Fisiopatología de la preeclampsia. - Hospital Universitario Virgen de

Clases de Residentes año 2013

Fisiopatología de la preeclampsia.¿Es posible prevenirla?

Servicio de Obstetricia y Ginecología Hospital Universitario Virgen de las Nieves Granada

FISIOPATOLOGIA DE LA PREECLAMPSIA. ¿ES POSIBLE PREVENIRLA? Dr. Raffaele Carputo 16 de Mayo de 2013 INTRODUCCIÓN La preeclampsia es una enfermedad multisistémica y multifactorial, caracterizada por la la aparición de hipertensión y proteinuria por encima de las 20 semanas de gestación. Se estima que afecta entre un 2-7% de los embarazos, y a pesar de ser una de las principales causas de mortalidad y morbilidad materna y neonatal, su etiología y patogénesis aún no se conocen con exactitud. La fisiopatología de la preeclampsia probablemente implica tanto factores maternos como factores feto/placentarios. Anormalidades que ocurren muy precozmente en el desarrollo de la vasculatura placentaria dan lugar a hipoperfusión relativa, hipoxia e isquemia, que conducen a su vez a la liberación de factores antiangiogénicos en la circulación materna que alteran la función endotelial materna causando hipertensión y otras manifestaciones típicas de la enfermedad. A la luz de los conocimientos actuales el mecanismo fisiopatológico de la preeclampsia puede resumirse de forma esquemática en 5 puntos: • Desarrollo anormal de la placenta (factor placentario).

Raffaele Carputo / Manuel Barranco Armenteros

1

Clases de Residentes año 2013

Fisiopatologia de la preeclampsia.¿Es posible prevenirla?

• Factores inmunologicos • Factores genéticos • Disfunción endotelial sistemica • Inflamación/infección DESARROLLO ANORMAL DE LA PLACENTA El papel fundamental de la placenta en la fisiopatología de la preeclampsia se apoya en datos epidemiológicos y experimentales que demuestran que el tejido placentario es necesario para el desarrollo de la enfermedad (sin placenta no hay preeclampsia) [1].

1. Remodelación anormal de arterias espirales En la implantación normal el trofoblasto penetra en la decidua materna y en las arterias espirales, que hasta la semana 9 quedan obstruidas parcialmente por sus digitaciones “plugs intraluminales” que las invaden. Estos acúmulos intraluminales son necesarios en las primeras semanas de gestación para regular el aporte de oxígeno al embrión, ya que un exceso de vascularización causaría un aumento brusco de la tensión de oxígeno que podría ser dañino (un flujo continuo al espacio intervelloso se asocia a pérdidas precoces de la gestación). Un cierto grado de hipoxia fisiológica por lo tanto es necesario para la síntesis de factores angiogénicos y de crecimiento por el trofoblasto. En esta época la perfusión placentaria es mínima. Después de las 9 semanas las arterias espirales se permeabilizan a partir de la periferia (porción distal hasta el segmento intramiometrial), proceso que se completa probablemente hacía las 18-20 semanas. En esta segunda fase, las células del trofoblasto reemplazan las células endoteliales de las arterias espirales e invaden la media del vaso, destruyendo el tejido elástico, muscular y nervioso de esta capa vascular haciendola desaparecer. Como resultado, estos vasos sufren una transformación desde pequeñas arteriolas musculares a grandes vasos de capacitancia a baja resistencia, lo que facilita en gran medida el flujo de sangre a la placenta en comparación con otras zonas del útero. Raffaele Carputo/Manuel Barranco Armenteros

2

Clases de Residentes año 2013

Fisiopatología de la preeclampsia.¿Es posible prevenirla?

