Farmakokinetik (pdf-handouts)

January 8, 2018 | Author: Anonymous | Category: Vetenskap, Biologi, Näringslära, The Digestive System
Share Embed Donate


Short Description

Download Farmakokinetik (pdf-handouts)...

Description

9/7/2016

Administration Distribution Metabolism Exkretion

Allmän farmakologi Farmakokinetik Daniel Eckernäs Avdelningen för farmakologi [email protected]

Innehåll - Farmakokinetik • Definition • Administrationsvägar • ADME – Absorption – Distribution – Metabolism – Exkretion

Definition

Administrationsvägar

Elimination

Absorption

Distribution Elimination-Metabolism och Exkretion

Farmakokinetik

”Beskriver läkemedlets rörelser genom kroppen, eller med andra ord vad kroppen gör med läkemedlet” (Norlén, Lindström)

Definition

Administrationsvägar

Absorption

Distribution Elimination(Metabolism och Exkretion)

1

9/7/2016

Administrationsvägar • Systemisk behandling – Enteralt (från grek. ”enteron” = tarm) • Via mag/tarm-kanalen: – peroralt (PO) – Sublingualt (under tungan) – Rektalt (ändtarmen)

– Parenteralt • Utanför mag/tarm-kanalen – – – –

Intravaskulärt (intravenöst (IV)eller intraarteriellt) Intramuskulärt (i musklerna) Subkutant (i fettvävnad) Kutant (på huden)

• Lokal behandling – Appliceras där det ska ha sin verkan (t ex ögondroppar) Definition

Administrationsvägar

Absorption

Distribution

Elimination(Metabolism och Exkretion)

Administrationsvägar

Definition Introduktion

Administrationsvägar Absorption

AbsorptionDistribution Distribution

Elimination(Metabolism och Exkretion) Metabolism Exkretion

ADME • Absorption • Distribution • Plasmaproteinbindning • Distributionsvolym

• Metabolism • Fas I & Fas II reaktioner

• Exkretion

Elimination

• Utsöndring av läkemedel

Definition

Administrationsvägar

Absorption

Distribution

Elimination(Metabolism och Exkretion)

2

9/7/2016

ADME

AUC = Area Under the Curve Definition

Administrationsvägar

Absorption

Distribution

Elimination(Metabolism och Exkretion)

ADME

Definition

Administrationsvägar

Absorption

Distribution

Elimination(Metabolism och Exkretion)

Absorption • Absorption • Upptag från administreringsstället till blodet

• Distribution • Läkemedlet fördelar sig i kroppen

• Metabolism • Nedbrytning av läkemedlet • Levern ett viktigt organ

• Exkretion

Elimination

• Utsöndring av läkemedel • Njuren ett viktigt organ

Definition Introduktion

Administrationsvägar Absorption

AbsorptionDistribution Distribution

Elimination(Metabolism och Exkretion) Metabolism Exkretion

3

9/7/2016

Absorption För att få bättre absorptionsegenskaper etc.

Nedbrytningsprodukt som ger effekt

Oseltamivir absorberas snabbt från magtarmkanalen efter oral administrering av oseltamivirfosfat (prodrug) och blir i stor utsträckning omvandlat av esteraser i framför allt levern till den aktiva metaboliten (oseltamivirkarboxylat). Minst 75% av en oral dos når den systemiska cirkulationen som aktiv metabolit. [...] Plasmakoncentrationerna av både prodrug och aktiv metabolit är proportionella till dosen och påverkas inte av samtidigt födointag. Kan påverka upptaget

F = Biotillgängligheten! Definition

Administrationsvägar

Absorption

Distribution

Elimination(Metabolism och Exkretion)

Transport genom membran •Passiv diffusion

•Aktiv transport

Definition Introduktion

Administrationsvägar Absorption

AbsorptionDistribution Distribution

Elimination(Metabolism och Exkretion) Metabolism Exkretion

Absorption Faktorer som påverkar absorptionen • Läkemedelsegenskaper • • • •

Löslighet, fettlöslighet Joniseringsgrad (Syra-Basfällor) Partikel-, molekylstorlek Sönderfallshastighet

• Applikationsställets egenskaper • • • •

Blodgenomströmning pH Absorptionsytan Aktiva transporter

• Andra faktorer i inre miljön Definition

Administrationsvägar

Absorption

Distribution

Elimination(Metabolism och Exkretion)

4

9/7/2016

Inverkan av pH H+

H+ Lågt pH

(oladdad)

LM-

LM-

H+

H+

H+

H+

H+

H+

OHHögt pH

OH-

H+ LM-

H+

OH-

OH-

LMOH-

OH-

(laddad)

OH-

Definition

Administrationsvägar

Absorption

Distribution

Elimination(Metabolism och Exkretion)

Laddade partiklar LM

Biologiskt membran (fett)

+/-

LM

LM

+/LM

Definition

Administrationsvägar

Absorption

Distribution

Elimination(Metabolism och Exkretion)

