiectasia. Bland annat har man funnit att kvinnliga heterozygo­ ter har en ökad risk för bröstcancer. Man räknar med att mellan 1–5 % av alla individer i populationen är heterozygoter för detta anlag. Denna grupp skulle på teoretiska grunder kunna vara extra känslig för joniserande strål­ ning. Preliminära studier av dessa individers lymfocyter tycks stödja detta antagande. Individerna med anlaget borde då vara särskilt observanta för olika typer av mutagena exponeringar och vid exempelvis terapi med joni­ serande strålning bör de kanske erhålla en lägre totaldos än andra.

© Studentlitteratur

55

Kapitel 4 Tabell 4.4 Befolkningsvariationer i enzymer som hanterar karcinogener och i andra polymorfier. CYP1A1 CYP2D6 GST M1 NAT2 (långsam) O6-alkyldeoxyguanosin

Hras-1 VTR

10 % Kaukasier metabolism (p450) förändrad 90–95 % Kaukasier metabolism (p450) förändrad 50 % Kaukasier deleterad gen 35 % Afro-amerikaner 50–60 % Kaukasier långsamma acetylerare 30–40 % Afro-amerikaner 14 % Asiater 180 ggr variation i DNAs reparationsförmåga

3% 18 %

Kaukasier

Afro-amerikaner

Tabell 4.5 Association mellan enzym/polymorfi, karcinogen och olika

tumörformer. Enzym/polymorfi Karcinogen

Tumörform

CYP1A1 CYP1A2

lungcancer

kolon, urinblåse- och

levercancer lungcancer urinblåse- och lungcancer blås- och bröstcancer koloncancer lungcancer

dioxiner, polyaromatiska kolväten arylaminer, heterocykliska aminer aflatoxiner CYP2D6 nitrosaminer GST M1 polyaromatiska kolväten, ethylenoxid, styren NAT2 (långsam) 2-naftylaminer, 4-ABP (snabb) O6-alkyldeoxy- nitrosaminer guanosin Hras-1 VTR ?

56

lung-, bröst-, kolorektal, blåscancer och leukemia

© Studentlitteratur

Orsaker till cancer Tabell 4.6 Kriterier för en orsaksfaktor. Vissa kriterier har inom epidemiologisk forskning utvecklats för att distingera en orsaksfak­ tor till ett sjukdomssamband. Dessa kriterier bygger på ett förslag utarbetat 1965 av den engelske statistikern Bradford-Hill. 1. Det bör finnas ett tidssamband mellan faktor och sjukdom, dvs. orsaken bör föregå sjuk­ domen i tid. 2. Ett starkare samband har större chans att vara en riktig orsaksfaktor. 3. Ett dos-responssamband bör föreligga. En större dos bör leda till en större effekt om ett positivt orsakssammanhang råder, medan vice versa en lägre dos borde leda till mindre skyddande effekt om det finns en förebyggande effekt av faktorn. 4. Sambandet bör vara konsistent. Upprepade observationer i olika grupper, tidsperioder och geografiska lokalisationer bör ge samma resultat. 5. Specificitet bör råda. En orsaksfaktor bör leda till en effekt. 6. Reversibilitet bör kunna visas. Borttagande av faktorn bör leda till en reduktion av sjuk­ domsrisken. Reintroduktion av faktorn bör igen öka sjukdomsrisken. 7. Sambandet bör vara biologiskt plausibelt i relation till den apriori kunskap och bild över mekanismer för sjukdomsuppkomst som finns vid tidpunkten. 8. Analogi bör föreligga. Ett liknande orsaks- och effektmönster bör vara etablerat för en närliggande sjukdom/tillstånd. I allmänhet blir orsakssambandet starkare i tilltagande ordning med följande studier; fallrapport, serie av fall, tvärsnittsstudier, fall–kontrollstudier, kohortstudier och randomiserade kliniska studier.

Tabell 4.7 Epidemiologiska studier. Experimentell studie

Observationell studie

Randomiserad studie

oblindad, single blind, dubbelblind

med eller utan placebo

Icke randomiserad studie

Fallbeskrivning

Korrelationsstudie eller

ekologisk studie

Fallkontrollstudie

Kohortstudie retrospektiv eller

prospektiv studie

Interventionsstudie

© Studentlitteratur

t.ex. djurförsök t.ex. läkemedelsprövning t.ex. behandlingstudie med historiska kontroller

t.ex. tumörform och viss exponering

t.ex. nationellt intag av fett och cancerincidens

mellan länder

t.ex. riskfaktorer hos patienter med melanom i jäm­

förelse med en kontrollgrupp

t.ex. cancerrisken hos smältverksarbetare

t.ex. påverkar sänkningen av fettintag bröstcancer­

risken hos 100 000 amerikanska sjuksköterskor

57

Kapitel 4

Tabell 4.9 Jämförelse fall–kontrollstudie och kohortstudie.

Fall–kontrollstudie

sjukdom

+ (fall)

–

(kontroller)

a c

b d

Kohortstudie Exponering + –

Vid en fall–kontrollstudie jämför man individer med en sjukdom med en kontrollgrupp rörande en viss exponering. Vid kohortstudien utgår man från exponeringen och följer indi­ viderna i tid i relation till exponeringen (man kan härvid göra jämförelser med en kontroll­ kohort eller med allmänbefolkningens sjukdomsrisk). a/antalet personår hos de exponerade I en kohortstudie beräknas relativa risken = ---------------------------------------------------------------------------------------­ c/antalet personår hos de exponerade a x d

I en fall–kontrollstudie beräknas oddskvoten = ------------

b x d

Det finns andra samverkanseffekter av exponeringar som kan influera can­ cerutveckling. Rökningens synergistiska roll med många yrkesexpone­ ringar har tidigare påtalats. I u-länder har ett samband mellan aflatoxin och hepatitinfektioner och risken att få levercancer noterats.

Cancer och ärftlighet Det är sedan länge känt att tumörsjukdomar uppvisar familjära samband. Tumörsjukdomar, som debuterar i ung ålder, multifokalt och/eller visar benägenhet för presentation samtidigt i pariga organ, är oftare familjärt betingade. Om en första grads släkting (förälder, syskon eller barn) insjuk­ nat i en tumörsjukdom fördubblas vanligen för övriga nära familjemedlem­ mar att insjukna i tumörsjukdom. Risken ökar ytterligare om fler släktingar insjuknar, om insjuknandet skett i ung ålder och/eller engarerat bilaterala organ. Hos 5–10 % av alla tumörpatienter finns en mycket kraftig ärftlig dispo­ sition innebärande att uppemot hälften av patienterna i släktträden kommer att drabbas av maligna tumörer (s.k. hereditär tumörsjukdom – se tabell 4.13 och figur 4.9). Nedärvningsmönstret är här dominant, ofta med viss nedsatt penetrans vilket innebär att nästan hälften i ett släktträd insjuknar. 58

© Studentlitteratur

Orsaker till cancer Tabell 4.8 Olika design av epidemiologiska studier – deras för- och nackdelar. Studietyp

Fördel

Nackdel

Fallbeskrivning

Enkel, billig hypotesgenererande

Kan ej testa hypotes

Fallserie

Deskription av sjukdoms­ karakteristik

Ingen kontrollgrupp,

kan ej testa hypotes

Tvärsnittsstudie

Uppskatta prevalens

Korrelationsstudie (Ekologisk studie)

Hypotesgenererande snabb

Kan ej bedömma tidpunkt,

hypotesgenererande för

exponering

Inverkan av andra faktorer

svårkontrollerat

(confounding)

Fall-kontrollstudie

Kan studera multipla och ovanliga exponeringar, kräver få individer, snabb och mindre kostsam

Selektion av kontroller

svårt, exponering kan lätt

bli bias, kan ej räkna ut

incidens

Kohortstudie

Kan studera multipla utfall och ovanliga exponeringar. Selektionsbias och bias i exponeringsdata mindre troligt, kan räkna ut incidens

Kan finnas bias i utfall,

dyr, tar lång tid, ej bra för

ovanliga sjukdomar, kan

bara studera ett fåtal

exponeringar, bortfall

kan vara problem

Fall-kontrollstudie inom kohortstudie

Ger en möjlighet att värdera multipla exponeringar inom en kohort och kombinera fördelar med både en kohort­ och fall-kontrollstudie

Ofta små studier

Randomiserad studie (experimentell studie)

Bästa design, kontrollerar för både okända och omät­ bara confounders

Dyr, konstgjord, etiska

invändningar kan finnas,

svårast att genomföra

Epidemiologisk studie Större djup i studie, kopplad med tumör­ möjliggör studier av meka­ biologisk studie nismer och ger en säkrare bas för kausalitet (Bearbetat efter Grisso, Lancet -93.)

© Studentlitteratur

59

Kapitel 4

Tabell 4.10 Exempel på riskberäkning. Riskfaktor + – Sjukdom + –

a c

b d

a, b, c, d beskriver antal individer i korstabell

Sjukdomsdifferens exponerade/oexponerade = a/a+c - b/b+d

Relativ risk = (a/a+c) / (b/b+d)

Oddskvot = (a/b) / (c/d) = ad/bc

Sjukdomsdifferens och relativ risk används vid kohortstudier och sjukdomsdifferens och

oddskvot vid fall–kontrollstudier. SMR (standardised morbidity/mortality ratio) utgör ett

synonymbegrepp för relativ risk.

Hypotetiskt exempel Rökning + – Blåscancer + 50 50 – 25 75 Sjukdomsdifferens exponerade/oexponerade = 50/50 + 25 –50/50 + 75 = 50/75–50/125 = 4/ 15 Relativ risk = (a/a + c) / (b/b + d) = (50/75) / (50/125) = (2/3) / 0.4 = 1.65

Oddskvot = (a/b) / (c/d) = ad/bc = 50 × 75 / 50 × 25 = 3

Risker brukar dessutom presenteras med konfidensintervall (95 % oftast).

Oddskvot = 2.3 (95 % CI 1.2-4.7)

Vid dessa dominanta syndrom kan ibland risken vara förknippad med att insjukna i en enda tumörsjukdom, men risken kan också involvera ett par

BR 48

BR 68

BR 45

BR 33

BR 72

OV 54

BR 39

BR 62

BR 28

Figur 4.9 Familj med ärftlighet för bröst- och äggstockscancer. Ålder vid insjuk­ nande illustreras liksom tumörtyp (BR – bröstcancer. OV – äggstockscancer). Notera att män kan förmedla anlaget i familjen utan att själva insjukna. Alla i släktträdet behöver inte ha fått sjukdomen av starkt disponerande gener. Exempel­ vis kan bröstcancer vid 72 års ålder vara ett sporadiskt fall.

60

© Studentlitteratur

Orsaker till cancer

till många olika typer av maligna tumörsjukdomar. Under de senaste tjugo åren har en dramatisk ökning av kunskapen på detta område skett. Koppling till gener, kloning av gener med tillkomst av mutationstest har ytterligare skärpt definitioner av syndrom vid sidan av att enbart använda individens släktträd för genetisk utredning. Tabell 4.11 Risk I:grads släkting.

Bröstcancer Äggstockscancer Livmodercancer Melanom Lungcancer Tjocktarmscancer Magcancer Prostatacancer

RR (relativ risk)

Livstidsrisk M K

2,2 5,4 2,7 2,5 2,7 3,4 2,6 2,0

0,1 %

1–3 % 4% 3–4 % 2% 10 %

10 % 1% 2% 1–3 % 1,5–2,0 % 4% 1,5–2,0 %

(Efter Easton och Peto, 1990.)

Tabell 4.12 Kolorektalcancer. Affekterad släkting

RR

Livstidsrisk

En förstagradssläkting

x3

1/17

En förstagradssläkting före 45 års ålder

x5

1/10

En första- och en andra­ gradssläkting

1/12

Båda föräldrar

1/8,5

Två förstagradssläktingar

1/6

Tre förstagradssläktingar

1/2

(Efter Murday, 1990.)

© Studentlitteratur

61

Kapitel 4

Tabell 4.13 Dominant ärvd genetisk predisposition för tumörer.

Syndrom

Tumörtyper

Kromosom

Gen

Lokal/Funktion

Bröstcancer i ung ålder

bröst bröst, prostata bröst, ovarie

17q 13q 17q

BRCA1 BRCA2 BRCA1

kärna/? ?/? kärna/?

Familjär adenomatös polypos

kolorektala adenom, koloncancer

5q

APC

cytoplasma/ β-cateninbindande

Hereditär icke polypos­ relaterad koloncancer

kolonadenom, koloncancer, endometriecancer

2p 3p 2p 7p

hMSH2 hMLH1 PMS1 PMS2

kärna/DNA mismatch repair genes

Familjära melanom

melanom

9p 12q

p16 CDK4

kärna/kinasinhibitor mutation i p16s bind­ ningsställe medför utebliven hämning av onkogenprodukt

Gorlins syndrom

basalcellscancer medullablastom

9q

?

?/?

Li-Fraumeni

leukemi, mjukdelssar­ kom, osteosarkom, hjärntumör, bröst- och binjurebarkscancer

17p

p53

kärna/reglerar transkription

Multipel endokrin neoplasi typ 1 (MEN 1)

paratyreoidea, endokrina pankreas, hypofys

11q

?

