9/7/2016
Administration Distribution Metabolism Exkretion
Allmän farmakologi Farmakokinetik Daniel Eckernäs Avdelningen för farmakologi
[email protected]
Innehåll - Farmakokinetik • Definition • Administrationsvägar • ADME – Absorption – Distribution – Metabolism – Exkretion
Definition
Administrationsvägar
Elimination
Absorption
Distribution Elimination-Metabolism och Exkretion
Farmakokinetik
”Beskriver läkemedlets rörelser genom kroppen, eller med andra ord vad kroppen gör med läkemedlet” (Norlén, Lindström)
Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution Elimination(Metabolism och Exkretion)
1
9/7/2016
Administrationsvägar • Systemisk behandling – Enteralt (från grek. ”enteron” = tarm) • Via mag/tarm-kanalen: – peroralt (PO) – Sublingualt (under tungan) – Rektalt (ändtarmen)
– Parenteralt • Utanför mag/tarm-kanalen – – – –
Intravaskulärt (intravenöst (IV)eller intraarteriellt) Intramuskulärt (i musklerna) Subkutant (i fettvävnad) Kutant (på huden)
• Lokal behandling – Appliceras där det ska ha sin verkan (t ex ögondroppar) Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
Administrationsvägar
Definition Introduktion
Administrationsvägar Absorption
AbsorptionDistribution Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion) Metabolism Exkretion
ADME • Absorption • Distribution • Plasmaproteinbindning • Distributionsvolym
• Metabolism • Fas I & Fas II reaktioner
• Exkretion
Elimination
• Utsöndring av läkemedel
Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
2
9/7/2016
ADME
AUC = Area Under the Curve Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
ADME
Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
Absorption • Absorption • Upptag från administreringsstället till blodet
• Distribution • Läkemedlet fördelar sig i kroppen
• Metabolism • Nedbrytning av läkemedlet • Levern ett viktigt organ
• Exkretion
Elimination
• Utsöndring av läkemedel • Njuren ett viktigt organ
Definition Introduktion
Administrationsvägar Absorption
AbsorptionDistribution Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion) Metabolism Exkretion
3
9/7/2016
Absorption För att få bättre absorptionsegenskaper etc.
Nedbrytningsprodukt som ger effekt
Oseltamivir absorberas snabbt från magtarmkanalen efter oral administrering av oseltamivirfosfat (prodrug) och blir i stor utsträckning omvandlat av esteraser i framför allt levern till den aktiva metaboliten (oseltamivirkarboxylat). Minst 75% av en oral dos når den systemiska cirkulationen som aktiv metabolit. [...] Plasmakoncentrationerna av både prodrug och aktiv metabolit är proportionella till dosen och påverkas inte av samtidigt födointag. Kan påverka upptaget
F = Biotillgängligheten! Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
Transport genom membran •Passiv diffusion
•Aktiv transport
Definition Introduktion
Administrationsvägar Absorption
AbsorptionDistribution Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion) Metabolism Exkretion
Absorption Faktorer som påverkar absorptionen • Läkemedelsegenskaper • • • •
Löslighet, fettlöslighet Joniseringsgrad (Syra-Basfällor) Partikel-, molekylstorlek Sönderfallshastighet
• Applikationsställets egenskaper • • • •
Blodgenomströmning pH Absorptionsytan Aktiva transporter
• Andra faktorer i inre miljön Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
4
9/7/2016
Inverkan av pH H+
H+ Lågt pH
(oladdad)
LM-
LM-
H+
H+
H+
H+
H+
H+
OHHögt pH
OH-
H+ LM-
H+
OH-
OH-
LMOH-
OH-
(laddad)
OH-
Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
Laddade partiklar LM
Biologiskt membran (fett)
+/-
LM
LM
+/LM
Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
Jonfällor Basisk miljö
LM bas
Biologiskt membran (fett) Sur miljö
+/LM bas
LM bas
+/LM bas
Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
5
9/7/2016
Jonfällor
Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
Läkemedelsinteraktioner UTDRAG UR FASS Levaxin® (levotyroxin)
Absorption • Komplexbindning • Ex. antacida+levotyroxin (Levaxin)
• Mag-tarmkanalens peristaltik
• Mag-tarmkanalens pH
Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Interaktioner Följande kombinationer med Levaxin kan kräva dosanpassning: Antacida och sukralfat: Läkemedel som innehåller aluminium kan interferera med absorptionen av levotyroxin. Medlen bör ges med minst två timmars mellanrum.
