für Herzinsuffizienz

HERZINSUFFIZIENZ 1. EINFÜHRUNG -

Definition Epidemiologie Ursachen / Einteilung

2. PATHOPHYSIOLOGIE

3. KLINIK - Symptome / Klinische Zeichen - Diagnostik - Dyspnoe: Kardial oder Pulmonal ?

4. MEDIKAMENTÖSE THERAPIE - chronische Herzinsuffizienz - akute / dekompensierte Herzinsuffizienz

5. DEVICE THERAPIE - CRT / ICD

Definition der chronischen Herzinsuffizienz I. Symptome der Herzinsuffizienz (in Ruhe oder bei Belastung) und II. Objektivierbare Evidenz (vorzugsweise mittels Echokardiographie) einer kardialen Dysfunktion (systolisch oder diastolisch) und Ref. 4) III. Ansprechen auf die Herzinsuffizienz-Therapie I + II: obligate Kriterien

Epidemiologie: Prävalenz der chronischen Herzinsuffizienz: - Westliche Länder: 1-2% - Schweiz: aktuell ca. 1.5% (>100‘000), steigt mit zunehmendem Alter (mittleres Alter ca. 75 Jahre) Zunahme der Prävalenz trotz deutlich verbesserter Therapiemöglichkeiten Inzidenz (CH): - > 20‘000 neue Fälle / Jahr - Herzinsuffizienz ist bei älteren Patienten inzwischen der häufigste Grund für eine Hospitalisation! Die dadurch anfallenden direkten Kosten werden auf ca. 1 Mia CHF / Jahr geschätzt.

URSACHEN DER CHRONISCHEN HERZINSUFFIZIENZ 1. 2. 3. 4. 5.

Koronare Kardiopathie: 60-70% Arterielle Hypertonie: 20-30% Kardiomyopathien: 5-10% Valvuläre Kardiopathie: 3-10% Kongenitale Kardiopathie: 1-2% Ref. 8)

EINTEILUNG DER HERZINSUFFIZIENZ: 1. Nach dem zeitlichen Verlauf der Entwicklung der Herzinsuffizienz: Akute vs chronische Herzinsuffizienz 2. Nach der bevorzugt betroffenen Kammer Links-, Rechts-, Global- bzw. Biventrikuläre Herzinsuffizienz 3. Nach der Pathogenese: Systolische vs diastolische Herzinsuffizienz (HI mit erhaltener systolischer Fkt.) 4. Stadieneinteilung nach subjektiven Beschwerden NYHA I-IV

TODESURSACHEN BEI PATIENTEN MIT EINER CHRONISCHEN HERZINSUFFIZIENZ

Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999; 353: 2001-07.

Prognose der chronischen Herzinsuffizienz Entwicklung der Mortalität bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz in der Zeitspanne zwischen 1979 und 2000 Männer

Frauen

ACC / AHA Stage

NYHA Functional Class

Estimated 1 Year Mortality

A B C C-D D

I II III IV

* 5-10% 15-30% 15-30% 50-60%

Roger et al. JAMA 2004. 292: 344.

PATHOPHYSIOLOGIE DER CHRONISCHEN HERZINSUFFIZIENZ Parameter der kardialen Pumpleistung: 1. KONTRAKTILITÄT (dp/dt = Steigung der U-Kurve) 2. VORLAST (= PRELOAD) = endiastolisches Ventrikelvolumen (≈ enddiastolischer Ventrikeldruck )

3. NACHLAST (=AFTERLOAD) = maximale endsystolische Wandspannung, die Nachlast des linken Ventrikels repräsentiert im wesentlichen der systolische Blutdruck

4. HERZFREQUENZ (Hf) - am gesunden Herzen kommt es mit zunehmender Hf auch zu einer Zunahme der Kontraktionskraft (Bowditch-Effekt). Am insuffizienten Herzen ist dieser Effekt nicht mehr wirksam, im Gegenteil: bei hoher Hf wird sogar eine Kontraktionsabnahme des Herzens beobachtet.