Jonfällor Basisk miljö

LM bas

Biologiskt membran (fett) Sur miljö

+/LM bas

LM bas

+/LM bas

Definition

Administrationsvägar

Absorption

Distribution

Elimination(Metabolism och Exkretion)

5

9/7/2016

Jonfällor

Definition

Administrationsvägar

Absorption

Distribution

Elimination(Metabolism och Exkretion)

Läkemedelsinteraktioner UTDRAG UR FASS Levaxin® (levotyroxin)

Absorption • Komplexbindning • Ex. antacida+levotyroxin (Levaxin)

• Mag-tarmkanalens peristaltik

• Mag-tarmkanalens pH

Definition

Administrationsvägar

Absorption

Distribution

Interaktioner Följande kombinationer med Levaxin kan kräva dosanpassning: Antacida och sukralfat: Läkemedel som innehåller aluminium kan interferera med absorptionen av levotyroxin. Medlen bör ges med minst två timmars mellanrum.

Elimination(Metabolism och Exkretion)

Biotillgänglighet (F) ”Den hastighet och grad som ett läkemedel absorberas eller på annat sätt görs tillgängligt för behandlingsstället i kroppen.” - FDA (Amerikanska Läkemedelsverket)

Fraktionen av given läkemedelsdos som efter upptag förekommer i systemkretsloppet oavsett administreringsväg (oralt, topikalt etc.).

Definition

Administrationsvägar

Absorption

Distribution

Elimination(Metabolism och Exkretion)

6

9/7/2016

Biotillgänglighet & AUC

Definition

Administrationsvägar

Absorption

Distribution

Elimination(Metabolism och Exkretion)

Första passage-effekt Läkemedel Systemkretsloppet

Metabolit

metabolism

Magsäcken

Levern

Tunntarmen (metabolism)

Vena portae BIOTILLGÄNGLIGHET: Fraktionen av given läkemedelsdos som efter upptag förekommer i systemkretsloppet oavsett administreringsväg (oralt, topikalt etc.). Definition

Administrationsvägar

Absorption

Distribution

Elimination(Metabolism och Exkretion)

Distribution • Absorption • Upptag från administreringsstället till blodet

• Distribution • Läkemedlet fördelar sig i kroppen

• Metabolism • Nedbrytning av läkemedlet • Levern ett viktigt organ

• Exkretion

Elimination

• Utsöndring av läkemedel • Njuren ett viktigt organ

7

9/7/2016

Distribution Skenbar fördelningsvolym

Jämviktskoncentration (Css)

Medelvärdet av distributionsvolymen vid steady state av oseltamivirkarboxylat är ungefär 23 liter för människa, en volym som motsvarar den extracellulära kroppsvätskan. [...] Bindningen av oseltamivirkarboxylat till humant plasmaprotein är försumbar (cirka 3 %). Framför allt till serum albumin Definition

Administrationsvägar

Absorption

Distribution

Elimination(Metabolism och Exkretion)

Distributionsvolym (Vd) • (=skenbar fördelningsvolym) • Beskriver förhållandet mellan den totala mängden läkemedel i kroppen och dess koncentration i plasma vid samma tidpunkt.

Vd=Dos/Cp • Ungefärliga volymer I kroppen • Blodplasma ~4 L • Extracellulärvätska ~12 L • Intracellulärvätska ~30 L Definition

Administrationsvägar

Absorption

Distribution

Elimination(Metabolism och Exkretion)

Distributionsvolym (Vd) Vävnad

Blodbanan

Stor distributionsvolym Cp= 0.1 mg/L Dos= 100 mg Vd= Dos/Cp= 1000 L Oftast fettlösliga LM

Läkemedel Vävnad

Liten distributionsvolym Blodbanan Cp= 20 mg/L Dos= 100 mg Vd= Dos/Cp= 5 L Oftast vattenlösliga LM

Definition

Administrationsvägar

Absorption

Distribution

Elimination(Metabolism och Exkretion)

8

9/7/2016

Plasmaproteinbindning

LM

+

Plasmaprotein

Plasmaprotein LM

Cb

Cu Ctot

Definition

Administrationsvägar

Absorption

fu=Cu/Ctot fu=1-fb Distribution

Elimination(Metabolism och Exkretion)

Elimination • Absorption • Upptag från administreringsstället till blodet

• Distribution • Läkemedlet fördelar sig i kroppen

• Metabolism • Nedbrytning av läkemedlet • Levern ett viktigt organ

• Exkretion

Elimination

• Utsöndring av läkemedel • Njuren ett viktigt organ

Definition

Administrationsvägar

Absorption

Distribution

Elimination(Metabolism och Exkretion)

Elimination

Definition

Administrationsvägar

Absorption

Distribution

Elimination(Metabolism och Exkretion)