En la preeclampsia, las células del citotrofoblasto se infiltran en la porción decidual de las arterias espirales, pero no penetran en su segmento miometrial. Las arterias espirales por lo tanto no se trasforman en canales vasculares de gran capacitancia sino que se mantienen estrechas, lo que resulta en una hipoperfusión placentaria. Este defecto en la “placentación profunda” es conocido y está asociado a resultados adversos como la muerte fetal en el segundo trimestre, infartos placentarios, desprendimiento de placenta, restricción del crecimiento intrauterino (CIR) con o sin preeclampsia, rotura prematura de membranas y parto prematuro [2]. No se sabe el motivo por el cual la secuencia normal de los acontecimientos en el desarrollo de la circulación útero-placentaria no se produce en algunos embarazos. Los factores vasculares, ambientales, inmunológicos, y genéticos parecen desempeñar un papel importante [3]. 2. Defectuosa diferenciación del trofoblasto Una defectuosa diferenciación del trofoblasto es probablemente responsable de una alterada de las arterias espirales [4]. La diferenciación trofoblastastica durante la invasión endotelial implica un cambio en la expresión de diferentes clases de moléculas, incluyendo citoquinas, moléculas de adhesión, moléculas de la matriz extracelular, metaloproteinasas, etc. Durante la diferenciación normal, el trofoblasto modifica la expresión de las moléculas de adhesión características las células epiteliales (integrina alpha6/beta1, alphav/beta5, y Ecadherina) con las de las células endoteliales (integrina alpha1/beta1, alphav/ beta3, y VE-cadherina), un proceso denominado como “pseudovasculogénesis”. Los trofoblastos obtenidos de mujeres con preeclampsia no muestran este fenómeno. 3. Hipoperfusión, hipoxia, isquemia La hipoperfusión parece ser tanto una causa como una consecuencia del desarrollo anormal de la placenta [5]. Una relación causal entre la mala perfusión placentaria, el desarrollo de una placenta anormal, y la preeclampsia es apoyada por las siguientes observaciones:

Raffaele Carputo / Manuel Barranco Armenteros

3

Clases de Residentes año 2013

Fisiopatologia de la preeclampsia.¿Es posible prevenirla?

• Condiciones médicas asociadas con la insuficiencia vascular (p.e, hipertensión, diabetes, lupus eritematoso sistémico, enfermedad renal, trombofilias) aumentan el riesgo de placentación anormal y preeclampsia. • Condiciones obstétricas que incrementan la masa placentaria sin correspondiente aumento del flujo sanguíneo a la placenta (p.e, mola hidatiforme, hidropesía fetal, diabetes mellitus, embarazo gemelar) resultan en isquemia relativa y están asociados a preeclampsia. • La preeclampsia es más común en mujeres que viven en altitudes elevadas (> 3100 m). La hipoperfusión es también el resultado de un desarrollo anormal de la placenta y se vuelve más pronunciada a medida que el embarazo progresa dado la incapacidad de la red vascular anormal de acomodar el aumento de los requerimientos de flujo a la unidad feto/placenta. Cambios placentarios tardíos compatibles con la isquemia incluyen aterosis, necrosis fibrinoide, trombosis, estrechamiento de las arteriolas, y el infarto placentario. Aunque estas lesiones no se encuentran de manera uniforme en los pacientes con preeclampsia, parece existir una correlación entre la gravedad de la enfermedad y la extensión de las lesiones. La hipoperfusión/hipoxia/isquemia es una componente crítica en la patogénesis de la preeclampsia dado que la placenta hipoperfundida elabora una gran variedad de factores que liberados en la circulación materna alteran la función celular endotelial materna y dan lugar a los signos sistémicos característicos de la preeclampsia. FACTORES INMUNOLOGICOS Estudios epidemiológicos apoyan el concepto de que en la preeclampsia existe una mala adaptación materna a los antígenos paternos/fetales. En las mujeres con contacto más duradero a los antígenos paternos, el sistema inmune se haría más tolerante y permitiría la invasión del trofoblasto y una implantación normal. La teoría de una exposición limitada al semen de la pareja es la explicación más plausible del mayor riesgo de preeclampsia en mujeres: nuliparas, multíparas con nueva pareja, que tienen largos intervalos entre

Raffaele Carputo/Manuel Barranco Armenteros

4

Clases de Residentes año 2013

Fisiopatología de la preeclampsia.¿Es posible prevenirla?