*

+

Herzzyklus:

Zeitliche Korrelation von Druck, Fluss, Ventrikelvolumen, EKG und Herztönen

Druck-Volumen-Diagramm des linken Ventrikels A-D: Isovolumetrische Anspannungsphase D-S: auxotone Austreibungsphase S-V: Isovolumetrische Entspannungsphase V-A: Füllphase * Afterload + Preload

Regulation des Schlagvolumens: Volumenbelastung

Druckbelastung

Kontraktilität

Systolische Herzinsuffizienz Myokardmasse

Erhöhte Ventrikelwandspannung

(Myokardinfarkt)

Volumen- oder Druckbelastung

Kontraktile Funktion vermindert (Abnahme der Steigung der U-Kurve)

Schlagvolumen

Forward Failure (Vorwärtsversagen)

Schlagvolum en EF EnddiastolischesVolum en

(= EF

bei erhaltenem EDV )

Backward Failure (Rückwärtsversagen) Normale LVEF: > 50% Leicht eingeschränkte LVEF: 40-50% Mittelgradig eingeschränkte LVEF: 30-40% Schwer eingeschränkte LVEF: < 30%

Systolische Dysfunktion Hypertrophie

Sympathikus

Preload

(Frank-Starling)

Diastolische Herzinsuffizienz Verminderte diastolische Dehnbarkeit Verminderte Relaxation (Compliance )

Zunahme der Rigidität

Diastolische Füllung der Ventrikel behindert [Ruhedehnungskurve nach oben (= zu höheren Drücken) verschoben]

Schlagvolumen

Forward Failure (Vorwärtsversagen)

(EF normal, da SV und EDV )

Backward Failure (Rückwärtsversagen)

Diastolische Dysfunktion U-Kurve

Diastolische Dysfunktion

Normale diastolische Funktion

- Zunahme der Steigung der Ruhedehnungskurve - Abnahme des EDV, Abnahme des SV (=> EF bleibt erhalten)

KOMPENSATIONSMECHANISMEN BEI CHRONISCHER HERZINSUFFIZIENZ 1. Neuroendokrine Aktivierung 1.1. Sympathikusaktivierung und Katecholaminausschüttung 1.2. Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) 1.3. Vasopression (ADH)-Aktivierung 1.4. Freisetzung der natriuretischen Peptide (ANP, BNP) 2. Remodeling

3. Herzhypertrophie 3.1. Volumenbelastung => exzentrische Hypertrophie (Klappeninsuff.) 3.2. Druckbelastung => konzentrische Hypertrophie (arterielle Hypertonie, Klappenstenose)

=> Endstadium (Druck-/Volumenbelastung): Gefügedilatation ! N.B. eine akute Herzinsuffizienz führt zu einer Dilatation des Herzens

Die initial hilfreichen neuroendokrinen Kompensationsmechanismen verschlechtern im weiteren Verlauf der HI die hämodynamische Situation => Circulus vitiosus.

Systolic failure

r Diastolic failure

Enddiastolic volume, EDV (mL)

Diagnostische Abklärungen bei HI 1. Anamnese und klinische Befunde 2. Zusatzuntersuchungen: Ziele ? - objektiver Nachweis der kardialen Dysfunktion (Echokardiographie, BNP) - Ätiologie und Schweregrad der HI bestimmen (Echokardiographie, Thorax-Rx, EKG, Labor) - Reversible Faktoren und Komplikationen erfassen (Thorax-Rx, EKG, Labor) - Wesentliche Begleiterkrankungen erfassen (Labor, Thorax-Rx)

Diagnostische Kriterien der HERZINSUFFIZIENZ (FRAMINGHAM Kriterien) ≥ 1 Hauptkriterium und ≥ 2 Nebenkriterien Hauptkriterien • • • • • • •

Paroxysmale nächtliche Dyspnoe Halsvenenstauung oder invasiv gemessener ZVD erhöht (re Vorhof > 16cm H2O) Positiver hepatojugulärer Reflux (HJR) Lungenauskultation: feine Rasselgeräusche Rx: Kardiomegalie Akutes Lungenödem Herzauskultation: 3. Herzton

Nebenkriterien • • • • • • •

Klinische Diagnose !