?/?

Multipel endokrin neoplasi typ 2

medullär tyreoideacancer, 10q feokromocytom

RET

?/?

Neurofibromatos typ 1

perifera neurofibrom

17q

NF1

cytoplasma/GTPas aktiverande protein

Neurofibromatos typ 2

centrala schwannom meningeom

22q

NF2

integration av cyto­ skelett med plasma­ membran

Retinoblastom

retinoblastom, osteosarkom

13q

Rb

kärna/reglerar transkription

Tumörsjukdom vid f.a. tobaks- och alkoholrelaterad cancer

lungcancer, esofagus, magsäck, nasofarynx, tjocktarm, njurcancer (konstitutionell trans­ lokation t(3,8))

3p

FHIT

enzym/histidin triadfamilj

von Hippel-Lindau

njurcancer

3p

VHL

?/?

Wilms tumör

nefroblastom

11p

WT1

kärna/reglerar transkription

Familjär bröst- och ovarialcancer

(Bearbetad efter Kinzler, Vogelstein.)

62

© Studentlitteratur

Orsaker till cancer

Den molekylära bakgrunden till hereditär genetisk predisposition vid tumörsjukdomar börjar bli känd och viktiga generella mekanismer har bli­ vit klarlagda. Vid dominanta syndrom anses att patienterna föds med en mutation och endast en eller ett begränsat antal genetiska skador behövs ytterligare för att åstadkomma tumören (Knudsons tvåstegshypotes), se figur 4.10. Retinoblastom, en ögontumör, som både finns familjärt och spo­ radiskt och som drabbar unga individer, har mycket grundligt studerats i detta avseende. Man har härvid lokaliserat den ansvariga genen för retino­ blastom till den långa armen av kromosom 13 (band q14) och klonat den. Hereditära fall av retinoblastom debuterar tidigare och har ofta bilateral sjukdomsutbredning jämfört med sporadiska fall. Detta motsvaras av att patienterna med den hereditära formen redan har det ena anlaget utslaget (genom mutation från moder eller fader) och bara behöver få den andra allelen muterad för att insjukna, medan de sporadiskt uppträdande retino­ blastomen debuterar senare och ofta unilateralt. Här behöver båda anlagen slås ut innan tumörsjukdom uppträder (se figur 4.10). 1. Medfödd disposition Normal vävnad +

rb

rb

+

rb

2. Sporadisk tumör Normal vävnad

+

+

Figur 4.10 Medfödd och spora­ diskt uppträdande tumörsjukdom. Principiell bild illustrerad med re­ rb tinoblastom. Vid sporadiskt uppträdande tumör krävs två mutagener efter födelsen för att tumör skall uppstå medan vid Tumör medfödd tumördisposition en mu­ tation redan finns vid födseln och endast en mutation måste ske se­ rb rb nare i livet för tumöruppkomst. Fylld box illustrerar muterad alTumör

Hos ytterligare 20 % av patienterna med tumörsjukdom är den ärftliga belastningen ej lika tydlig och uppfyller inte helt kriterier för monogen ned­ ärvning. Man talar här om polygen nedärvning och man har postulerat att flera olika gener är inblandade samtidigt. Hos majoriteten av patienter med elakartade tumörer upptäcks ingen ärftlig belastning. Detta tillsammans med andra iakttagelser (som de stora geografiska skillnaderna i cancerföre­ komst) har fått forskare att postulera att miljöfaktorer är mycket viktiga för cancerinsjuknandet generellt.

© Studentlitteratur

63

Kapitel 4

Tabell 4.14 Exempel på metoder vid epidemiologiska ärftlighetstudier vid cancer.

Typ av studie

Målsättning

Nackdel

Korrelationsstudier

Hypotesgenererande

Ger inget svar på ärftlighets­ mönster, ytlig, behöver ej vara kausalsamband

Fall–kontrollstudier Hypotesgenererande kräver få individer, snabb. Möjliggör särskiljande av miljöfaktor och ärftlig faktor och studier av mul­ tipla etiologiska faktorer. Billig, kräver relativt litet material

Bias kan uppstå vid val av kontrollgrupp, exponering kan lätt bli bias, kan ej räkna ut incidens. Ger inget svar på ärftlighetsgång

Kohortstudier

Se tabell 4.8

Se tabell 4.8

Kopplingsanalyser

Möjliggör studier av associerade alleler och gener för genlokalisation

Kan ge indirekta samband

Segregationsanalys

Ärftlighetsmönster kan studeras

Ibland starkt beroende på de antaganden man gör om statistisk modell

Tvillingstudier Jämförelse mono/dizygota tvillingpar Graden av heritabilitet kan uppskattas Adoptionsstudier

Miljö kontra arv kan studeras

Tvillingresultat behöver ej vara helt generaliserbara till andra populationer Som ovan

Tre typer av genetiska mekanismer har framförallt diskuterats i samband med canceruppkomst; dominanta s.k. onkogener, recessiva s.k. suppressor­ gener och mutationer i gener som ökar den genetiska instabiliteten i celler, s.k. mutatorgener. Det står nu klart att onkogener utgörs av normalt regle­ rande gener som under vissa omständigheter stimulerar till proliferation. När nu en sådan gen (protoonkogen) aktiveras vid fel tidpunkt i en speciell vävnad uppstår betingelser som kan gynna tumöromvandling. En sådan aktivering kan uppstå genom olika genetiska mekanismer t.ex.; transloka­ tioner, punktmutationer och genamplifiering. I faktarutan på s. 68 anges två 64

© Studentlitteratur

Orsaker till cancer

viktiga, hos människa kända, mekanismer för onkogenaktivering vid trans­ lokationer. Det har uppskattats att av ungefär 50 000 olika gener hos män­ niskan utgör mindre än 100 potentiella onkogener. Produkter från proto­ onkogener/onkogener kan vara involverade i många olika aspekter av cellreglering som tillväxtfaktorer eller tillväxtfaktorreceptorer, tyrosinkina­ ser eller DNA-bindande protein. En andra typ är tumörsuppressorgener. Dessa gener fungerar som skyddsfaktorer för canceruppkomst genom att ofta nedreglera viktiga cell­ cykelsteg. Förlust av ena allelen leder till disposition för cancer, medan för­ lust av även andra allelen leder till tumöromvandling. Patienter med heredi­ tär cancer ärver redan mutationen i ena allelen och behöver därför endast drabbas av förlust av den andra för att utveckla tumör, medan patienter utan disposition drabbats av minst två mutationer innan man utvecklar tumörTabell 4.15 Hereditära tumörsjukdomar och sjukdomsbild. Ärftlighetsgång Polyposis coli

AD

Multipel endokrin neoplasi I (MEN I)

AD

Multipel endokrin neoplasi II (MEN II)

AD

Dysplastiskt nevussyndrom Retinoblastom

AD AD

Basalcellsnevussyndromet

AD

Sjukdomsbild Multipla adenomatösa polyper,

adenokarcinom i tjocktarm,

vissa har osteom, fibrom, lipom

och epidermala cystor

(Gardners syndrom)

Hypofysadenom

paratyreoideaadenom

ö-cellstumör

binjuretumör

tarm- och bronkialcarcinoid

Feokromocytom

medullär tyreoideacancer

paratyreoideacancer

ibland neurofibrom

Malignt melanom

Ögontumör

benägenhet för strålinducerade

osteosarkom i orbita

osteosarkom i nedre extremiteter

Basalcellscancer

medulloblastom

ovariella fibrom

utvecklingsdefekter i vissa fall

AD = autosomalt dominant © Studentlitteratur

65

Kapitel 4 Tabell 4.16 Exempel på några tillstånd/sjukdomar med ärftlig komponent som ökar risken för att få en malign tumörsjukdom. Tumörsjukdomar Autosomala dominanta tillstånd Neurofibromatos

Sarkom, gliom (hjärna, n. opticus),

akusticus neurinom, meningeom och

akut leukemi

Tuberös skleros

Hamartom i olika organ, hjärntumörer

(framför allt jättecellsastrocytom)

von Hippel-Lindaus syndrom

Angiom i retina och cerebellum, njurcancer,

phaeokromocytom och i vissa fall

ependymom

Peutz-Jeghers syndrom

Hamartom i GI-kanal, cancer i GI-kanal,

ovarialtumörer

Cowdens syndrom

Orala papillom, bröstcancer, tyreoideacancer

och koloncancer

Kromosomrubbningar Downs syndrom, trisomi 21 Klinefelters syndrom, XXY

Leukemi, lymfom

Manlig bröstcancer

Allelförluster/mutationer Deletion av 13q14 Deletion av 11p13 Mutation av 17p

Retinoblastom

Wilms tumör

Sarkom, bröstcancer, leukemi, hjärntumör

DNA-reparationsdefekter, autosomalt recessiva* Xeroderma Pigmentosum Fanconis anemi Ataxia telangiectasia

Hudcancer

AML, skivepitelcancer i slemhinnor

Lymfom, ALL, magcancer, bröstcancer

(ökad risk hos heterozygoter)

Immundefektssyndrom, autosomalt recessiva X-linked agammaglobulinemi Wiskott-Aldrich syndrom

Lymfom, leukemi

Lymfom, leukemi

Vissa andra tillstånd Tylos Alfa-1-antitrypsinbrist

Esofaguscancer

Levercancer

*Även heterozygoter har befunnits ha en ökad risk för tumörsjukdom och i och med att frekvensen hete­ rozygoter är betydligt större än homozygoter kan detta i vissa situationer ha stor betydelse. Vid ataxia teleangiectastia har heterozygotfrekvensen i befolkningen uppskattats till mellan 1–5 %. Dessa indivi­ der kan ha en ökad risk för bröstcancer och möjligen andra tumörsjukdomar. Vidare kan det vara så att en ökad känslighet för joniserande strålning och kemoterapi föreligger i denna grupp.

66

© Studentlitteratur

Orsaker till cancer 5q mutation eller APC genförlust

DNA hypometylering

12p mutation KRAS

18q förlust DCC?

17p förlust TP53

Andra förändringar

Tid Normalt epitel

Hyperproli­ ferativt epitel

Tidigt Intermediärt Sent adenom

Karcinom

Metastaser

Figur 4.12 Molekylärbiologisk modell för tjocktarmscancerutveckling vid familjär adenomatös polypos. Tumörutvecklingen sker efter förutsägbara genetiska steg. (Efter Fearn och Vogelstein, 1994)

sjukdom. Således är den tumörskapande bilden recessiv på cellnivå medan disposition i släktträdet leder till en dominant nedärvningsbild. Vid jäm­ förelse av normalvävnad och tumörvävnad för olika alleler hos patienter/ familjer med en tumörsjukdom kan man undersöka tumörmutationer i suppressorgener. Canceromvandlingen tros gå igenom vissa steg av förutsägbara genför­ ändringar som börjar genom mutation i normalt epitel (se figur 4.12 och

A b* b* N T

A B

a B

A B

a b* b* N T

a b* b* N T

Figur 4.11 Familj som kan ha ärftlig tumörsjukdom. Kvadrater är män och ringar kvinnor. Fyllda symboler är individer som drabbats av sjukdom. N står för normal­ vävnad och T för tumörvävnad. Man kan se att i tumörvävnaden har allelen A/a tappats bort. S.k. loss of heterozygosity föreligger. Allelen b* är muterad i germ line och ärvs dominant. (Obs! i detta schematiska exempel är familjestorleken av illustrationsskäl för liten för att avgöra ärftlighetsgången.) Endast individer med b*allel insjuknar. © Studentlitteratur

67

Kapitel 4

Mekanismer för onkogenaktivering vid translokationer I figuren anges de två viktigaste och mest kända mekanismerna för onkogenakti­ vering vid tumörkromosomtranslokationer hos människa. 1. Vid Burkitts lymfom sker vanligen en translokation mellan kromosomerna 8 och 14, t (8;14) (q24;q32). Protoonkogenen myc translokeras till kromosom 14 och kommer under inflytande av promotorn till immunglobulingenen belä­ gen på kromosom 14. Denna promotor i lymfocyter är påslagen då ständig produktion av immunoglobuliner sker här och därigenom uttrycks myc-genen med konsekvenser för tumörutveckling. 2. Vid kronisk myeloisk leukemi föreligger en translokation mellan kromosom 9 och kromosom 22. Vid denna translokation bildar delar av abl-genen från kro­ mosom 9 och delar av bcr-genen på kromosom 22 en fusionsgen med en ny genprodukt som har tyrosinkinasaktivitet och således stimulerar till celldel­ ning. Likartad mekanism tros föreligga vid tumöromvandlingen vid akut pro­ myelocytleukemi med t (15;17) (q22;q11–12), vissa akuta myeloiska leuke­ mier t.ex. t (8;21 (q22;q22), Ewing-sarkom t (11;22), liposarkom t (12;16) och papillär tyreoideacancer –inv10. 8