embarazos, usuarias de anticoncepción de barrera y que han concebido a través de inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI). Desde hace muchos años se ha considerado la preeclampsia como una forma de rechazo inmunológico de la madre al injerto que son el feto y la placenta. En la decidua hay células natural killer (cNK) que expresan un receptor KIR (killer immunoglobulin-like) que reconoce el polimorfismo del antigeno HLA-C fetal (variantes alelicas C1 y C2). El multigen KIR puede generar múltiples haplotipos con actividad estimuladora o inhibidora sobre las cNK combinando diferentes alelos (grupo A, capaz de inhibir las cNK, y los del grupo B capaz de estimularlas). En las mujeres con preeclampsia prevalece el haplotipo homocigótico inhibidor (AA) y la asociación parece ser más importante cuando el feto es homocigótico para el haploide HLA-C2. Un descubrimiento prometedor parece ser el que las pacientes con preeclampsia tienen niveles más altos de anticuerpos agonistas del receptor de tipo 1 del angiotensina II (AT-1). Este anticuerpo estimula la síntesis de sFlt-1(Soluble fms-like tirosina quinasa 1) fuertemente implicado en la patogénesis de la enfermedad y puede movilizar los depósitos de calcio libre intracelular que explican el aumento de los niveles del inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1) que puede ser responsable a su vez de la invasión superficial del trofoblasto visto en la preeclampsia. FACTORES GENETICOS Aunque la mayoría de los casos de preeclampsia son esporádicos, se cree que factores genéticos juegan un papel en la susceptibilidad a la enfermedad [6]. Una predisposición genética a la preeclampsia es sugerida por las siguientes observaciones: • Mujeres primigestas con antecedentes familiares de preeclampsia tienen un riesgo de 2 a 5 veces mayor de desarrollar la enfermedad que las mujeres primigestas sin antecedentes. • El riesgo de preeclampsia se multiplica por más de 7 veces en las mujeres que han tenido preeclampsia en un embarazo anterior.

Raffaele Carputo / Manuel Barranco Armenteros

5

Clases de Residentes año 2013

Fisiopatologia de la preeclampsia.¿Es posible prevenirla?

• Las esposas de los hombres que eran el producto de un embarazo complicado con preeclampsia son más propensas a desarrollar preeclampsia que esposas de hombres sin historia de madres con preeclampsia. • Una mujer que quede embarazada por un hombre cuya pareja anterior tuvo preeclampsia tiene mayor riesgo de padecer este trastorno. Los genes de proteinas claves en el desarrollo de la preeclampsia como sFlt-1 y Flt-1 están localizados en el cromosoma 13. Fetos con una copia extra de este cromosoma (p.e, trisomía 13) producen más de estos productos génicos que sus contrapartes normales. De hecho, la incidencia de la preeclampsia en las madres que llevan fetos con trisomía 13 se incrementa en comparación con todas las otras trisomias o los controles normales. Una mutación en el locus 12q puede estar relacionado con el síndrome de HELLP pero no de preeclampsia aislada. Esto sugiere que los factores genéticos determinantes en el síndrome HELLP son diferentes a los de la preeclampsia. Alteraciones en el ARN no codificante en el locus 12q23 se han implicado como un posible mecanismo que puede conducir al síndrome HELLP. Este largo fragmento de ARN no codificante regula un gran conjunto de genes que pueden ser importantes para la migración del trofoblasto extravelloso. DISFUNCIÓN ENDOTELIAL SISTEMICA Todas las manifestaciones clínicas de la preeclampsia pueden explicarse como una respuesta a la disfunción endotelial sistemica. La hipertensión es causada por un control alterado endotelial del tono vascular, la proteinuria y el edema son causados por el aumento de la permeabilidad vascular, y la coagulopatía es el resultado de la expresión endotelial anormal de procoagulantes. Dolor de cabeza, convulsiones, síntomas visuales, dolor epigástrico, y la restricción del crecimiento fetal son las secuelas de la disfunción endotelial en la vasculatura de los órganos diana, tales como el cerebro, el hígado, el riñón, y la placenta. Las pruebas de laboratorio que apoyan una disfunción endotelial generalizada en mujeres con preeclampsia son:

Raffaele Carputo/Manuel Barranco Armenteros

6

Clases de Residentes año 2013

Fisiopatología de la preeclampsia.¿Es posible prevenirla?