Dyspnoe bei mässiger körperlicher Anstrengung Bilaterale Beinödeme Nächtlicher Husten Hepatomegalie Pleuraerguss Verminderung (1/3 ↓) der spirometrisch gemessenen Vitalkapazität im Vgl. zur Norm Herzfrequenz ≥ 120/min

Haupt- oder Nebenkriterium •

Gewichtsverlust ≥ 4.5kg in 5d als Folge der Herzinsuffizienztherapie

KLINIK DER HERZINSUFFIZIENZ (I) a) LINKSHERZINSUFFIZIENZ 1. Mit „backward failure“ (Rückwärtsversagen und Lungenstauung) - Dyspnoe (anfangs Belastungs-, später Ruhedyspnoe), Tachypnoe DD: COPD, Asthma bronchiale, Lungenembolie, Pneumonie (Klinik, Rx, BNP) - Orthopnoe (Einsatz der Atemhilfsmuskulatur durch Aufsitzen hilft dem Patienten) DD: Asthma bronchiale, COPD (=> Anamnese, pulmonale Auskultation, Rx, BNP) - Asthma cardiale: nächtlicher Husten und anfallsweise Orthopnoe („Herzfehlerzellen“ im Sputum = hämosiderhaltige Alveolarmakrophagen) - Lungenödem mit Orthopnoe, Rasseln über der Brust, schaumiger Auswurf

2. Mit „forward failure“ (low output) - Leistungsminderung, körperliche Schwäche - Zerebrale Funktionsstörungen, besonders bei älteren Patienten - periphere Zyanose (vermehrte O2-Ausschöpfung in der Peripherie) - Beeinträchtigung peripherer Organfunktionen infolge der Minderperfusion

KLINIK DER HERZINSUFFIZIENZ (II) b) RECHTSHERZINSUFFIZIENZ 1. Mit „backward failure“ - sichtbare Venenstauung (Halsvenen) - Gewichtszunahme und Ödeme (Fussrücken, prätibial, präsakral bei liegenden Patienten, Anasarka: generalisierte Ödeme - Stauungsleber: vergrösserte, evtl. schmerzhafte Leber, evtl. Ikterus, Bilirubin und Transaminasenerhöhung. V. cava und Lebervenen sonographisch erweitert. Bei chronischer Rechtsherzinsuffizienz evtl. Entwicklung einer kardialen „Zirrhose“ (= indurierte, atrophe Stauungsleber), Aszites (Stauungstranssudat) - Stauungsgastritis: Appetitlosigkeit, Meteorismus, selten Malabsorption und kardiale Kachexie (schlechte Prognose) - Stauungsnieren mit Proteinurie

c) Gemeinsame Symptome bei Links- und Rechtsherzinsuffizienz - Nykturie - Sympathikotone Überaktivität - Herzvergrösserung - Pleuraergüsse (Stauungstranssudate) sind häufiger rechts als links, weil der negative intrapleurale Druck rechts grösser ist

EKG (12 Ableitungen) -

-

Ein komplett unauffälliges EKG (Sensitivität 94%1) spricht gegen eine systolische Dysfunktion. Typische EKG Veränderungen: Vorhofflimmern, Zeichen für St.n. Myokardinfarkt, linksventrikuläre Hypertrophie, Schenkelblock, ÜLL)

LABOR -

immer: Blutbild, CRP, Elektrolyte, Kreatinin, Leberparameter, Glucose, Urinstatus Eventuell: BNP (NT-proBNP), Herzenzyme, D-Dimere, TSH, Eisenstatus

Thorax-Rx pa / lat. stehend -

Beurteilung Herzgrösse, Lungenstauung (linksventrikulärer Füllungsdruck ) Pleuraergüsse

ECHOKARDIOGRAPHIE 1

Untersuchungstechnik der ersten Wahl zur Dokumentation der kardialen Funktionsstörung. Sollte bei allen Patienten zur Diagnosesicherung durchgeführt werden Erlaubt in vielen Fällen auch eine ätiologische Diagnose

Davie AP et al., Value of the electrocardiogram in identifying heart failure due to left ventricular dysfunction. BMJ 1996;312:222.