Elimination(Metabolism och Exkretion)
Biotillgänglighet (F) ”Den hastighet och grad som ett läkemedel absorberas eller på annat sätt görs tillgängligt för behandlingsstället i kroppen.” - FDA (Amerikanska Läkemedelsverket)
Fraktionen av given läkemedelsdos som efter upptag förekommer i systemkretsloppet oavsett administreringsväg (oralt, topikalt etc.).
Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
6
9/7/2016
Biotillgänglighet & AUC
Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
Första passage-effekt Läkemedel Systemkretsloppet
Metabolit
metabolism
Magsäcken
Levern
Tunntarmen (metabolism)
Vena portae BIOTILLGÄNGLIGHET: Fraktionen av given läkemedelsdos som efter upptag förekommer i systemkretsloppet oavsett administreringsväg (oralt, topikalt etc.). Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
Distribution • Absorption • Upptag från administreringsstället till blodet
• Distribution • Läkemedlet fördelar sig i kroppen
• Metabolism • Nedbrytning av läkemedlet • Levern ett viktigt organ
• Exkretion
Elimination
• Utsöndring av läkemedel • Njuren ett viktigt organ
7
9/7/2016
Distribution Skenbar fördelningsvolym
Jämviktskoncentration (Css)
Medelvärdet av distributionsvolymen vid steady state av oseltamivirkarboxylat är ungefär 23 liter för människa, en volym som motsvarar den extracellulära kroppsvätskan. [...] Bindningen av oseltamivirkarboxylat till humant plasmaprotein är försumbar (cirka 3 %). Framför allt till serum albumin Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
Distributionsvolym (Vd) • (=skenbar fördelningsvolym) • Beskriver förhållandet mellan den totala mängden läkemedel i kroppen och dess koncentration i plasma vid samma tidpunkt.
Vd=Dos/Cp • Ungefärliga volymer I kroppen • Blodplasma ~4 L • Extracellulärvätska ~12 L • Intracellulärvätska ~30 L Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
Distributionsvolym (Vd) Vävnad
Blodbanan
Stor distributionsvolym Cp= 0.1 mg/L Dos= 100 mg Vd= Dos/Cp= 1000 L Oftast fettlösliga LM
Läkemedel Vävnad
Liten distributionsvolym Blodbanan Cp= 20 mg/L Dos= 100 mg Vd= Dos/Cp= 5 L Oftast vattenlösliga LM
Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
8
9/7/2016
Plasmaproteinbindning
LM
+
Plasmaprotein
Plasmaprotein LM
Cb
Cu Ctot
Definition
Administrationsvägar
Absorption
fu=Cu/Ctot fu=1-fb Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
Elimination • Absorption • Upptag från administreringsstället till blodet
• Distribution • Läkemedlet fördelar sig i kroppen
• Metabolism • Nedbrytning av läkemedlet • Levern ett viktigt organ
• Exkretion
Elimination
• Utsöndring av läkemedel • Njuren ett viktigt organ
Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
Elimination
Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
9
9/7/2016
Metabolism Genom metabolism
Oseltamivir omvandlas i stor utsträckning till oseltamivirkarboxylat av esteraser lokaliserade främst i levern. In vitro-studier visar att varken oseltamivir eller den aktiva metaboliten är ett substrat för, eller en hämmare av, de huvudsakliga isoformerna av cytokrom P450. Inga fas 2-konjugat av någon förening har identifierats in vivo. Den (för läkemedelsmetabolism) viktigaste gruppen av enzymer. Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
Metabolism i levern