• Aumento de las concentraciones circulantes de: fibronectina celular, antígeno del factor VIII y trombomodulina. • Disminución de la vasodilatación mediada por el flujo y por la acetilcolina. • Disminución de la producción de vasodilatadores derivados del endotelio, tales como el óxido nítrico y la prostaciclina, y aumento de la producción de vasoconstrictores, tales como las endotelinas y tromboxanos. • Reactividad vascular mejorada a la angiotensina II. Resulta además interesante la existencia de una relación entre una enfermedad vascular preexistente (HTA, cardiopatía isquemica, diabetes) y la susceptibilidad a desarrollar preeclampsia probablemente secundaria a un daño endotelial ya presente. Esto explica porque las mujeres con preeclampsia poseen un mayor riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular posteriormente en su vida. Las mujeres con antecedentes de preeclampsia tienen mayor riesgo además de enfermedad renal terminal y de hipotiroidismo a a largo plazo. Patogénesis de la disfunción endotelial sistémica Una variedad de factores proangiogénico (VEGF, PIGF) y factores antiangiogénicos (sFlt-1) son elaborados por la placenta en desarrollo, y el equilibrio entre estos factores es importante para el desarrollo normal de la placenta. Un aumento de la producción de factores antiangiogénicos perturba este equilibrio conllevando una disfunción endotelial sistémica característica de la preeclampsia. VEGF, sFlt-1, PlGF •

Factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF): es un mitógeno endotelial específico con papel clave en la promoción de la angiogénesis. Sus actividades están mediadas principalmente por la interacción con dos receptores tirosina quinasas de alta afinidad, VEGFR-1 (receptor de VEGF-1 o fms tirosina quinasa-1 [Flt-1]) y VEGFR-2, que se expresan selectivamente en la superficie de la célula endotelial vascular.

Raffaele Carputo / Manuel Barranco Armenteros

7

Clases de Residentes año 2013

Fisiopatologia de la preeclampsia.¿Es posible prevenirla?

• Factor de crecimiento placentario (PlGF):miembro de la familia de los factores de crecimiento del endotelio vascular es expresado de forma selectiva a nivel placentario. También se une al receptor VEGFR-1. • Soluble fms-like tirosina quinasa 1 (sFlt-1 o sVEGFR-1): es un antagonista circulante del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). sFlt-1 antagoniza la actividad biológica proangiogénica de VEGF y PlGF uniendose a ellos

previniendo la interacción de estas moléculas con sus receptores

endógenos (VEGFR-1). El aumento de la secreción de sFlt-1 juega un papel central en la patogénesis de la preeclampsia, sobre la base de las siguientes observaciones: • sFlt-1 administrado a ratas embarazadas induce albuminuria, hipertensión y cambios renales característicos de la endoteliosis glomerular. • In vitro, la eliminación de sFlt-1 en cultivos de tejidos preeclámpticos restaura la función endotelial y la angiogénesis a niveles normales. Por el contrario, la administración exógena de VEGF y PIGF invierte el estado antiangiogénico inducido por el exceso de sFlt-1. • En comparación con los controles normotensos, los niveles circulantes de sFlt-1 están aumentados mientras que VEGF y PlGF libres están disminuidos en mujeres con preeclampsia. En un estudio de casos y controles en el que se median las concentraciones plasmaticas de sFlt-1, PlGF y VEGF se demostró que los cambios en la sFlt-1 fueron predictivos de un posterior desarrollo de preeclampsia. Los niveles de sFlt-1 se incrementaban