8q–

14

14q+

Immuno­ globulin

Immunoglobulin MYC

MYC

9

9q+

22 BCR

22q– BCR ABL

ABL

68

© Studentlitteratur

Orsaker till cancer

även appendix 4). Vid koloncancer som utvecklas hos patienter med polyposis coli har flera av dessa genförändringar kartlagts genom studier av polyper och tumörer i olika stadier. En mutation i APC-genen anses vara den tidigaste förändringen, åtföljd av en mutation i en av rasonkogenerna, vidare uppstår mutationer i p53-genen och i DCC-genen (kromosom 18). Medan mutationer i rasgenen kommer tidigt spelar det sannolikt inte så stor roll om p53-mutationen föregår förändringar av DCC-genen eller vice versa. Klonala tidiga kromosomförändringar har tillmätts en stor vikt för att beskriva tumörevolutionen och andra tentativa modeller vid andra tumör­ sjukdomar har postulerats. Vid hjärntumör (astrocytom) har en liknande modell som vid koloncancer med initial inaktivering av p53-genen, åtföljt av förlust av en gen på kromosom 9 (kandidatgener interferoner och multi­ ple tumor suppressors 1 och 2) och onkogenamplifiering av epidermal growth factor-receptorn. Slutligen sker en förlust av ena kopian av kromo­ som 10. En rad frågor är ännu obesvarade om den genetiska tumörevolutionen. Varför skiljer sig olika celltyper i vilka mutationer som är nödvändiga för att cellen skall övergå i en malign tumör? Hur är det möjligt att fem eller flera mutationer kan ackumuleras i en cell givet att varje händelse är sällsynt? En nyligen beskriven grupp av gener, som producerar proteiner som är ansva­ riga för att identifiera och reparera DNA-skador/misstag som uppkommit under cellens replikation, kan vara en del av förklaringen. Om dessa missmatch repair-gener skadas kommer antalet mutationer som propageras till dottercellen att öka dramatiskt. Dessa mutatorsgeners roll har framför allt vid koloncancer visat sig ha stor betydelse (se senare diskussion om heredi­ tär koloncancer). Olika vävnadsspecificitet för olika mutatorgener diskute­ ras som en möjlig orsak till att olika vävnad uppvisar olika disponerade mutationer för karcinogenesen. En annan mekanism för att tumöromvand­ ligen skall ske snabbare är att vissa mutationer dessutom kan ha multipla effekter genom att exempelvis påverka både cellproliferation och tumör­ kärlsbildning. Denna nya kunskap om tumörevolution kan ha mycket spän­ nande framtidsimplikationer för bl.a. tumörterapi och tumördiagnostik. Ökad kunskap inom detta område kan komma att leda till att läkemedel utvecklas som motverkar effekter av specifika mutationer och på så sätt gör att tumörutvecklingen sker långsammare eller hindras. Vissa rön tyder på att det kan räcka med att korrigera effekter av en eller ett par mutationer för att revertera en tumörcell. Genom att hitta tidiga mutationer i en vävnad under en tumörevolution kommer man sannolikt att mycket tidigt hitta en malign tumör. Detta kan komma att bli ett viktigt instrument vid screening­ undersökningar av högriskpopulationer. © Studentlitteratur

69

Kapitel 4

P53-genen (belägen på kromosom 17:s korta arm, 17p) tros koda för ett protein som bromsar cellen vid övergång mellan G1- och S-fas så att repa­ ration av DNA-skador lättare skall ske före celldelningen. Förlust av denna allel/gen leder till att sådana skador ackumuleras och att därför tumör­ omvandling lättare sker. Genen, som är en stor gen, har fem områden som evolutionärt är bevarade. Mutationer i dessa områden är därför nödvändiga för tumorigenesen. Mutationer förekommer ofta vid många olika tumör­ former. Man har vid olika studier visat att olika exponeringar ger upphov till benägenhet för specifika mutationer, se tabell 4.1 (t.ex. har hepatit B­ infekterade levercancerpatienter oftare mutationer i kodon 249). En med­ född mutation i denna gen disponerar vissa relativt sällsynta familjer till cancersjukdom i tidiga år, Li-Fraumeni-syndromet eller SBLA-syndromet. (I det klassiska Li-Fraumeni-syndromet har indexfallet sarkom före 45 års ålder associerat med sarkom, bröstcancer, binjurebarkstumör, leukemi och hjärntumörer hos förstagradssläkting före 45 års ålder och cancersjukdom hos en annan släkting före 45 års ålder eller sarkom oavsett åldern.) Risken att tumörsjukdom utvecklas före 50 års ålder hos individer som bär på p53mutationen kan vara så hög som 90 %. Syndromet är dock sällsynt då min­ dre än 1 % av alla bröstcancerpatienter har konstitutionella mutationer i p53. En ökad risk av mutationer har också visats hos barn med multipla tumörsjukdomar (7 %). Det står också klart att alla familjer, som uppvisar en klinisk bild som vid Li-Fraumeni-syndromet, inte har konstitutionella mutationer (bara ungefär 50 %). Detta kan delvis bero på svårigheter att mäta mutationer då genen är en mycket stor gen. Likaså har det blivit uppenbart att vissa familjer, som inte uppfyller kriterier på syndromet och som designerats Li-Fraumeni-lika, uppvisar mutationer. En starkare asso­ ciation finns också för patienter med osteosarkom och rabdomyosarkom än andra sarkompatienter till att ha mutationen. Svårigheten är alltså att hitta en eventuell mutation, men har mutationen identifierats, kan den användas för prediktion i den givna familjen. Genom kopplingsanalyser har man hos familjer med hereditär bröst- och ovarialcancer och familjer med hereditär ”early onset breast cancer” funnit att ungefär 95 % av bröst-ovarialcancerfamiljerna och 45 % av tidigt debu­ terande bröstcancer kan knytas till allelförluster hos en gen på långa armen av kromosom 17, nämligen 17q. Själva genen klonades i oktober 1994. Vad skall förväntas angående hereditär bröstcancer på basen av BRCA1? Preliminära data talar för att ungefär 1/800 (1/300–1/2 000) i allmänbefolk­ ningen är bärare av mutation i genen. Sjukdomspenetransen för bröstcancer har uppskattats till mellan 80–90 %. Ungefär 60 % av mutationsbärare utvecklar under sin levnad äggstockscancer. Vid bröstcancer med insjuk70

© Studentlitteratur

Orsaker till cancer

nande före 40-årsåldern är ungefär 8 %, 40–50 år 4 % och över 50-årsåldern 0,9 % BRCA1-associerade.Vid ovarialcancer med insjuknande före 40-årsåldern är ungefär 5,5 %, 40–50 år 4,2 % och över 50-årsåldern 1,7 % BRCA1-associerade. I tabell 4.17 har sannolikheten att olika konstellatioTabell 4.17 Uppskattad risk att ha BRCA1-mutation i relation till familjekonstella­ tion. Släktbild (cancertyp/ålder vid insjuknande)

Sannolikhet att fall har BRCA1-mutation

En person affekterad Bröstcancer >50 år Äggstockscancer >50 år Bröstcancer 40–49 år Bröstcancer 100 mg Karboplatin Doxorubicin 20–75 mg Mitomycin Låg benägenhet Doxorubicin 2,0 mm för att utreda om 2 eller 5 cms marignal är optimalt. Elektiva lymfkörtelutrymningar påverkar ej överlev­ naden varför man i dagsläget ej rekommenderar sådana. Vid manifest regio­ nal lymfkörtelmetastas rekommenderas kirurgisk lymfkörtelutrymning. Adjuvant cytostatikabehandling har ej visat säkerställd effekt på överlevna206

© Studentlitteratur

Något om de tio vanligaste tumörsjukdomarna

den. Vid avancerad metastaserad sjukdom kan kortvariga remissioner upp­ nås hos upp till 20 % av patienterna med cytostatika som DTIC, cisplatin, vindesin och melfalan. Kvinnor svarar något lättare än män. Generellt är det lättare att uppnå remissioner om metastaser är belägna i hud, lymfkörtlar och lungor jämfört med lever, skelett och hjärna. Studier pågår nu med kombinationer av cytostatika för att ytterligare för­ söka höja remissionsfrekvensen. Perfusioner intraarteriellt av en metastastyngd extremitet med cytostatika kan ge värdefulla lokala remissioner. Kortvariga remissioner kan också ses vid behandling med interferon av framförallt subcutana melanom. Försök med specifik immunisering har gjorts utan att säkra överlevnadsvinster uppnåtts. Behandling med inter­ leukin II och LAK-celler har i selekterade mindre serier gett remissioner hos 15–20 % av patienterna. Intressanta försök pågår nu med monoklonala antikroppar med reaktivitet riktad mot antigen i melanomcell. Radioterapi har en begränsad roll vid maligna melanom. In vitro-studier talar för att höga fraktionsdoser bör ges (5Gy och mer). 60–80 % av patien­ ter med melanommetastaser behandlade med höga engångsfraktioner 1–2/ ggr vecka uppvisar objektiv regress av tumör. Uppföljning: Exempel på uppföljning: Patient med Clark I (melanoma in situ) ingen formaliserad efterkontroll vanlig. Informeras om att söka vid nya symtom. Vid melanom < 0,8 mm kontroll 4 ggr/år de första tre åren. Därefter ingen uppföljning. Informeras om att söka vid nya symtom.Vid melanom ≥ 0,8 mm kontroll 4 ggr/år de första tre åren, därefter 2 ggr/år de efterföljande 2 åren och sedan eventuellt 1 gång/år tills 10 år gått. Informe­ ras om att söka vid nya symtom.Vid varje klinisk kontroll inspekteras hud­ kostym och palperas operationsområdet och regionala lymfkörtlar. Röntgen och laboratorieundersökningar bara om symtom påkallar detta. Familjer med dysplastiskt nevussyndrom följs upp enligt speciella rikt­ linjer. Prognos: Totalöverlevnaden är efter 5 år ungefär 60–70 % (kvinnor något högre än män). Inga generaliserade melanom botas. Femårsöverlev­ naden i relation till Clark-nivå är ungefär nivå II 95 %, nivå III 82 %, nivå IV 72 % och nivå V 40 % och i relation till invasionsdjup 0–0,9 mm 95 %, 1–1,9 mm 85 %, 2–2,9 mm 72 %, 3–3,9 mm 67 %, ≥4 mm 42 %. Andra prognostiska faktorer inkluderar cellproliferation, tumörlokal (bål sämre än extremitet), tumörulceration, lymfocytsvar (frånvaro medför sämre prog­ nos) och kärlinväxt.

© Studentlitteratur

207

Kapitel 21

Bröstcancer Incidens: Kvinnans vanligaste tumörsjukdom. Ungefär 1/9 kommer under sin levnad att utveckla bröstcancer. Medianåldern för insjuknande är 64 år. Bröstcancerincidensen ökar framförallt i åldersgruppen 50–70 år beroende på screeningverksamhet. En ökning sker också i yngre åldrar. Bröstcancer är något vanligare i vänster bröst och i den yttre laterala kvadranten. Orsak: Kvinnor som är nullipara, har en sen första graviditet, har en tidig menarche och en sen menopaus har en ökad bröstcancerrisk. Gemensam nämnare kan vara antalet menstruationscykler som en kvinna går igenom och att en cyklisk hormonstimulering av både östrogen och progesteron ser ut att öka risken för bröstcancer. Vidare har kvinnor som ätit p-piller en längre tid i unga år, eller som fått östrogen perimenopausalt, en ökad risk för sjukdomen. Strålbehandling i unga år mot brösten ökar också sjukdoms­ risken. Ungefär var tionde bröstcancerpatient uppvisar dessutom ett starkt ärftligt samband för sjukdomen. Ibland kan detta samband innebära att familjen uppvisar en dominant ärftlighet för bröst- eller ovarialcancer. I sådana familjer med kvinnor som insjuknar i tidig ålder särskilt i bröstcancer och äggstockscancer har den ärftliga benägenheten kopplats till en gen på den långa armen av kromosom 17. Denna gen (BRCA1) är nu klonad och mutationsscreening av genen är möjlig. En annan gen, BRCA2, som anses svara för ungefär 1/3 av hereditärt insjuknande i tidig ålder i bröstcancer, har nyligen lokaliserats till 13q 12–13 och också klonats. Familjer kopplade till BRCA2 har som delfenom uppvisat manlig bröstcancer och prostatacancer och mindre ofta äggstockscancer hos disponerade individer. Bröstcancer förekommer också som delkomponent i följande hereditära syndrom: LiFraumenis syndrom (tillsammans med sarkom, hjärntumörer, leukemi och binjuretumörer), Cowdens sjukdom (tillsammans med tricholemmom i ansiktet, papillomatos av läppar och munslemhinna, akrala keratoser, gast­ rointestinala polyper och uterusleiomyom) och Muirs syndrom (basal cells karcinom, benigna och maligna gastrointestinala tumörer). Kvinnor med benign bröstsjukdom och som speciellt har atypiska hyperplasier och en släkthistoria med bröstcancer löper stor risk att utveckla bröstcancer. Vissa andra faktorer diskuteras ur risksynpunkt. Till dessa hör alkohol­ intag, motionsidrott, och kostfaktorer som fettintag och mjölkintag. Bröstcancer kan förebyggas genom profylaktiska operationer eller genom kemoprevention. Genom att operativt avlägsna bröstet reducerar man kraftigt risken för bröstcancer men eliminerar den inte helt. Subkutana mastektomier är ett sämre alternativ då vävnad lämnas bakom bröstvårta, i kanter och uppåt axill. Även vid en profylaktisk mastektomi kan vävnad bli 208