Erweiterte Diagnostik Belastungstest / Spiroergometrie -

Erfassung des Schweregrades der HI Liefert wichtige Parameter um einerseits die Prognose, andererseits eine optimale Verordnung eines adäquaten Bewegungstrainings abzuschätzen

Kardiale MRT -

GOLDSTANDARD bezüglich Genauigkeit und Reproduzierbarkeit zur Erfassung der kardialen Anatomie, Struktur und Funktion

Stressechokardiographie / Nuklearkardiologie -

In erster Linie zum Nachweis, bzw. zum Ausschluss einer koronaren Kardiopathie mit Myokardischiämie

-

Hinweise betreffend Viabilität akinetischer Myokardareale (v.a. mittels PET)

Langzeit EKG -

Erfassen und Quantifizieren atrialer und ventrikulärer Rhythmusstörungen, welche die Symptome einer HI auslösen oder verschlechtern können

STADIEN DER HERZINSUFFIZIENZ Subjektive Klassifikation nach NYHA : Klasse I

Patienten mit einer Kardiopathie, jedoch ohne Beschwerden (Müdigkeit, Dyspnoe, Palpitationen, pectanginöse Beschwerden) bei körperlicher Belastung.

Klasse II

Leichte Einschränkung. Beschwerden nur bei starker körperlicher Belastung.

Klasse III

Starke Einschränkung. Symptome bei leichter körperlicher Tätigkeit, bzw. alltäglichen Anstrengungen. Keine Ruhebeschwerden.

Klasse IV

Beschwerden bei kleinsten körperlichen Anstrengungen oder sogar in Ruhe.

Neue Klassifikation nach ACC / AHA (2001) Stadium A

Patienten mit hohem Risiko eine HI zu entwickeln (z.B. arterielle Hypertonie, KHK, Diabetes, Alkoholabusus, Kokainabusus, etc.). Keine strukturellen oder funktionellen Myokard-, Perikardoder Klappenabnormalitäten. Keine Symptome.

Stadium B

Patienten mit struktureller Herzkrankheit, welche aber keine Symptome oder Befunde einer HI aufweisen (z.B. linksventrikuläre Hypertrophie oder Dilatation, St.n. Myokardinfarkt).

Stadium C

Patienten mit aktuellen oder vorgängigen Symptomen einer HI, welche einer strukturellen Kardiopathie zuzuordnen sind.

Stadium D

Patienten mit fortgeschrittener struktureller Herzkrankheit und schweren HI-Symptomen, trotz maximaler medikamentöser Therapie.

THERAPIE DER HERZINSUFFIZIENZ Behandlungsziele bei chronischer Herzinsuffizienz 1. Senkung der Mortalität 2. Hemmung der Progression

3. Beschwerdebesserung / Symptomorientierte Therapie 4. Senkung der Hospitalisationsrate 5. Günstige Beeinflussung nachteiliger Effekte einer möglicherweise vorliegenden Komorbidität

Therapiemöglichkeiten bei der chronischen HI: 1. Allgemeinmassnahmen 2. Medikamentös

3. Kardiale Resynchronisationstherapie (CRT) und ICD 4. Mechanische Unterstützungssysteme (assist devices) Komplett implantierbare Linksventrikelpumpe LVAD: Left Ventricular Assist Device 5. Chirurgisch - Korrektur von Herzvitien (v.a. Mitralinsuffizienz) - Revaskularisationsoperationen (ACB) - Rekonstruktion der Ventrikel bei St.n. Myokardinfarkt - Herztransplantation

Allgemeinmassnahmen • Aufklären des Patienten und der Familienangehörigen • Das Selbstmanagement bzgl. Anpassung der diuretischen Therapie sollte gefördert werden (Infos: www.swissheart.ch).

• Gewichtskontrollen (am besten täglich, nach dem morgendlichen Urinieren) Der Patient soll sich bei einer Gewichtszunahme >2kg innert 3d beim HA melden.