durante el embarazo en todas las mujeres, sin

embargo, en comparación con los controles normotensos, las mujeres que iban a desarrollar preeclampsia comenzaron precozmente este incremento en la gestación (preclampsia entre las 21-24 semanas vs normotensas entre las 33-36 semanas) y alcanzaron niveles más altos. En otro estudio, la concentración de sFlt-1 se correlacionó con el aumento de la gravedad de la enfermedad: sus concentraciones fueron mayores en las mujeres con preeclampsia severa y/o de comienzo temprano ( 10 años entre los embarazos, índice de masa corporal ≥ 35 kg/m2, antecedentes familiares de preeclampsia) [19]. La Sociedad Española de Ginecologia y Obstetricia (SEGO) recomienda en población con factores de riesgo para preeclampsia, la administración de aspirina a bajas dosis (100 mg/día, por la noche a partir de las 12 semanas de embarazo y hasta el final de la gestación) dado que podría comportar una reducción del 14% en la incidencia de preeclampsia y del 21% en la tasa de mortalidad perinatal (grado de recomendación A) [20]. El tratamiento debe ser iniciado a las 12-14 semanas de gestación. La dosis óptima de aspirina no ha sido definida aunque se sugieren 75 mg /día (Grado 2B). La aspirina se suspende de 5 a 10 días antes de la fecha probable de parto para disminuir el riesgo de sangrado durante el parto. ANTICOAGULACIÓN La placenta preeclamptica muestra rasgos característicos de la isquemia uteroplacentaria como fibrina intervellosa, infartos de las villosidades distales y trombosis luminal. Por lo tanto la anticoagulación profiláctica en mujeres seleccionadas de alto riesgo ha sido sugerida para minimizar la formación de trombos y mantener la perfusión.

Raffaele Carputo/Manuel Barranco Armenteros

16

Clases de Residentes año 2013

Fisiopatología de la preeclampsia.¿Es posible prevenirla?

Aunque no hay grandes ensayos aleatorizados que hayan evaluado el uso de la anticoagulación (heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular “HBPM”) para la prevención de la preeclampsia en mujeres de alto riesgo, algunos estudios de pequeño tamaño con HBPM con o sin un agente antiplaquetario han sugerido beneficios. No obstante en una revisión sistemática estos beneficios no se confirmaron por lo tanto: “no se recomienda la anticoagulación para reducir el riesgo de preeclampsia ni en la población general ni en la gestaciones de alto riesgo” [21]. SUPLEMENTOS DE CALCIO En una revisión sistemática de 13 ensayos aleatorios en el que se incluyeron más de 15.000 mujeres con alto riesgo para el desarrollo de preeclampsia y con baja ingesta de calcio se evidenció que los suplementos de calcio (carbonato de calcio 1,5-2 g/día dividido en 2 dosis) parecen reducir: aproximadamente a la mitad el riesgo de preeclampsia (RR 0,45, IC 95%: 0,3;0,65), el riesgo de parto prematuro (RR 0,76, IC 95%: 0,60;0,97) [22]. La importancia de las características de la población de estudio que se

ha

suplementado se demostró en un meta-análisis de ensayos controlados con placebo en mujeres de bajo riesgo con ingesta adecuada de calcio en la dieta. [23]. En este metanálisis se demostró que los suplementos de calcio no tienen ningún beneficio significativo en la prevención de la preeclampsia en contraste con los estudios realizados en poblaciones de alto riesgo de preeclampsia y con bajo consumo de calcio. “No se recomienda la suplementación rutinaria con calcio para las mujeres sin factores de riesgo para prevenir la preeclampsia (Grado 1A). Puede haber un beneficio para la prevención de la preeclampsia en algunas poblaciones de alto riesgo, en particular en las que la ingesta de calcio en la dieta es insuficiente. ANTIOXIDANTES Una revisión Cochrane de siete ensayos en la que participaron más de 6.000 mujeres evaluó la eficacia de cualquier suplemento de antioxidantes durante el

Raffaele Carputo / Manuel Barranco Armenteros

17

Clases de Residentes año 2013

Fisiopatologia de la preeclampsia.¿Es posible prevenirla?

embarazo para la prevención de la preeclampsia.[24]. Los suplementos incluyeron varias dosis y combinaciones de vitamina C, vitamina E, selenio, aceite de hígado de halibut (vitamina A), aceite de pescado, y el licopeno. La suplementación con antioxidantes durante el embarazo en comparación con ningún tratamiento o placebo se asoció con una reducción del 39% en el RR de preeclampsia (RR 0,61, IC 95% 0,50;0,75), lo que corresponde a una reducción del riesgo absoluto del 3%. También hubo una reducción en el nacimiento de PEG (RR 0,64, IC 95% 0,47;0,87), pero un ligero aumento del parto prematuro (RR 1.38, IC 955 1,04,1,82). La utilidad clínica de estos resultados es limitada porque la mayoría de los datos provienen de estudios de mala calidad y / o estudios cuasi-aleatorios. Por lo tanto no hay datos suficientes para establecer conclusiones acerca de los posibles efectos de esta terapia en los varios subgrupos de mujeres (alto o de bajo riesgo), o para proporcionar orientación sobre el tipo, dosis de antioxidante o el momento de la suplementación óptima. No se recomiendan

suplementos de antioxidantes con vitaminas (C,E,A) o

aceite de pescado para la prevención o el tratamiento de la preeclampsia (Grado 1A).