© Studentlitteratur

Något om de tio vanligaste tumörsjukdomarna

kvarlämnad i kanter och uppemot axill. Ooforektomi halverar sannolikt ris­ ken att få bröstcancer. Kemoprevention med antiöstrogen, t.ex. i form av tamoxifen, reducerar bröstcancerincidensen med 40 % i det kontralaterala bröstet efter en bröstcanceroperation. Stora kemopreventionsstudier av högriskpatienter med tamoxifen pågår nu i USA, England och Italien. Adjuvant kemoterapi (givet t.ex. som CMF) halverar också bröstcancerinci­ densen i kontralaterala bröstet. Symtomatologi: Många kvinnor med bröstcancer är nu mammografiskt upptäckta genom den organiserade bröstcancerscreeningen. Det vanligaste tumörstadiet vid sjukdomspresentation är nu stadium I. Andelen kvinnor som kommer med mycket stora tumörer har inte ändrat sig utan utgör unge­ fär 3–5 %. Däremot har en förskjutning skett från stadium II–III till stadium I. Symtomatiska tecken på bröstcancer inkluderar bl.a. knuta i bröstet, indragning av hud, eksem på bröstvårta, smärta från bröst, svullnad i arm­ håla, peau de orange i huden och ulceration. Tumörbiologi: Bröstcancerspridning sker ej preferentiellt tumör-lymf­ körtel-ut i kropp. Att tumör diagnostiseras i lymfkörtel mäter istället en tumörbörda vid den givna tidpunkten och även den lilla tumören kan ha en benägenhet att sprida sig. Bröstcancerceller har en förkärlek att metastasera till lungor, lever, binjurar, hud, äggstockar och skelett. Vissa onkogener är oftare amplifierade vid bröstcancer som c-myc, her2-neu och int-2. På kro­ mosom 1, 16, 17 och 22 antas viktiga suppressorgener vara belägna. Diagnostik: Randomiserade studier har visat att screening med mammo­ grafi kan reducera dödligheten i bröstcancer för kvinnor över 50 år. Vinster med mammografi för kvinnor under 50 år är osäkra. Vid undersökning av misstänkt tumor (ej palpabel) brukar i samband med mammografi s.k. indikering vid hålplatta utföras för finnålspunktion. Lokaliseringen av tumörvävnad kan förbättras genom injektion av färg­ ämne och bruk av nålar. Postoperativ röntgen av opererad vävnad rekom­ menderas för att öka säkerheten att mammografiskt synlig tumör bortopere­ rats. Vid palpabel tumör görs efter mammografi finnålspunktion mot misstänkt palpfynd/tumorområde. Vid trippeldiagnostik uppnås en hög diagnostisk säkerhet. Kirurgiska exstirpationer och biopsier är viktiga vid utredning. Nya metoder för bröstdiagnostik som NMR, ultraljud och laser­ undersökning är under utveckling. Tumörmarkörer som Ca 15–3 kan vid uppföljning vara av värde men mer sällan vid diagnossättandet i sig. Flera system för att klassificera brösttumörer histopatologiskt finns. De stora grupperna enligt WHO-indelningen är duktal cancer, lobulär cancer, medul­ lär cancer, kolloid cancer, comedocancer och papillär cancer. Linells klassi­ fikation är en annan ofta använd klassifikation. © Studentlitteratur

209

Kapitel 21

Stadieindelning: T0 inga tecken till primärtumör, Tis karcinoma in situ, T1 ≤ 20 mm, T2 >20 mm-≤50 mm, T3 >50mm, T4 om överväxt i hud eller bröstkorgsvägg. N0 inga regionala lymfkörtelmetastaser, N1 ipsilateralt rör­ liga axillmetastaser, N2 ipsilateralt fixerade axillmetastaser och N3 ipsi­ lateralt mammariainterna metastaser. M0 inga fjärrmetastaser. M1 fjärr­ metastaser (inkluderar även metastaser i fossa supraclavicularis).

Stadium 0 Stadium I Stadium II

Stadium III

Stadium IV

T

N

M

Tis T1 T0 T1 T2 T2 T3 T3 T0–4 T0–4 T4 T0–4

N0 N0 N1 N1 N0 N1 N0 N1 N2 N3 alla N N0–3

M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1

Behandling: Bröstcancer behandlas kirurgiskt, hormonellt, med cytostatika och med högdos cytostatika med autolog benmärgstransplantation. Andra terapimodaliteter på experimentell bas inkluderar behandling med inter­ feron och monoklonala antikroppar. En genomgående trend i kirurgin är att allt mindre primära operationer (mer konservativa operationer) har utförts utan att patientöverlevnaden har komprometterats. Strålbehandlingen har till uppgift att reducera antalet lokalrecidiv men påverkar inte alls eller mar­ ginellt totalöverlevnaden i sjukdomen. Överlevnadsvinster har påvisats med adjuvant cytostatika (premenopausala kvinnor), adjuvant hormonterapi (antiöstrogen-postmenopausala kvinnor) och adjuvant ooforektomi. Frek­ vensen av symtomgivande skelettmetastaser kan påverkas genom terapi med bifosfonater (ej säkert överlevnadsvinst visad). Strålbehandling mot skelettmetastaser minskar/upphäver smärta hos 70 % av patienterna under 6 månader. Den terapeutiska vinsten av högdos cytostatiska med autolog ben­ märgstransplantation hos högriskpatienter (patienter med mer än 10 lymfkörtelmetastaser) är ännu ej visad men är föremål för studier. Stadium I opereras antingen med ablatio och axillutrymning (då ingen efterbehandling med strålterapi) eller med bröstbevarande kirurgi (segmen210

© Studentlitteratur

Något om de tio vanligaste tumörsjukdomarna

tresektion med axillutrymning åtföljt av strålterapi mot bröstparenkymet). Vid stadium II görs ablatio mammae med axillutrymning åföljt av adjuvant kemoterapi (CMF) eller hormonterapi (antiöstrogen). Vid tumörer upp till 3 cm kan man även överväga segmentresektion. Stadium III behandlas som ovan. Neoadjuvant kemoterapi kan vara aktuell. Postoperativ strålterapi. Vid stadium IV kan kemoterapi övervägas som första terapi. Lokala åtgär­ der kan övervägas (strålterapi och/eller operation). CMF eller lågdos epiru­ bicin eller adriamycin är vanliga cytostatikaval. Bröstcancer utan lymfkörtelmetastaser (N0) består av en stor grupp patienter med god prog­ nos och en mindre grupp patienter som senare utvecklar fjärrmetastaser. Med hjälp av tumörstorlek, progesteronreceptor och procentuella andelen celler i S-fas (uppskattat oftast från flödescytogram) kan man med ett prog­ nostiskt index definiera en högrisk grupp för sjukdomsrecidiv bland de körtelnegativa patienterna. En randomiserad studie pågår nu i landet för utröna om adjuvant kemoterapi till denna grupp förbättrar prognosen. Nuclear grading enligt Nottinghamskalan kan vara ett viktigt alternativt prognostiskt instrument. Recidiv av tumörsjukdomen behandlas enligt följande grova riktlinjer. Ett lokalrecidiv (uppträder hos omkring 4 % av tidigare strålbehandlade patien­ ter och hos 25–30 % av icke-strålbehandlade patienter) kan behandlas med reexcision, ev. ny strålbehandling med eller utan hypertermi. Om det tidi­ gare ej givits strålbehandling ges denna efter recidivoperationen eller som tillägg till annan behandling om operation ej kan utföras. Det kan vara aktuellt att ge tilläggsbehandling med cytostatika eller genom en hormonell manipulation (t.ex. antiöstrogen, progestin, LHRH-analog, kastration). Fjärrspridning av sjukdomen behandlas hos äldre kvinna ofta med endo­ krinterapi (antiöstrogen eller med progestiner om sjukdom recidiverat på antiöstrogen). Sannolikheten för att patientens tumör skall svara på endo­ krinbehandling ökar med längden av det recidivfria intervallet, om tumör är högt differentierad, om primärtumör har hög hormonreceptorhalt och låg cellproliferation, om tumör tidigare svarat på endokrinterapi och om individ är äldre än 50 år vid diagnos (postmenopausal). En tumör med låg differen­ tiering, snabb tillväxt och låga hormonreceptorer hos en ung kvinna lämpar sig bättre för kemoterapi. Vanliga kemoterapikombinationer är FEC (farmo­ rubicin, cyklofosfamid och 5-fluorouracil) och CMF (sendoxan, metotrexat och 5-FU). Ett alternativ till kombinationsbehandling är veckovis behand­ ling med adriamycin eller farmorubicin. Uppföljning: Efter primärbehandlingen för bröstcancer inkluderar upp­ följningen kliniska kontroller (viktigt är att utesluta lokalrecidiv, ny tumör i andra bröstet eller fjärrspridning), mammografi årligen av icke-abladerade © Studentlitteratur

211

Kapitel 21

bröst, och vid behov lungröntgen. Lungröntgen görs dessutom efter strål­ terapin för att utesluta pneumonit (svår strålreaktion). Skelettscintigram hos asymtomatiska patienter är inte av värde och har därför under senaste åren slopats i rutinuppföljningen och förbehålls individer med symtom. Blod­ prover av leverfunktion tas regelbundet. Ca 15–3 är en tumörmarkör som visat sig ha en viss roll särskilt vid bröstcancer och studier pågår för att definiera dess definitiva roll. Prognos: Vid stadium I är femårsöverlevnaden ungefär 90 %, vid sta­ dium II 77 %, vid stadium III 50 % och vid stadium IV 15–20 %. Patienter med bröstcancer fortsätter att avlida i bröstcancer även 25–30 år efter primärdiagnosen, vilket har fått vissa pessimistiska forskare att yttra att man aldrig kan bota bröstcancer. I en internationell översikt har Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group genom metaanalys av bröst­ cancerstudier visat att användning av kombinationscytostatika signifikant reducerade både risken för recidiv i bröstcancer och död hos premenopau­ sala kvinnor (t.ex. 37 % reduktion i årliga oddsen att få ett recidiv). Två års behandling med tamoxifen reducerar med 30 % den årliga oddsen att få ett recidiv postmenopausalt, med 27 % den årliga oddsen att få ett recidiv pre­ menopausalt. Motsvararnde överlevnadsvinst var 20 %. Kombination av tamoxifen och cytostatikabehandling gav inget ytterligare i behandlings­ värde.

Speciella former av bröstcancer Gravida och unga kvinnor Bröstcancer hos unga kvinnor (kvinnor yngre än 35 år vid diagnos) har en sämre prognos än hos andra kvinnor med bröstcancer. Speciellt dålig prog­ nos har bröstcancer som diagnostiseras under en graviditet. Män Bröstcancer kan uppträda hos män (1/100 fall är män). Sjukdomen har ungefär samma prognos som hos kvinnor. På grund av männens mindre bröst debuterar cancersjukdomen ofta med ett högre tumörstadium än hos kvinnor. Trots detta är totalöverlevnaden likartad mellan män och kvinnor. Detta innebär att TNM-klassifikationen inte har samma prognostiska inne­ börd som hos kvinnor, särskilt för hud- och bröstkorgsfixation av tumören. Männens brösttumörer uppvisar dessutom två biologiska skillnader mot 212

© Studentlitteratur

Något om de tio vanligaste tumörsjukdomarna

kvinnors; dels saknas lobulära cancrar och dels är andelen hormonreceptor­ rika tumörer större än hos kvinnor. Behandlingen bedrivs likartat. Endo­ krina manipulationer inkluderar bruk av antiöstrogener, LHRH-analoger och ablativa ingrepp av testis.