• möglichst kochsalzarme Diät, insb. bei fortgeschrittener HI • Gewichtsreduktion bei ausgeprägter Adipositas (BMI > 30kg/m2)

• Flüssigkeitsrestriktion: bei fortgeschrittener HI maximal ca.1.5l/Tag • Reisen: Höhere Lagen und Langstreckenflüge sollten gemieden werden. (Kurzstreckenflüge auf ca. 1800m pressorisiert, Langstreckenflüge auf ca. 2400m pressorisiert)

• Ärztlich kontrolliertes sporttherapeutisches Programm bei stabiler HI für Patienten der NYHA Klasse II-III.

ACE-Hemmer - Senkung des peripheren Gefässwiderstandes durch Angiotensin II (AT II) Produktion - Verminderung der AT II induzierten Stimulaiton des Sympathikus, bzw. der Katecholaminfreisetzung - Drosselung der Aldosteron und ADH Freisetzung - Hemmung des Abbaus des Vasodilatators Bradykinin - Rückbildung der linksventrikulären Hypertrophie - Verminderung des Remodeling - nephroprotektiv, Neuauftreten D.m. Typ 2 und VHF - Risiko für das Auftreten eines ACS

AT II Rezeptor Antagonist - Hemmt die Wirkung von AT II am AT1-Rezeptor - Hemmt Remodeling und Hypertrophie, da AT II u.a. eine Proliferation der glatten Muskelzellen induziert - Keine Hemmung des ACE Enzyms, welches u.a. auch den Abbau von Bradykinin fördert

β-Blocker -Schutz des Herzens vor toxischer Katecholaminwirkung - Verhinderung der Downregulation der Betarezeptoren - Frequenzsenkung - antiischiämische Wirkung - Reduktion des Risikos für einen plötzlichen Herztod

Diuretika, Nitrate -Schleifendiuretika: Hemmung des Na+-K+-2Cl- Cotransp. - Nitrate: Vasodilatatoren (venös > arteriell)

Aldosteron Antagonisten - Aldosteron Rezeptor Antagonist, welcher die Bindung von Aldosteron an die Na+/K+ ATPase in den distalen Tubuli (pars contorta) verhindert Na+ Rückresorption K+ Sekretion

Übersicht über die medikamentöse Therapie der Herzinsuffizienz Prävention

Akute Dekompensation

- Diuretika - Vasodilatatoren (Nitrate) - Positiv inotrope Substanzen

KHK - Aspirin cardio - (Plavix) - ACE Hemmer - β-Blocker

C A B

Arterielle Hypertonie - ACE Hemmer - AT II - Antagonisten - Ca2+- Antagonisten - Thiazide - β-Blocker

Chronische Herzinsuffizienz - ACE Hemmer - β-Blocker - Aldosteron Antagonisten - AT II – Antagonisten - Diuretika - Digoxin

D Endstadium der chronischen Herzinsuffizienz

- ACE Hemmer - β-Blocker - Aldosteron Antagonisten - AT II – Antagonisten - CRT - ICD

- CRT - LVAD / Herztransplant.

Definition der Art der Empfehlung und des Evidenzgrades Klasse der Empfehlung

I

Allgemeine Übereinstimmung, dass Empfehlung nützlich

Grad der Evidenz

A

Mehrere grosse randomisierte Studien oder Metaanalysen

B

Eine grosse randomisierte Studie oder mehrere grosse nicht randomisierte Studien

C

Expertenmeinung und / oder kleinere Studien

IIa

Empfehlung kontrovers, als eher nützlich bewertet

IIb

Empfehlung kontovers, Nützlichkeit weniger gut etabliert.