OTRAS INTERVENCIONES DIETETICAS Hay sólo unos pequeños ensayos aleatorizados que evalúan el papel de la dieta en la prevención de la preeclampsia y no hay resultados beneficiosos que se hayan demostrado a partir de estas intervenciones, que incluyen: asesoría nutricional, suplementos proteicos, los suplementos de magnesio, y la restricción de sal. • Vitamina D Algunos estudios observacionales han reportado una asociación entre la deficiencia de vitamina D y un mayor riesgo de preeclampsia y la aparición temprana de la preeclampsia severa, pero un estudio prospectivo de cohortes en mujeres con alto riesgo de preeclampsia no encontró asociación.[25]. • Pérdida de peso

Raffaele Carputo/Manuel Barranco Armenteros

18

Clases de Residentes año 2013

Fisiopatología de la preeclampsia.¿Es posible prevenirla?

Los estudios de cohortes de mujeres que se sometieron a cirugía bariátrica sugieren que la pérdida de peso reduce significativamente el riesgo de preeclampsia [26].Además,

un estudio de cohortes de mujeres con

preeclampsia descubrió que la pérdida de peso entre los embarazos reduce el riesgo de preeclampsia recurrente.[27]. FARMACOS ANTIHIPERTENSIVOS Estudios controlados no han demostrado que la reducción de la presión arterial con medicamentos antihipertensivos reduzca el riesgo de preeclampsia, desprendimiento de placenta o mejora de los resultados materno-fetales, sin embargo, la terapia hace disminuir la incidencia de hipertensión grave. ÓXIDO NÍTRICO Las mujeres con preeclampsia pueden ser deficientes de óxido nítrico, que media la vasodilatación arterial e inhibe la agregación plaquetaria. Sin embargo, no hay pruebas de alta calidad que la administración de donantes de óxido nítrico (trinitrato de glicerilo) prevenga la preeclampsia. BIBLIOGRAFIA 1.

Moore-Maxwell CA, Robboy SJ. Placental site trophoblastic tumor arising from antecedent molar pregnancy. Gynecol Oncol 2004; 92:708.

2.

Brosens I, Pijnenborg R, Vercruysse L, Romero R. The "Great Obstetrical Syndromes" are associated with disorders of deep placentation. Am J Obstet Gynecol 2011; 204:193.

3.

Ilekis JV, Reddy UM, Roberts JM. Preeclampsia--a pressing problem: an executive summary of a National Institute of Child Health and Human Development workshop. Reprod Sci 2007; 14:508.

4.

Huppertz B. Placental origins of preeclampsia: challenging the current hypothesis. Hypertension 2008; 51:970.

5.

Yinon Y, Nevo O, Xu J, et al. Severe intrauterine growth restriction pregnancies have increased placental endoglin levels: hypoxic regulation via transforming growth factor- beta 3. Am J Pathol 2008; 172:77.

6.

van Dijk M, Thulluru HK, Mulders J, et al. HELLP babies link a novel lincRNA to the trophoblast cell cycle. J Clin Invest 2012; 122:4003.

7.

Kleinrouweler CE, Wiegerinck MM, Ris-Stalpers C, et al. Accuracy of circulating placental growth factor, vascular endothelial growth factor,

Raffaele Carputo / Manuel Barranco Armenteros

19

Clases de Residentes año 2013

Fisiopatologia de la preeclampsia.¿Es posible prevenirla?

soluble fms-like tyrosine kinase 1 and soluble endoglin in the prediction of pre-eclampsia: a systematic review and meta-analysis. BJOG 2012; 119:778. 8.