Tjocktarmscancer (se tjocktarm och rektum, s. 192)

Livmodercancer Incidens: Incidensen har de senaste 10–20 åren ökat något. Medianålder vid insjuknande ligger nära 65 år. Orsak: Tillförsel av östrogen utan progesterontillägg perimenopausalt ökar risken för endometriecancer. Vidare löper kvinnor som är överviktiga, har högt blodtryck och som har diabetes en högre risk för livmodercancer. Här tror man att en ökad endogen syntes av östrogen ifrån fettväv kan ha etiologiskt betydelse. Progesteron har en hämmande effekt på endometriet och teorin har framförts att endometrierisken är kopplad till ”unopposed estrogen excess”. Östrogen med cykliskt tillägg av progesteron minskar ris­ ken för uteruscancer. Behandling med partiella antagonister/agonister för östrogen som tamoxifen ökar risken för endometriecancer. Detta tros bero på att tamoxifen verkar på uterusslemhinnan som ett östrogen medan den i vissa andra vävnader fungerar som ett antiöstrogen. En liten del av liv­ modercancer kan ha samband med germlinemutationer i mismatch-repair­ gener ansvariga för hereditär icke polyposrelaterad koloncancer. En livs­ tidsrisk på över 40 % för endometriecancer har beskrivits för anlagsbärarna i dessa familjer. Symtomatologi: Det vanligaste symtomet är en postmenopausal blöd­ ning. Tumörbiologi: I 70 % av alla fall är tumör lokaliserad till uterus och högt och medelhögt differentierade tumörer dominerar. Spridning sker sent till iliakala och paraaortala lymfkörtelstationer. Hematogen spridning kan ske till lungor och, mer ovanligt, till skelett. Till prognostiska faktorer hör infil­ trationsdjup i myometrium, differentieringsgrad, histologi och DNA-ploidi. Diagnostik: Varken en vanlig klinisk undersökning eller cytologprov från vagina eller cervix brukar vanligtvis avslöja livmodertumören. Fraktionerad skrapning är standardmetod för att erhålla patologiskt material. Med endo­ metrieaspiration etc. har också nyare cytologiska hjälmedel tillkommit © Studentlitteratur

213

Kapitel 21

vilka höjt den cytologiska undersökningens träffsäkerhet. Ultraljud med mätning av livmoderväggens tjocklek är ett viktigt diagnostikum. Stadieindelning: Stadium I – karcinom begränsad till corpus. Stadium II – karcinom som involverar cervix men som inte sträcker sig utanför liv­ moder. Stadium III – karcinom utanför livmoder men ej utanför bäcken; kan involvera vagina. Stadium IV – karcinom som involverar slemhinna i ändtarm eller blåsa och/eller sträcker sig utanför bäckenet. Behandling: Tidig uteruscancer kan behandlas med antingen operation eller strålbehandling eller en kombination av båda (uterusexstirpation följd av bestrålning av vaginalslemhinna) beroende på den lokala terapitraditio­ nen. De senaste åren har patienter med tidig uteruscancer börjat stratifieras i prognostiska faktorer med avseende på högrisk respektive lågrisk för sjuk­ domsrecidiv. Lågriskpatienterna har då enbart genomgått operation medan högriskfall erhållit kombinerad behandling eller deltagit i randomiserade studier. Ibland behandlas även lymfkörtelstationer i bäckenet med strål­ terapi. I mer avancerade tumörstadier kombineras kirurgi och strålbehand­ ling med progesterontillförsel eller kemoterapi. Intrakavitär brachyterapi med radium, cesium eller iridium är en effektiv strålbehandlingsform vid uteruscancer. Vaginal brachyterapibehandling kan ges i anslutning till de intrauterina behandlingarna. Extern strålterapi ges i 20 fraktioner/40 Gy. Vid recidiv och vid avancerat kliniskt stadium kan progesteron- eller anti­ östrogenterapi vara aktuell företrädesvis styrt av receptorstatus. Cytostati­ kabehandling kan komma ifråga inom ramen för randomiserade studier både hos högriskpatient med tidig uteruscancer och vid avancerad tumör­ sjukdom. Till de mest använda preparaten hör farmorubicin och cisplatin. Uppföljning: Klinisk undersökning och vid behov palpation i narkos, CT-buk och lungröntgen. Prognos: Efter fem år lever ungefär 75 % av patienterna. Om sjukdomen är lokaliserad till endometriet är prognosen mycket god med en femårsö­ verlevnad på 90–95 %.

Lungcancer

(se s. 189)

Äggstockscancer Incidens: Ovarialcancer är den tredje vanligaste tumören bland kvinnor. Medianåldern vid insjuknande varierar mellan 60–64 år beroende på stude­ rat material. Från 1970 och framåt ses en svag minskning av incidensen i landet. Nordeuropa är ett högriskområde för ovarialcancer. 214

© Studentlitteratur

Något om de tio vanligaste tumörsjukdomarna

Orsak: Antalet ovulationer har, i epidemiologiska studier, utpekats som en trolig riskfaktor. Mikrotraumat till äggstockens epitel vid varje ovulation anses öka dess celldelningen och en ökad celldelning är associerad med en ökad risk för cancer. Faktorer som hämmar antalet ovulationer, såsom t.ex. bruk av p-piller, verkar delvis skyddande mot ovarialcancer. Profylaktisk ooforektomi reducerar också risken för ovarialcancer och bör allvarligt övervägas tillsammans med hormonsubstitution vid rutinbukingrepp hos kvinnor som är 45 år och äldre. Ett ärftligt samband mellan bröst- och ova­ rialcancer har nyligen påvisats vid familjestudier och en gen BRCA1 belä­ gen på kromosomarm 17q har klonats. Denna gen anses svara för tumörsin­ sjuknandet i 90 % av alla hereditära bröst- och ovarialcancerfamiljer och för 40 % av tidigt debuterande hereditär bröstcancer med monogen nedärv­ ning. Ovarialcancer är dessutom överrepresenterad hos mutationsbärare för mismatch repair generna, p 53 och BRCA2. Symtomatologi: Symtom ofta sent. Ofta okarakteristiska diffusa buk­ symtom. Ett av de vanligare sena symtomen är ett ökat bukomfång som kan orsakas av antingen ascites eller en stor lokal tumor. Tumörbiologi: C:a 80–90 % av tumörerna utgår från ovariernas ytepitel. Dessa tumörer indelas i serösa, mucinösa, endometroida, klarcelliga och odifferentierade karcinom. Tumörerna saknar motsvarighet hos testikel­ tumörerna och är resistentare mot kemoterapi vilket förklarar att ovarial­ cancer, trots modern kemoterapi, har betydligt sämre prognos än testikel­ cancer. En mindre andel tumörer uppstår från stromaceller i ovariet (10 %). Den vanligaste tumören av detta slag är granulosa-tekacells-tumör. Från germinalepitelet utgår tumörer som dermoidcystor, dysgerminom och endodermala sinustumörer. Diagnostik: Preoperativt utföres palpation i narkos, lungröntgen, abrasio, ultraljudsundersökning och tumörmarkörer (t.ex. Ca-125). Populationsbaserad screening med ultraljud med färgdoppler (vaginalt) och Ca-125 undersöks i en randomiserad internationell studie. Stadieindelning: FIGO-systemet används för stadieindelning. Stadium I – tumörväxt begränsad till ovarierna, Stadium II – tumörväxt involverande ett eller båda ovarierna med utbredning utanför desamma i lilla bäckenet, Stadium III – tumör engagerande det ena eller båda ovarierna med intra­ peritoneala metastaser utanför lilla bäckenet eller positiva retroperitoneala lymfkörtlar. Tumör begränsad till lilla bäckenet med histologiskt bekräftad metastas till tunntam eller oment, Stadium IV – tumörväxt engagerande ett eller båda ovarierna med fjärrmetastaser. Differentieringsgraden av tumö­ ren har också betydelse för prognos och behandling.

© Studentlitteratur

215

Kapitel 21

Behandling: Primärbehandlingen är kirurgisk. Principen vid ovarial­ canceroperationen är att så mycket tumör som möjligt avlägsnas. För att undvika felaktigt tilldelat lågt stadium av tumören vid operationen palperas buken inklusive leverns ovansida och pleurakupolen. Bukhålan sköljes rutinmässigt för cytologi, resektion av omentum majus infracoliska del vil­ ken är predilektionsställe för metastasering, och provexcisioner av perito­ neum utföres. Kirurgi kan även komma ifråga senare i form av borttagande av kvarvarande tumörmassor efter den primära operationen eller efter reci­ div (tumörreducerande kirurgi), exploration av buken görs ofta i samband med kemoterapistudier för att utröna behandlingseffekt (s.k. second look operation) och palliativa ingrepp. Cytostatikabehandlingen, som tidigare gått ut på att använda melfalan som ”single”-behandling, har under 1980-talet utvecklats så att kombina­ tionsbehandling baserad på cisplatin blivit standardbehandling. En analog till cisplatin, carboplatin (paraplatin) har allt mer ersatt cisplatin under senare år pga. av mindre oto-, nefro- och neurotoxicitet. Vid dosberäk­ ningen av carboplatin använder man iohexol plasmaclearance. Femårsöver­ levnaden vid avancerad ovarialcancer (stadium III–IV) har höjts från 10 % med ”single”-behandling till 25 % med kombinationsbehandling. Strålbe­ handling ges ibland i palliativt syfte. Uppföljning: Inbegriper kliniska undersökningar, palpation i narkos och vid behov ultraljud, CT-buk och lungröntgen. Vid uppföljningen kan tumör­ markören Ca-125 också vara av värde. Familjer med hereditär bröst/ ovarialcancer behöver följas upp och behandlas på ett speciellt sätt (se avsnitt om hereditär cancer). Prognos: Femårsöverlevnaden är för alla patienter ungefär 40 %. Yngre patienter (40 % av mogna lymfocyter som inte kan härledas till infektioner eller annat, mogna B-lymfocyter i blod, lymfadenopati, splenomegali, anemi och trombocytopeni. Patienten kan sakna symtom tidigt i sjukdomsförloppet. Anemi och blöd­ ningar kan dyka upp senare. Immunfunktionsrubbningar (hypogamma­ globulinemi) är vanliga. Vid behandlingskrävande generella symtom ges cytostatika (t.ex. klorambucil eller sterecyt) och, vid lokaliserade symtom, strålbehandling. Splenektomi kan ibland vara indicerat liksom immun­ globulintillförsel. Sjukdomen har ett kroniskt förlopp. © Studentlitteratur

229

23 Andra tumörsjukdomar med speciella behandlingar

Tyreoideacancer Huvudgrupperna av tyreoideacancer består av follikulär, papillär, och med­ ullär cancer samt den storcelliga anaplastiska cancern. De småcelliga tyreoideacancrarna har vid eftergranskning till stor del befunnits vara lym­ fom. Tyreoideacancer är vanligare hos kvinnor än hos män. Riskfaktorer för tyreoideacancer inkluderar exponering för joniserande strålning (särskilt den papillära formen), jodintag, jodbrist, TSH-stimulering, genetiska fakto­ rer och reproduktiva (hormonassocierade faktorer). Tyreoideacancer före­ kommer ofta ockult (5–35 % av fallen). Det vanligaste debutsymtomet är en palpabel knuta. På ett teknetiumscintigram framträder ofta knutan helt utan isotopupptag (s.k. kall knuta). En kall knuta i sig själv med palpabel resistens utgöres i 20 % av cancer. Cytologi (finnål) är en värdefull under­ sökning före en eventuell operation (svårigheter kan finnas att differentiera benigna adenom från högt differentierad follikulär tyreoideacancer med cytologi, ofta svarar cytologen då follikulär resistens och detta bör då leda till operation av knutan för diagnos). Preoperativt tas en lungröntgen. Basbehandlingen vid tyreoideacancer är operation. Vid medullär tyreoi­ deacancer utföres total tyreoidektomi medan, vid follikulär och papillär, total lobektomi utföres på den afficerade och subtotal lobektomi på den icke-afficerade sidan. Vid papillär ockult cancer och papillär radikalt ope­ rerad intrathyoidal tumör ges ingen tilläggsbehandling förutom endokrin suppression. Hos patient med extrakapsulär växt eller med tveksam radika­ litet eller låg differentieringsgrad eller DNA-aneuploidi kan reoperation vara aktuell tillsammans med radiojodbehandling och endokrin suppres­ sion. Om papillär makroskopisk tumör finns kvar efter operation kan reope­ ration vara aktuell samt radiojodbehandling, extern strålterapi och endokrin suppression. Hos icke resektabel patient kan radiojodbehandling, extern strålterapi och endokrin suppression vara aktuell. Patienter med follikulära tyreoideacancrar handläggs på ett likartat sätt. Här slås eventuell kvar­ varande tyreoideavävnad ut med radiojod även hos radikalt opererade 230

© Studentlitteratur

Andra tumörsjukdomar med speciella behandlingar

patienter som inte har kvar tyreoideavävnad på scintigram. Medullär tyreoideacancer behandlas med operation och extern strålterapi (om kirur­ gisk radikalitet tveksam eller makroskopisk tumör kvar). Den externa strål­ terapin ges när det finns kvarvarande makroskopisk tumör eller vid icke resektabel cancer. Observera att patienten kan vara del i familjärt syndrom, MEN II (se ärftlig cancer). Anaplastisk tyreoideacancer behandlas med superfraktionerad strålterapi med cytostatika (adriamycin). Postoperativt undersöks S-Ca, tyreoglobulin och TSH suppression av levaxin. CT av halsen görs för den postoperativa strålbehandlingen. Hel­ kroppsjodscintigram utföres efter att hela tyreoidea bortopererats eller utsläckts med radiojod för att hitta eventuella jodupptagande fjärrmetasta­ ser (observera att levaxin utsättes temporärt inför denna undersökning). Jodupptagande metastaser kan med fördel behandlas med radiojod. Tyreoglobulin har störst värde vid uppföljningen om inte tyreoideaväv­ nad finns kvar. Calcitonin är en värdefull markör vid medullär tyreoidea­ cancer.

Polycytemi Vid polycytemi föreligger en ökad produktion av röda blodkroppar och trombocyter och mer måttlig ökning av granulocyter. Cirkulatoriska sym­ tom uppträder exempelvis i form av hudrodnad, trombosembolier, trötthet, huvudvärk och yrselkänsla samt TIA-attacker. Obehandlat är tillståndet all­ varligt. Behandlingen består av venaesectio, 32P-behandling eller cyto­ statika. Medan venaesectio påverkar antalet röda blodkroppar påverkar det ej trombocytnivån. 32P behandling kan ur leukemiriskhänseende vara att föredra före cytostatikabehandling då trombocytnivån behöver sänkas. Ungefär 10 % av fallen utvecklar leukemi i en senare sjukdomsfas.