9

9/7/2016

Metabolism Genom metabolism

Oseltamivir omvandlas i stor utsträckning till oseltamivirkarboxylat av esteraser lokaliserade främst i levern. In vitro-studier visar att varken oseltamivir eller den aktiva metaboliten är ett substrat för, eller en hämmare av, de huvudsakliga isoformerna av cytokrom P450. Inga fas 2-konjugat av någon förening har identifierats in vivo. Den (för läkemedelsmetabolism) viktigaste gruppen av enzymer. Definition

Administrationsvägar

Absorption

Distribution

Elimination(Metabolism och Exkretion)

Metabolism i levern

Målet är att göra läkemedel mer vattenlösliga så att de kan utsöndras via njurarna

Definition

Administrationsvägar

Absorption

Distribution

Elimination(Metabolism och Exkretion)

Metabolism Fas I • Oxidationer ffa. via CYP-enzym • Reduktion • Hydrolys ― Deaminering ― Dealkylering

Förändring/Sönderdelning av molekylen

Fas II • Konjugering

― glukoronidering, ― sulfonering, ― acetylering, ― metylering etc. Tillägg av extra molekyler/grupper

Definition

Administrationsvägar

Absorption

Distribution

Elimination(Metabolism och Exkretion)

10

9/7/2016

CYP-enzymerna • Viktiga för läkemedelsmetabolism • Ex CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4... • Enzym-aktivitet kan variera mellan individer

Definition

Administrationsvägar

Absorption

Distribution

Elimination(Metabolism och Exkretion)

Läkemedelsinteraktion – CYPenzym • Inhibition (interaktion mellan LM1 och LM3) – Leder till ökad konc. av LM 1 eftersom LM 1 kommer att brytas ner långsammare. Läkemedel3 inhiberar CYP Metabolit av LM 1

LM 1

• Induktion (interaktion mellan LM2 och LM4) – Leder till minskad konc. av LM 2 eftersom LM 2 kommer att brytas ner snabbare Läkemedel4 inducerar CYP LM 2

Metabolit av LM 2

Elimination Dvs. lämnar kroppen med urinen

Metabolism via esteraser

Absorberat oseltamivir elimineras främst (>90 %) genom omvandling till oseltamivirkarboxylat. Den metaboliseras inte vidare och elimineras i urinen. Maximala plasmakoncentrationer av oseltamivirkarboxylat minskar med en halveringstid på 6–10 timmar för de flesta behandlade. t½ Den tid det tar för mängden läkemedel i kroppen att halveras. Definition

Administrationsvägar

Absorption

Distribution

Elimination(Metabolism och Exkretion)

11

9/7/2016

Halveringstid (t1/2)

t½ = Definition

Administrationsvägar

Absorption

Distribution

(Vd x ln2) 𝑪𝑳

Elimination(Metabolism och Exkretion)

Halveringstid (t1/2) 1:a och 0:te ordningens kinetik

1:a ord.

0:te ord.

Administrationsvägar

Absorption

Distribution

Elimination(Metabolism och Exkretion)

Steady state (Css) -upprepad dosering

Blodkoncentration Metadon

Definition

Tid (dygn)

t½ = 24-36 timmar

12

9/7/2016

Steady state (Css) -upprepad dosering

Elimination Den vätskevolym (blodplasma) som per tidsenhet befrias från ett ämne (läkemedel).

Dvs. lämnar kroppen med urinen utan att först metaboliseras

Den aktiva metaboliten elimineras fullständigt via renal utsöndring. Renalt clearance (18,8 l/tim) överstiger glomerulär filtrationshastighet (7,5 l/tim) vilket antyder att utöver glomerulär filtration sker även en tubulär sekretion. Mindre än 20 % av en radioaktivt märkt dos elimineras i faeces.

Definition

Administrationsvägar

Absorption

Distribution

Elimination(Metabolism och Exkretion)

Clearance ”Den vätskevolym (blodplasma) som per tidsenhet helt befrias från ett ämne (läkemedel)”

Definition

Administrationsvägar

Absorption

Distribution

Elimination(Metabolism och Exkretion)

13

9/7/2016

Exkretion i njuren Tubulär sekretion Urin

Glomerulär filtration

Tubulär reabsorbtion Glomerulär filtration: 125 mL/min = 7,5 L/h Definition

Administrationsvägar

Absorption

Distribution

Elimination(Metabolism och Exkretion)

Exkretion - njuren • Tubulär sekretion – Från blodet till primärurinen – Aktiv transport/kräver energi

• Passiv reabsorption – Fettlösliga substanser reabsorberas delvis tillbaka till blodet

Introduktion

Absorption

Distribution

Metabolism

Intravenös injektion

Exkretion

Per Oralt tablett Läkemedel Metabolit

Systemkretsloppet

Magsäcken

metabolism Njurarna

Levern

Tunntarmen

Utsöndring i urinen

)

14

9/7/2016

Frågor?

Tips på bra hemsida med animationer som förklarar många farmakokinetiska principer http://www.icp.org.nz

15

View more...

Comments

Copyright � 2017 NANOPDF Inc.
SUPPORT NANOPDF