Levine RJ, Thadhani R, Qian C, et al. Urinary placental growth factor and risk of preeclampsia. JAMA 2005; 293:77.

9.

Buhimschi CS, Magloire L, Funai E, et al. Fractional excretion of angiogenic factors in women with severe preeclampsia. Obstet Gynecol 2006; 107:1103.

10. Cnossen JS, Morris RK, ter Riet G, et al. Use of uterine artery Doppler ultrasonography to predict pre- eclampsia and intrauterine growth restriction: a systematic review and bivariable meta-analysis. CMAJ 2008; 178:701. 11. Poon LC, Kametas NA, Maiz N, et al. First-trimester prediction of hypertensive disorders in pregnancy. Hypertension 2009; 53:812. 12. Buhimschi IA, Zhao G, Funai EF, et al. Proteomic profiling of urine identifies specific fragments of SERPINA1 and albumin as biomarkers of preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2008; 199:551.e1. 13. Coomarasamy A, Honest H, Papaioannou S, et al. Aspirin for prevention of preeclampsia in women with historical risk factors: a systematic review. Obstet Gynecol 2003; 101:1319. 14. Duley L, Henderson-Smart DJ, Knight M, King JF. Antiplatelet agents for preventing pre-eclampsia and its complications. Cochrane Database Syst Rev 2004; :CD004659. 15. Sibai BM, Caritis SN, Thom E, et al. Prevention of preeclampsia with lowdose aspirin in healthy, nulliparous pregnant women. The National Institute of Child Health and Human Development Network of MaternalFetal Medicine Units. N Engl J Med 1993; 329:1213. 16. Subtil D, Goeusse P, Puech F, et al. Aspirin (100 mg) used for prevention of pre-eclampsia in nulliparous women: the Essai Régional Aspirine Mère-Enfant study (Part 1). BJOG 2003; 110:475. 17. Subtil D, Goeusse P, Houfflin-Debarge V, et al. Randomised comparison of uterine artery Doppler and aspirin (100 mg) with placebo in nulliparous women: the Essai Régional Aspirine Mère-Enfant study (Part 2). BJOG 2003; 110:485. 18. Villa PM, Kajantie E, Räikkönen K, et al. Aspirin in the prevention of preeclampsia in high-risk women: a randomised placebo-controlled PREDO Trial and a meta-analysis of randomised trials. BJOG 2013; 120:64.

Raffaele Carputo/Manuel Barranco Armenteros

20

Clases de Residentes año 2013

Fisiopatología de la preeclampsia.¿Es posible prevenirla?

19. Visintin C, Mugglestone MA, Almerie MQ, et al. Management of hypertensive disorders during pregnancy: summary of NICE guidance. BMJ 2010; 341:c2207. 20. SEGO.Protocolos de la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia. Trastornos hipertensivos del embarazo, Madrid: SEGO; 2006. Disponible en www.prosego.com 21. Dodd JM, McLeod A, Windrim RC, Kingdom J. Antithrombotic therapy for improving maternal or infant health outcomes in women considered at risk of placental dysfunction. Cochrane Database Syst Rev 2010; :CD006780. 22. Villar J, Abdel-Aleem H, Merialdi M, et al. World Health Organization randomized trial of calcium supplementation among low calcium intake pregnant women. Am J Obstet Gynecol 2006; 194:639. 23. Levine RJ, Hauth JC, Curet LB, et al. Trial of calcium to prevent preeclampsia. N Engl J Med 1997; 337:69. 24. Rumbold A, Duley L, Crowther C, Haslam R. Antioxidants for preventing pre-eclampsia. Cochrane Database Syst Rev 2005; :CD004227. 25. Robinson CJ, Alanis MC, Wagner CL, et al. Plasma 25-hydroxyvitamin D levels in early-onset severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2010; 203:366.e1. 26. Maggard MA, Yermilov I, Li Z, et al. Pregnancy and fertility following bariatric surgery: a systematic review. JAMA 2008; 300:2286. 27. Mostello D, Jen Chang J, Allen J, et al. Recurrent preeclampsia: the effect of weight change between pregnancies. Obstet Gynecol 2010; 116:667.

Raffaele Carputo / Manuel Barranco Armenteros

21