Tumörer i öron-näsa-halsregion Tobak och alkohol är vanliga etiologiska faktorer till tumörsjukdomar i öron-näsa-halsområdet. Yrkesfaktorer kan spela roll, exempelvis finns vid adenokarcinom i bihålor ett samband med exponering för trädamm. Epstein-Barrvirusinfektioner har ansetts ha etiologisk betydelse för epi­ farynxcancer. Illapassande, skavande proteser kan predisponera till cancer i munhålan. Tobakstuggande och snusning kan öka risken för oral cancer. © Studentlitteratur

231

Kapitel 23

Brist på A-vitamin kan möjligen vara en kofaktor vid karcinogenesen i skivepitel. Heshet är ett vanligt symtom vid larynxcancer. Andra vanliga symtom vid tumörsjukdom i denna region är en palpabel knuta, smärta, blödning, protes som inte längre passar, ensidig otit eller otosalpingit. En knuta på halsen i form av lymfkörtelmetastas är debutsymtom hos 25 % av patien­ terna. Kontralateral lymfkörtelspridning är ej ovanlig. Fjärrmetastaser bru­ kar ses sent i förloppet och då med metastaser till lunga, lever och skelett. Den överväldigande majoriteten av tumörfall utgörs av skivepitelcancer. Utredningen sker med indirekt skopi av ÖNH-regionen, palpation av lymf­ körtelstationer, biopsier för PAD. Direktskopi med palpation i narkos utförs också av de flesta patienterna. Röntgen av lungor, CT, MR eller ultraljud ingår ofta i utredningen. Behandlingen kan inkludera strålbehandling, kirurgi och cytostatika­ behandling och är ofta ett teamwork mellan onkologer, ÖNH-kirurger, oral­ kirurger, plastikkirurger, patologer, röntgenologer, dietister och kuratorer. Ofta inleds behandlingen med strålterapi åtföljt av kirurgi och eventuellt postoperativ strålbehandling. Hos patienter med avancerade tumörer men med ett, efter omständigheterna relativt gott allmäntillstånd, kan det vara aktuellt med att ge cytostatika först (ofta i form av cisplatin och 5-FU), åtföljt av operation och/eller strålterapi. Vid strålterapin krävs ofta raffine­ rade 3-dimensionella dosplaner, individuell fixationsanordning och simule­ ring av terapi. Generellt strävar man efter att ge 50 Gy till mikroskopisk sjukdom, 60–70 Gy till små tumörer och c:a 70 Gy till större tumörer, givet med 2 Gys fraktioner. Möjligen kan ett bättre behandlingsresultat uppnås med hyperfraktionerad behandling (fler fraktioner per dag och dessa med lägre dos). Implantationsbehandling med radioaktiva iridiumnålar kan vara värdefullt komplement vid sjukdom i läppar, tunga, munbotten och tonsill. Bäst effekt synes också uppnås om hela behandling ges i en serie utan uppehåll. På grund av biverkningar behöver dock ofta pauser läggas in i behandlingen. Bieffekter uppträder som akut strålreaktion i slemhinna i mun och svalg, med svampinfektioner, sväljningproblem och nutritionsproblem. Den akuta strålreaktionen varar 2–4 veckor efter strålterapins slut. Patientens tillstånd kan delvis underlättas genom extra nutrition (t.ex. clini­ feedsond, TPN), antisvampmedel, analgetika, svalgbedövning och konst­ gjord saliv. Bortfallet av saliv och medföljande kariesproblem och bortfall av smak är bekymmersamt för patienten. Vid lokaliserad läppcancer uppnås bot i 90 % och vid lokaliserad mun­ hålecancer uppnås bot i 70–80 %. Vid mer avancerad munhålecancer varie­ rar botsiffror mellan 10–50 %. Både epifarynx och orofarynx är mindre 232

© Studentlitteratur

Andra tumörsjukdomar med speciella behandlingar

tillgängliga för kirurgi. Vid epifarynxcancer uppnås bot av mellan 30–50 % av patienterna (enstaka tidiga cancrar utan metastaser 80 %) med strålterapi ibland föregånget av kemoterapi och med senare halslymfkörtelutrymning. Orofarynxcancer har en ungefärlig överlevnad på fem år i 30–50 % av fal­ len. Sämre överlevnad för tungbas, tonsill och bakre svalgvägg. Behand­ lingsresultaten vid hypofarynxcancer är dåliga med endast 20–30 % lång­ tidsöverlevande. Larynxcancer har ofta en utmärkt prognos sannolikt på grund av att sjukdomen ger symtom tidigt (vid glottistumör stadium I och II uppnås bot i mellan 80–90 % av fallen). Behandlingen vid mycket ytliga glottiska tumörer kan bestå av laserkirurgi och vid något större tumörer joniserande strålning till 64 Gy. Vid kvarvarande tumör efter strålterapi vid glottisk tumör i stadium II utföres laryngektomi. Strålterapi är basbehand­ ling både vid supraglottiska och subglottiska tumörer. Vid resttumör eller recidiv göres laryngektomi. Vid cancer i näskavitet och bihålor ges preoperativ strålterapi 50 Gy och därefter maxillektomi med protetisk rekonstruktion varvid långtidsbot upp­ nås i 50 % av fallen. Om tumör inoperabel ges strålterapi till 64–70 Gy. Då lymfkörtelmetastaser är ovanliga bestrålas bara primärtumörområde. Efter strålbehandling kan ett begränsat kirurgiskt ingrepp vara aktuellt. Progno­ sen är dock tämligen dålig men god palliation kan uppnås.

Pankreascancer Drygt 1 300 insjuknar per år. Etiologin är väsentligen okänd även om sjuk­ domen har ansetts vanligare hos rökare. Ett ärftligt anlag på kromosom 9, p16, kan i vissa familjer disponera till sjukdom, då ofta med risk för även malignt melanom. Vidare uppträder pankreascancer i familjer med BRCA1och BRCA2-mutationer. Tumören har en mycket dålig prognos. Diagnosen sker ofta mycket sent vid en tidpunkt när radikal kirurgi ej är möjlig. Smärta, avmagring och ikterus är vanliga symtom. De operativa ingreppen, som bara kan erbjudas 10–20 % av patienterna, har inkluderat pankreatico­ duodenal resektion med bevarande av svansen av bukspottkörteln (Whipp­ les ingrepp) eller radikal total pankreaticoduodenektomi. Enstaka patienter med periampullär sjukdomslokalisation har kunnat radikalopereras med längre överlevnad. Varken cytostatikabehandling eller konventionell strål­ behandling har haft någon plats som värdefull terapi. Vissa förhoppningar har nu knutits till intraoperativ strålbehandling som tillägg till ett operativt förfarande. Femårsöverlevnaden har tidigare varit 1–5 %.

© Studentlitteratur

233

Kapitel 23

Mjukdelssarkom Drygt 300 nya fall med mjukdelsarkom diagnostiseras årligen. Sjukdomen blir vanligare med stigande ålder. Hos barn förekommer ett fåtal fall, mest som rabdomyosarkom. Sarkom består av en heterogen grupp av olika sjuk­ domar där malignt fibröst histiocytom (ca 35 %), liposarkom, leiomyo­ sarkom, synovialt sarkom och neurofibrosarkom är de vanligaste tumör­ typerna. En ärftlig benägenhet för tumörsjukdom kan finnas i vissa familjer med sarkom (se kapitel om ärftlighet och cancer). Ett sådant syndrom är LiFraumenis syndrom (indexfallet har sarkom före 45-årsåldern associerat med sarkom, bröstcancer, binjurebarkstumör, leukemi och hjärntumörer hos förstagradssläkting före 45-årsåldern och cancersjukdom hos en annan släkting före 45-årsåldern eller sarkom oavsett åldern). Strålbehandling kan öka risken för sarkom efter en längre latenstid. Bland andra miljöfaktorer som diskuterats är herbicidexponering (dioxinförorenade fenoxysyror) och exponering för klorfenoler. I extremiteter med ödem kan angiosarkom utvecklas. Kaposis sarkom finns i ökad frekvens särskilt hos homosexuella HIV-infekterade och även andra HIV-smittade personer och hos äldre män. Sarkom hos djur har ofta en viral etiologi, t.ex. Rous sarkomvirus hos höns. Sarkomen debuterar ofta som en tumor i en extremitet. Diagnosen skall misstänkas särskilt hos alla ytliga mjukdelstumörer över 5 cm och hos alla djupa mjukdelstumörer. I den preoperativa utredningen ingår MR, CT, och skelettscintigram samt, ibland, angiografi. I flertalet fall kan diagnosen sät­ tas på finnålspunktion. Det är viktigt att man vid operationen medtar even­ tuell stick eller biopsikanal. Efter en preoperativ lungröntgen opereras patienten helst med ett radikalt kirurgiskt ingrepp som myektomi, muskel­ loge-exstirpation och vid excision. Vid operationen söker man använda naturliga barriärer såsom fascior som tumörgränser. En marginell excision är ej radikal och behöver oftast åtföljas av postoperativ strålbehandling. Amputation, som tidigare var vanligt, behöver nu göras i mindre än 10 % av fallen. Lokalrecidivfrekvensen är efter en marginell excision ungefär 70 % och efter radikala kirurgiska ingrepp omkring 10 %. Strålbehandling redu­ cerar påtagligt risken för lokalrecidiv. Behandling och prognos är mer bero­ ende av kärlinväxt, malignitetsgrad, tumörstorlek, tumörnekros, aneuploidi och om patienten är man. Metastasering sker oftast genom hematogen spridning till lungor, lever och skelett. Responssiffror på 30 % vid endrogs­ behandling (Doxorubicin) och 50 % vid kombinationsbehandlingar (Doxo­ rubicin, cyklofosfamid, vinkristin, actinomycin-D och DTIC) har uppnåtts. Ifosfamid och VP-16 är en kombination som nyttjas vid metastatisk sjuk­ dom som en fas II undersökning. Adjuvant cytostatikabehandling vid hög234

© Studentlitteratur

Andra tumörsjukdomar med speciella behandlingar

gradiga mjukdelsarkom med adriamycin har ej förbättrat prognosen. Nu planeras på nordisk bas adjuvant behandling av patientgrupper med dålig prognos med kombinationscytostatika (t.ex. ifosfamid och VP-16). De flesta recidiven diagnostiseras inom 3 år. Kontroller är då mer intensiva de första tre åren, vanligtvis var 3:e månad. Patienter med dåliga prognostiska tecken har en låg femårsöverlevnad medan patienter med goda prognostiska tecken har en femårsöverlevnad på 80 %.

Skelettsarkom Till skelettsarkom räknas osteosarkom, kondrosarkom, Ewing sarkom, chordom och jättecellstumörer. Både Ewing sarkom och osteosarkom är vanligast i 10–20-årsåldern. Osteosarkom är vanligast i metafyserna av dis­ tala femur, proximala tibia, proximala humerus och proximala femur. Kon­ drosarkom har sin vanligaste lokalisation till bäcken och proximala femur medan Ewing sarkom oftare förekommer i proximala femur eller i bäcken­ ben. Radikal borttagning av tumör är inte tillräcklig för bot då subklinisk spridning kan ha skett vid högmaligna tumörer som osteosarkom och Ewing sarkom. Systembehandling i form av cytostatika (neoadjuvant kemoterapi) brukar därför inledas före lokalbehandlingen. Vid osteosarkom har femårsöverlevanden förbättrats från 20 % till 60 % med modern extre­ mitetsbevarande kirurgi och cytostatikabehandling innehållande högdos metotrexat, adriamycin, cisplatin, ifosfamid och VP-16. Kondrosarkom har ofta ett långsamt förlopp men det finns sarkom som kan ha ett hastigt förlopp med snabb metastasering. Kirurgi är basbehand­ ling och femårsöverlevnaden är 50 %. Vid Ewing sarkom ges en kombination av preoperativ kemoterapi, kirurgi, strålbehandling och kemoterapi. Behandlingen har förbättrat prog­ nosen från en femårsöverlevnad på 10 % till över 50 %. Cytostatika som använts inkluderar ifosfamid, doxorubicin, vinkristin och cisplatin.

Myelom Tumörsjukdom som utgår från en immunglobulinproducerande B-lymfo­ cyt. Drabbar oftast äldre män och kvinnor. Orsaken till myelom är okänd men i djurmodeller spelar genetiska faktorer i kombination med kronisk sti­ mulering av immunsystemet roll. Vid symtom brukar skelettsmärtor eller © Studentlitteratur

235

Kapitel 23

låga blodvärden vara vanliga. Ibland hittas sjukdomen accidentellt genom en hög sänka eller en M-komponent i serum. Plasmacellerna infiltrerar både benmärg (åstadkommer anemi, trombocytopeni och leukopei) och skelett (åstadkommer urkalkning med frakturrisk). De diagnostisk kriterierna inkluderar; >10 % plasmaceller i benmärg, M-komponent i serum och/eller monoklonala lätta kedjor i urin associerade med en sänkning av normala halten serum immunglobuliner, röntgenologiska tecken på osteolytiska pro­ cesser eller generell osteoporos. Anemi, hyperkalcemi och nedsatt njur­ funktion är vanligt. Terapin går ut på att reducera antalet plasmaceller och palliera patienten på bästa sätt. Sjukdomen har ofta ett långdraget förlopp. Den generella behandlingen inkluderar cytostatika (t.ex. melfalan, sen­ doxan, doxorubicin, vincaalkaloider, kortison) och strålterapi (vid lokalise­ rade smärtsymtom, patologiska frakturer och medullakompressioner efter laminektomier).