Målet är att göra läkemedel mer vattenlösliga så att de kan utsöndras via njurarna
Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
Metabolism Fas I • Oxidationer ffa. via CYP-enzym • Reduktion • Hydrolys ― Deaminering ― Dealkylering
Förändring/Sönderdelning av molekylen
Fas II • Konjugering
― glukoronidering, ― sulfonering, ― acetylering, ― metylering etc. Tillägg av extra molekyler/grupper
Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
10
9/7/2016
CYP-enzymerna • Viktiga för läkemedelsmetabolism • Ex CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4... • Enzym-aktivitet kan variera mellan individer
Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
Läkemedelsinteraktion – CYPenzym • Inhibition (interaktion mellan LM1 och LM3) – Leder till ökad konc. av LM 1 eftersom LM 1 kommer att brytas ner långsammare. Läkemedel3 inhiberar CYP Metabolit av LM 1
LM 1
• Induktion (interaktion mellan LM2 och LM4) – Leder till minskad konc. av LM 2 eftersom LM 2 kommer att brytas ner snabbare Läkemedel4 inducerar CYP LM 2
Metabolit av LM 2
Elimination Dvs. lämnar kroppen med urinen
Metabolism via esteraser
Absorberat oseltamivir elimineras främst (>90 %) genom omvandling till oseltamivirkarboxylat. Den metaboliseras inte vidare och elimineras i urinen. Maximala plasmakoncentrationer av oseltamivirkarboxylat minskar med en halveringstid på 6–10 timmar för de flesta behandlade. t½ Den tid det tar för mängden läkemedel i kroppen att halveras. Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
11
9/7/2016
Halveringstid (t1/2)
t½ = Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
(Vd x ln2) 𝑪𝑳
Elimination(Metabolism och Exkretion)
Halveringstid (t1/2) 1:a och 0:te ordningens kinetik
1:a ord.
0:te ord.
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
Steady state (Css) -upprepad dosering
Blodkoncentration Metadon
Definition
Tid (dygn)
t½ = 24-36 timmar
12
9/7/2016
Steady state (Css) -upprepad dosering
Elimination Den vätskevolym (blodplasma) som per tidsenhet befrias från ett ämne (läkemedel).
Dvs. lämnar kroppen med urinen utan att först metaboliseras
Den aktiva metaboliten elimineras fullständigt via renal utsöndring. Renalt clearance (18,8 l/tim) överstiger glomerulär filtrationshastighet (7,5 l/tim) vilket antyder att utöver glomerulär filtration sker även en tubulär sekretion. Mindre än 20 % av en radioaktivt märkt dos elimineras i faeces.
Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
Clearance ”Den vätskevolym (blodplasma) som per tidsenhet helt befrias från ett ämne (läkemedel)”
Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
13
9/7/2016
Exkretion i njuren Tubulär sekretion Urin
Glomerulär filtration
Tubulär reabsorbtion Glomerulär filtration: 125 mL/min = 7,5 L/h Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
Exkretion - njuren • Tubulär sekretion – Från blodet till primärurinen – Aktiv transport/kräver energi
• Passiv reabsorption – Fettlösliga substanser reabsorberas delvis tillbaka till blodet
Introduktion
Absorption
Distribution
Metabolism
Intravenös injektion
Exkretion
Per Oralt tablett Läkemedel Metabolit
Systemkretsloppet
Magsäcken
metabolism Njurarna
Levern
Tunntarmen
Utsöndring i urinen
)
14
9/7/2016
Frågor?
Tips på bra hemsida med animationer som förklarar många farmakokinetiska principer http://www.icp.org.nz
15