236

© Studentlitteratur

24 Något om de vanligaste tumörerna och deras orsaker, tumörbiologi, symtomatologi, diagnostik, behandling, uppföljning och prognos hos barn Ungefär 1 av 650 barn drabbas av en elakartad tumörsjukdom före 15 års ålder. Totalt uppskattas >50–60 % av alla barnfall att bli botade. Detta med­ för att vid år 2000 ungefär 1/1 000 unga vuxna har behandlats för barncancer och överlevt sjukdomen. Klart är att de långtidsöverlevande barnen fortsätter att uppvisa en högre total sjuklighet som resultat av deras behand­ ling som ofta inkluderat kemoterapi och strålbehandling. Fortsatt uppfölj­ ning av dessa långtidsöverlevande barn/unga vuxna är av stor vikt både forskningsmässigt och kliniskt (se nedan). Åldern vid diagnos spelar stor roll ur flera aspekter. Först varierar tumör­ typer med presentationsålder (t.ex. förekommer neuroblastom och retino­ blastom mest i tidig barndom medan lymfom och bentumörer debuterar senare). Histologiskt identiska tumörer kan ha olika prognos i olika ålders­ intervall (t.ex. neuroblastom). Pojkar är generellt överrepresenterade bland barntumörer (teratom undantaget). Både skillnader mellan etniska grupper och geografiska loka­ ler finns när det gäller barntumörer. Färgade har ungefär 20 % lägre före­ komst av barntumörer medan Burkittlymfom och levertumörer har klara geografiska samband. Studier har associerat prenatala händelser (som olika exponeringar hos moder, fader och foster) till risken för barntumörer. Sådan faktorer är rökning hos modern, prenatala infektioner och expone­ ring för joniserande strålning i form av röntgenundersökningar under fos­ terlivet. Resultaten från dessa studier är fortfarande både omdiskuterade och svårtolkade. Det finns ett behov av fler och bättre designade studier för att studera dessa hypoteser. Ett starkt ärftligt inslag finns bland barntumö­ rer. Detta gäller exempelvis tumörer som retinoblastom, Wilms tumör och vissa sarkom. Risken för barntumörer hos barn som saknar ett genetiskt syndrom men som har ett annat syskon med barntumör dubbleras till unge­ fär 1/300. Den molekylära bakgrunden till det starka hereditära inflytandet vid dessa tumörer har också börjat karakteriseras, t.ex. kromosomband © Studentlitteratur

237

Kapitel 24

De vanligaste barntumörerna Leukemi ALL Hjärntumörer Medulloblastom Opticusgliom Kraniofaryngeom Lymfom Hodgkins sjukdom Non-Hodgkins sjukdom Histiocytosis X Letterer-Sive Hand-Schüller-Christians sjukdom Eosinofilt granulom Neuroblastom Wilms tumör Bentumörer Osteogent sarkom Ewings sarkom Mjukdelssarkom Rabdomyosarkom Retinoblastom

13q14 (läget för en recessiv retinoblastomgen), 11p13 (vissa av Wilms tumörer) och 17p (Li-Fraumenis syndrom med sarkom hos barn och muta­ tioner i p53 genen). Leukemier svarar för en tredjedel av alla tumörfall. Den klart domine­ rande leukemiformen är akut lymfatisk leukemi (ALL) som själv svarar för drygt 25 % av alla fall med tumör. Initiala symtom kan inkludera feber, trötthet och blekhet. Sjukdomsdebuten kan både vara smygande eller mer akut (blödningar och sepsis). Diagnosen baseras på benmärgsundersökning. För närvarande kan 70–80 % av alla barn med ALL utan dåliga prognos­ tiska faktorer förväntas bli långtidsöverlevande. Till dåliga prognostiska faktorer hör ett högt antal vita blodkroppar, massiv organförstoring, patient under 1 år och över 10 år och CNS-engagemang vid diagnos. Exempel på andra faktorer som är associerade med en sämre prognos är mediastinal 238

© Studentlitteratur

Något om de vanligaste tumörerna och deras orsaker …

tumör, trombocytnivå, FAB-klassifikation, hur snabbt remission uppnåtts, tumörkromosomstatus och kön (pojkar). I patientutredningen ingår även immunofenotypning, cytogenetisk analys, molekylär genotypning och bio­ kemiska prover. Kombinerad behandling ges med cytostatika. Nuvarande behandling inkluderar induktionsbehandling, CNS-profylax, konsolide­ rande behandling och underhållsbehandling. Allogen benmärgstransplanta­ tion kan ha en roll vid sjukdomsrelaps och producerar långtidsöverlevande, 15–30 %, beroende på när i sjukdomsförloppet transplantationen görs. Non-Hodgkinlymfom debuterar oftare något senare i barnaåren än leuke­ mier. Tumören uppträder oftast som lymfoblastlymfom eller odifferentie­ rade lymfom (t.ex. Burkittlymfom). Sjukdomen uppträder oftare extra­ nodalt och med diffust växtsätt än lymfom hos vuxna. Lymfom i tarmar och främre mediastinum är vanliga. Hos barn utgör också B-cellslymfom en mindre andel än hos vuxna (60 % mot 80 %). Genetiska faktorer spelar san­ nolikt stor roll. Immundefektsyndrom som svår kombinerad immundefekt, Wiskott-Aldrich-syndrom eller Ataxia Telangiectasia kan sällsynt vara pre­ disponerande sjukdom. Epstein-Barr-virusinfektioner verkar vara relaterade till patogenesen vid många av lymfomen som debuterar hos immundefekta. Immunsuppressiv terapi, organtransplantation och malariainfektion är andra faktorer som kan öka risken för lymfom. Utredningen inkluderar bl.a. fullständigt blodstatus, lungröntgen, ben­ märgsbiopsi-aspiration, lumbalpunktion och cytocentrifugering för analys av celler, leverfunktionstest, njurfunktionstest, thorax och buk CT. Behandlingen inkluderar cytostatika med intratekal terapi, strålterapi (dock begränsad roll vid lymfom hos barn). På grund av att kombinations­ cytostatikabehandling varit framgångsrik vid barnlymfom har hittills ben­ märgstransplantationer endast rönt begränsad entusiasm. Nittio procent av patienter med begränsad sjukdom och 60–80 % av patienter med extensiv sjukdom botas. De allra flesta recidiv diagnostiseras inom 2 år. Omkring 10–15 % av alla Hodgkinfall uppträder hos barn. Cytostatika­ behandling har dominerat behandlingen ännu mer än hos vuxna, framförallt på grund av att strålningen medfört tillväxtproblem hos barnen. Tioårsöver­ levnaden är nu ofta över 90 % i olika material. Histiocytosis X utgör en grupp av kliniskt divergerande syndrom som histopatologiskt gemensamt karakteriseras av granulomformation med infiltration och proliferation av histiocyter. En del histiocytoser kan vara benigna icke neoplastiska proliferationer medan andra kan vara sant neoplastiska. Eosinofilt granulom (lokaliserat, beningt förlopp), HandSchüller-Christians sjukdom (kroniskt förlopp) och Letterer-Siwe (fulmi­ nant förlopp) är tre former av histiocytos i stigande allvarlighetsgrad. Vid © Studentlitteratur

239

Kapitel 24

den neoplastiska histiocytosen har cytostatikabehandling, steroidbehand­ ling och radioterapi förbättrat prognosen. Till den svåraste formen räknas också malign histiocytos och akut monocytleukemi (klass III histiocytoser) med en mortalitet på över 70 % trots cytostatikabehandling. Medianåldern för insjuknande i neuroblastom är två år. Vanligaste pre­ sentationslokalen är abdominellt både hos barn yngre än ett år och hos äldre barn. Cytogenetiskt karakteriseras tumören av partiell monosomi av kromosomarm 1p och abnormiteter på kromosom 17. Den vanligaste amplifierade genen är MYCN (kromosom 2). Neuroblastom är biologiskt unika genom att de har kapacitet att spontant differentiera (till ganglion­ celler) och regrediera hos småbarn. Liksom andra tumörer med neurallist­ ursprung utsöndras katekolaminmetaboliter (VMA, vanillin-mandelsyra och HVMA, homovanillinsyra används som tumörmarkörer). Behand­ lingen inkluderar, för lokaliserade fall, operation och strålterapi medan kemoterapi är central för metastaserade och icke resektabla fall. Totalt botas ungefär 30 % av alla patienter. De flesta patienter med neuroblastom tillhör ”hög-riskkategori” med en överlevnad kring 15 %. Lågrisk- och interme­ diärriskpatienter uppnår en överlevnad på mellan 60–90 %. Wilms tumör uppträder hos 1/10 000 barn. Tumören kan uppträda både unilateralt (medianålder vid diagnos 39 månader) och bilateralt (median­ ålder 26 månader). Mikroskopiskt uppvisar tumören omoget njurparenkym med mesenkymal och epiteliala cellpartier. En rad kongenitala anomalier kan vara associerade såsom aniridi, hemihypertrofi, missbildningar av geni­ talia etc. En nyligen klonad gen, lokaliserad till kromosomband 11p13 anses vara orsak till en del sjukdomsfall, men sannolikt finns också flera andra gener av betydelse för Wilms tumör. Det vanligaste presentationsättet är ont i magen eller palpabel tumör i buken. I ungefär 15 % av fallen före­ kommer metastaser vid diagnos och då framförallt till lunga. Man bör und­ vika att traumatisera tumör (spridningsrisk!). Efter att diagnos satts inleds ofta behandlingen med kemoterapi. Kemoterapi som ofta inkluderar vin­ kristin och aktinomycin-D används för alla sjukdomsstadier. Behandlingen inkluderar kirurgi (så radikal som möjlig). Postoperativ radioterapi ges till stadium III och IV patienter och till patienter med ogynnsam histologi. Omkring 90 % av alla patienter med Wilms tumör är botbara med modern terapi. Empiriska risker för den hereditära risken för avkomman till en patient med Wilms tumör finns väl karakteriserad (se appendix). Medulloblastom. De flesta barn insjuknar innan 10-årsåldern. Den typiska lokalisationen är i cerebellum, framförallt i medellinjen eller i pos­ teriora vermis. Den metastaserande potentialen är hög och redan vid diag­ nos uppvisar 30 % spinal spridning. Metastaser utanför CNS är mindre van240

© Studentlitteratur

Något om de vanligaste tumörerna och deras orsaker …

liga. Operation med så extensiv resektion av tumör som möjligt. Postoperativ kraniospinal strålbehandling med 55 Gy mot bakre skallgrop samt 35 Gy mot övriga delen av subaraknoidalrummet ges. Total sjukdoms­ fri överlevnad är efter 5 år ungefär 50 %. Utbredningen av tumören definie­ rar prognos. Vidare har patienter under 4 år sämre prognos. Optikusgliom. Nästan alla uppträder före 20 års ålder (de flesta har debu­ terat före 10 års ålder). Hos några fall finns en familjär koppling till neurofi­ bromatos. Histologisk diagnos eftersträvas (25 % involverar n. opticus, 73 % chiasma och 3 % synbanor). Symtomen är framförallt synstörningar och skelning. Om tumör är unilateralt belägen framför synnervskorsning göres resektion av tumör och synnerv. Vid central lokalisation och tumör som påverkar synnerv kan inte radikal resektion utföras. Så extensiv opera­ tion som möjligt utföres, därefter ges strålbehandling 50 Gy på 28 fraktio­ ner (1,8 Gy/fraktion) mot tumör med 2 cms marginal. Ungefär 60 % av både opererade och strålbehandlade barn överlever. Bättre prognos har setts för patienter med bara n. opticusutbredning och för patienter med tumör som bara involverar främre chiasma. Kraniopharyngeom finns nästan enbart hos barn. De uppstår från celler som är kvarstående öar efter Rathke’s ficka vid övergången mellan den infundibulära stjälken och hypofysen. Tumörerna är ofta större än 3 cm innan de ger symtom och är ofta cystiska. Röntgenologiskt ser man för­ kalkningar. Komprimerar ofta chiasma eller hypofys med resulterande sym­ tom på hormonell dysfunktion eller synproblem. Behandlingen sker med kraniotomi och tumörresektion. Hos barn och ungdomar under 18 år ges ingen strålbehandling postoperativt. Regelbundna kontroller med CT, MR och neurooftalmologiska undersökningar. Recidiverande tumörer behand­ las med radioterapi 50 Gy på 28 fraktioner med 2 cms marginal. (Hos vuxna ges postoperativ strålbehandling 54 Gy på 30 fraktioner.) Överlevna­ den visar att även för inkomplett resecerade patienter med postoperativ strålbehandling kan en 62–84 % tioårsöverlevnad uppnås. Av retinoblastom (som utgör en viktig modell för barntumörer) beräknas 10 % vara hereditära på basis av familjehistorien. Bland patienter med bila­ terala retinoblastom verkar 100 % vara hereditära. Även bland de unilate­ rala och, enligt familjeanamnes, ”sporadiska” fallen finns ungefär 10–12 % med hereditära retinoblastom. Totalt beräknas ungefär 40 % av alla retino­ blastom ha en hereditär bakgrund (av dessa har 75 % bilaterala tumörer och 25 % unilaterala). Det föreligger en hög risk för sekundärtumörer hos tidi­ gare behandlade patienter och då särskilt hos dem med hereditära retino­ blastom (8 % sekundärtumörer 18 år efter diagnos). Behandlingen sker med kirurgi, strålbehandling, fotokoagulation, kryoterapi och kemoterapi. Målet © Studentlitteratur

241

Kapitel 24

Ärftlig risk för avkomman till patient med retinoblastom eller Wilms tumör att utveckla samma sjukdom Familjestatus Retinoblastom affekterad avkomma med affekterad fader eller syskon oaffekterad avkomma, förälder och syskon eller 2 syskon affek­ terade affekterad avkomma, ingen annan i familj oaffekterad avkomma, ett barn affekterat oaffekterad avkomma, förälder affekterad oaffekterad avkomma, syskon affekterad Wilms sjukdom förälder affekterad förälder och annan affekterad släkting två affekterade barn, ej hos förälder syskon affekterat

Risk (%) om affekterad har

Unilateral Bilateral sjukdom sjukdom

40 6,6

6 1.6

40 6,7

40 8 6,7

45 år om släktträd

uppvisar endometriecancer

vid abnorm blödning och miss­

tanke på livmodercancer

profylaktisk hyster­

ektomi

hysterektomi

Annan familjär koloncancer klin. undersökning F-Hb proktosigmoidoskopi coloskopi

vart 3–5 år vart 3–5 år vart 3–5 år vart 5 år

start 35–40 års ålder

start 35–40 års ålder

start 35–40 års ålder

start 40–50 års ålder

Melanom (särskilt dyspl. nevus syndromet) klin. undersökning 2–4 gånger/år start 20–25 års ålder tidiga operationer

© Studentlitteratur

265

Appendix 3 Cancerform MEN II

Screeningmetod Intervall Särskilda kommentarer Efter att gen för sjukdomsrisken nu karakteriserats (klonats) prediktiv testning vid 7–12 års

direkt gentest ålder

(kromosom 10) om stigande S-kalcitonin:

årlig pentagastrintest operation

(S-kalcitonin) genbärare

profylaktisk tyreoidea­ ektomi postoperativ

årlig pentagastrintest (S-kalcitonin) genbärare

årlig urin katekolaminer om stigande katekolaminer

CT binjurar om stigande katekolaminer,

operation av binjure pos. CT, MIBG-scintigram

Substitution efter operation levaxin, dygratyl-etalpha

tyreoidea cortal/cortone, florinef

binjure

Li-Fraumenis syndrom (handläggning stort etiskt dilemma pga. av olika tumörsjukdomar där endast bröstcancer har etablerad tidigdiagnostik och att sjukdom i barnaålder förekom­ mer) Cancerform

Screeningmetod

Intervall

Särskilda kommentarer

Li-Fraumenis syndrom

klin. undersökning markörgenstudie mammografi ev. MR (bröst) ev. ultraljud (bröst) ev. CT, MR (CNS) profylaktisk operation (subcutan mastektomi)

årligen

20 års ålder 15–25 års ålder 25 års ålder 25 års ålder 25 års ålder 25 års ålder efter 35 års ålder övervägas

266

årligen årligen årligen årligen

© Studentlitteratur

Appendix 4 Exempel på genetiska evolutionsvägar vid några tumörformer Kolon APC, MCC (5q21) mutation, deletion MSH2 mutation (2p21) MLH1 mutation (3p21) PMS1 mutation (2q) PMS2 mutation (7p)

Hjärna p53 mutation Bröst BRCA1 mutation BRCA2 mutation

KRAS, (12p13) mutation, codon 12, 13

DCC, (18q21.3) deletion

p53, (17p13.1) mutation, deletion

8p22-p21.3, deletion

1p35, deletion

14q, deletion

etc

13q, 17p, 22q förlust

9p förlust

ERBB2 amplifikation cyklin D amplifikation myc amplifikation p53 expression deletion 1p, 3p etc

E-cadherinmutation

cethepsin

urokinas

p53 mutation ATM mutation Prostatacancer förlust av kromosom 8 mutation av BRCA1/BRCA2 eller närliggande gen (mutation i androgenreceptor

kromosom 10 förlust EGFR amplifikation

16q förlust

10p förlust 10q förlust

(p53, RB1 involverade)

(PSA uttryck i stimulerat, gen finnspå 19q13)

Tyreoideacancer RET, TRK rearrangemang p53 mutation (papillär cancer) NRAS, KRAS, HRAS mutation p53 mutation (follikulär cancer) RET mutation MEN2 syndrom (inkl. bl.a. medullär tyroideacancer Lunga (småcellig lungcancer) 3p förlust RB1 mutation P53 mutation/17p förlust myc amplifiering Skivepitelcancer (öron-näsa-halstumör) p53 mutation cyklin D1 (PRAD 1) förlust av 3p HPV 16/18 inf. 11q13 aplikon EGFR överexpression EBV inf. myc amplifikation RAC mutation Skivepitelcancer (hud) p53 mutation i >90 % av fall Skivepitelcancer (cervix) p53 mutation förlust av 3p, 9q, 10q, 17p HPV 16/18 inf. p53 och RB1 inaktivering Melanom mutation i p16 (9p21) gen förlust av kromosom 1p, 7, 11 mutation i gen för CDK4 mutation i suppressorgen 1p36

© Studentlitteratur

267

Sakregister

absorberad dos 147

adenokarcinom 27

adenom 27

aktivitet 147

akut lymfatisk leukemi (ALL) 228,

238

akut myeloisk leukemi (AML) 228

alkohol 39

allogen transplantation 163

analcancer 226

anaplasi 12

anemi 180

apoptos 14, 24

arbetsskadeförsäkring 54

ascites 173

ataxia telangiectasia 26, 72

atypi 93

autolog transplantation 163

avflödeshinder i urinväg 167

bröstcancer 208

– gravida och unga kvinnor 212

– män 212

Burkitts lymfom 68

bakre svalgvägg 233

barntumör 237

Bcl-2 25

befolkningsvariationer i enzymer

56

benmärgstransplantation 163

bentumör 238

Bequerel 140

bispecifik antikropp 159

blodförgiftning 169

blåscancer 196

blödning 175

BRCA1 70

BRCA2 72

diagnosmeddelande 94

DNA-flödescytometri 115

dominant ärvd genetisk predisposition

för tumör 62

dosekvivalent 147

dubbleringstid 15

dysplasi 12

dödsorsak 108

© Studentlitteratur

cancer in situ 12, 93

cancerincidens 103

– tidstrender 105

cancerklassificering 88

cell

– cykel 20

– cykeltid 15

– proliferation 11

chordom 235

c-myc 25

cyklin 26

– beroende kinaser 26

cytogenetik 115

cytostatika 129

effektiv dosekvivalent 147

elektromagnetisk

– fält 52

– strålning 139

eosinofilt granulom 238

269

epidemiologiska studier 57

epifarynx 232

erytropoetin 178

etisk grundprincip 97

Ewings sarkom 235

fall–kontrollstudie 58

femårsöverlevnad 111

FHIT 79

flerstegsprocess 19

formler för strålbehandling och

biologiska stråleffekter 263

fraktioneringsmönster 142

– hyperfraktionerad 142

– hyperfraktionerad/accelererad 142

– hypofraktionerad 142

G-CSF 178, 179

genterapi 250

Gm-CSF 178, 179

Gompertzka tillväxtkurvan 15

Gray 140

hamartom 27

handläggningen av vissa vanligare

hereditära cancerformer 264

Hand-Schüller-Christians

sjukdom 238

hereditär icke polyposrelaterad

koloncancer (HNPCC) 73

hereditär kolonpolypos (HPCC) 73

high LET-strålning 144

hinder i mag-tarmkanal –

perforation 168

histiocytosis X 238

hjärntumör 238

Hodgkins sjukdom 222, 238

hormonbehandling 154

– antiandrogen 154

– antiöstrogen 154

– aromatashämmare 154

– LHRH-analoger 154

hudcancer 198

hyperkalcemi 168

270

hyperplasi 12

hypertrofi 12

hyperurikemi 169

hypofarynxcancer 233

I-131 149

illamående 181

immunologisk behandling 156

indelning av cytostatika 136

infektion

– behandling 169

– cancerrisk 48

initiering 17

interferon 158

interleukin-2 158

intrakraniell tryckstegring 170

invasiv växt 11

jodblockad 149

jättecellstumör 235

karcinogenes 17

Karnofsky skala 91

kirurgi 124

Knudsons tvåstegshypotes 61

kollektiv effektiv dosekvivalent 147

komplett remission 93

kondrosarkom 235

kontaktinhibition 20

kost 41

kraniofaryngeom 238

krisreaktion 94

– fas 183

kriterier för en orsaksfaktor 57

kronisk lymfatisk leukemi 228

kronisk myeloisk leukemi 68, 228

larynxcancer 232

lead time bias 119

leiomyosarkom 234

length time bias 119

letterer-Sive 238

leukemi 228, 238

leukoplaki 32

© Studentlitteratur

life table 91

liposarkom 234

livmodercancer 213

livmoderhalscancer 227

low LET-strålning 144

lungcancer 189

lymfom 238

lymfödem 142

läppcancer 232

magcancer 202

malignt fibröst histiocytom 234

malignt lymfom 199

malignt melanom 78, 205

medullakompression 171

medulloblastom 238

medullär tumör 27

metaplasi 12

metastas 11, 20

–kirurgi 126

–lokal 32

mismatch repair-gen 23

mitoser

– atypiska 12

mjukdelssarkom 234, 238

monoklonal

– antikropp 158

– tillväxt 12

– tumör 17

multifaktoriell tumörutveckling 19

multivariat överlevnadsanalys 115

mutation 17

myelom 235

negativt prediktivt värde 119

nekros 25

neoplasi 12

nervsystemets tumörer 217

– gliom 218

– meningeom 218

neuroblastom 238

neuroendokrin tumör 249

neurofibrosarkom 234

neutropeni 177

© Studentlitteratur

njurcancer 203

non-Hodgkinlymfom 199, 238

nur77 25

okänd primärtumör 246

onkogen 23

operationsberättelse 127

opticusgliom 238

orofarynx 232

osteogent sarkom 235, 238

P-32 152

p53 25, 35, 69

palliativt kirurgiskt ingrepp 126

pankreascancer 233

papillom 27

papillärt kystom 27

paraneoplastiskt syndrom 14

partiell remission 93

partikelstrålning 139

patologisk fraktur 170

perikardvätska 173

pleuravätska 174

pneumonit 142

polycytemi 231

polyklonal tumör 17

polyp 27

positivt prediktivt värde 119

prediktiv faktor 112

prevalens 103

profylaktisk operation 127

prognostisk faktor 112

progressiv sjukdom 94

promotion 17

prostatacancer 187

proto-onkogen 33

rabdomyosarkom 238

radiobiologisk term 147

radiojodbehandling 148

radionuklid 141

radiosensitizer 145

radioterapi

– extern 139

271

– intern 139

– interstitiell 139

– intrakavitär 139

referenslitteratur 260

rehabilitering 183

rektum 192

relativ överlevnad 110

remissionsbegrepp 93

reproduktion 45

resektionsmarginal 126

resistensmekanism vid

cytostatikabehandling 135

retinoblastom 63, 238

retroviral vektor 250

riskfaktor/orsaksfaktor 34

rökning 35

sarkom 27

screening 119

seminom 220

sensitivitet 119

Sievert 140

sjukdomsfri överlevnad 91

sjukdomsspecifik dödlighet 107

skelettmetastas 170

skelettsarkom 235

skirrös tumör 27

skivepitelkarcinom 27

smärtbehandling 180

SNOMED-koden 89

solexponering 51

specificitet 119

stadieindelning 88

stamcellsstöd 163

stationär sjukdom 93

strålbehandling 139

strålningsolycka 145

suppressorgen 23

synovialt sarkom 234

targetområde 143

testistumör 220

tillväxtfaktor 177

272

tillväxtfraktion 15 tillväxtmekanismer – autokrina 21

– endokrina 21

– parakrina 21

tjocktarmscancer 67, 73, 192

TNM-systemet 90

tonsill 233

totaldödlighet 107

trakea- eller bronkobstruktion/

kompression 166

trofoblastsjukdom 226

trombocytopeni 177

trombopoetin 179

tumör 267

– heterogenitet 12

– i öron-näsa-halsregion 231

– markör 91

– nekrosfaktor 178

– progression 16

– vaccin 159

tungbas 233

tyreoideacancer 230

uppföljning 185

vena cava superior syndrom 166

virusinfektion 48

Wilms tumör 238

yrkesrelaterad cancer 53

åldersspecifik – dödlighet 107

– incidens 103

åldersstandardiserad

– dödlighet 107

– incidens 103

äggstockscancer 214

överlevnad 91

överlevnadsfaktor (survival factor) 26

© Studentlitteratur