III

Übereinstimmung, dass Nützlichkeit nicht gegeben oder sogar gefährlich / schädlich

ACE-HEMMER Indikationen: 1. Alle Patienten mit einer LVEF < 40%, ob symptomatisch oder nicht (Stadium B). E: I A

Absolute Kontraindikationen: -

Angioödeme Bilaterale Nierenarterienstenose Schwere Niereninsuffizienz (Kreatininclearance < 30ml/min) Schwangerschaft und Stillzeit

Vorgehen: -

Initialdosis: 25% der Zieldosis (abends), dann alle 2 Wochen die Dosis verdoppeln bis zur Erreichung der Zieldosis, bzw. der maximal tolerierten Dosis. Laborkontrollen: vor Beginn, 1-2 Wo nach Beginn, dann 1-2 Wo nach jeder Dosis↑, nach Erreichen der Erhaltungsdosis alle 3-6 Monate

Allgemeines: Eine symptomatische Besserung ist innerhalb von Wochen bis wenigen Monaten zu erwarten.

Nebenwirkungen: Wie geht man vor ? 1. Arterielle Hypotonie - SBD-Werte < 90mmHg können, wenn asymptomatisch, akzeptabel sein - Symptomatische Hypotonie

Hypovolämie

Hypervolämie

- Dosis der Diuretika reduzieren - Dosis der ACE-Hemmer reduzieren

- Intensivierung der HI-Therapie - Kardiologisches Konsilium

2. Niereninsuffizienz (funktionelle, nicht organische NI) a) Serumkreatinin: - wenn möglich Dosis der Diuretika reduzieren, bei überdosierten Patienten findet sich ein erhöhtes Serumkreatinin - Dosis des ACE-Hemmers reduzieren, wenn: - Kreatininanstieg > 50% im Vgl. zum Ausgangswert oder - Kreatininclearance < 40-50ml/min. Laborkontrolle alle 1-2d. - ACE-Hemmer stoppen, wenn: - Kreatininanstieg > 100% im Vgl. zum Ausgangswert oder - Kreatininclearance < 30-40ml/min b) Hyperkaliämie: - ≤ 5.0mmol/l: ACE weiterfahren, regelmässige K+-Kontrollen - 5.1-6.0mmol/l: Dosisreduktion oder Stopp der kaliumsparenden Diuretika. Dosisreduktion des ACE-Hemmers. - > 6.0mmol/l: ACE-Hemmer stoppen.

3. Husten (sehr häufig 5-10% In Europa und Nordamerika) - Auftreten in den ersten Monaten nach Therapiebeginn. Verbesserung 1-2 Wochen nach Sistieren des ACE-Hemmer. Sartan einsetzen. - Linksherzdekompensation ? Empirische Gabe eines Diuretikums, bzw. Erhöhung der Diuretikadosis.

Dosen einiger oft verwendeter ACE-Hemmer : Wirkstoff

Präparate

Initiale Dosis

Zieldosis

Enalapril

Reniten®, Enatec®, Epril®, Acepril®

2.5mg 1-2x/d

10-20mg 2x/d

Captopril

Lopirin®, Capozide®, Captosol®

6.25mg 3x/d

25-50mg 3x/d

Lisinopril

Listril®, Lisopril®, Prinil®, Zestril®

2.5mg 1x/d

20-40mg 1x/d

Perindopril

Coversum®, Preterax® 2mg 1xd

8mg 1x/d

Ramipril

Triatec®

1.25-2.5mg 1x/d

2.5-5mg 2x/d

Trandolapril

Gopten®, Tarka®

0.5-1mg 1x/d

4mg 1x/d

Studienlage für ACE-HEMMER Treatment, trial, year published

Population

AIM ACE inhibitor in severe heart failure ACE inhibitor in symptomatic systolic heart failure

Active drug Comparator

Placebo

253

Total mortality

40%

Enalapril 2x10mg/d

Placebo

2569 Total mortality

16%

ACE inhibitor lowered mortality

8% / 12%

ACE inhibitor lowered new heart failure development and nonsignificantly reduced mortality

8% / 12%

Mortality little reduced with high-dose ACE inhibitor

22%

ACE inhibitor lowered new heart failure development

SOLVD (1991) Treatment

LVEF kein Grund zum Absetzen! Patienten aufklären !

Allgemeines: Eine symptomatische Besserung ist nach ca. 3 Monaten zu erwarten.

Dosen einiger oft verwendeter β-Blocker Wirkstoff

Präparate

Initiale Dosis

Zieldosis

Metoprolol

Beloc ZOK®, Meto Zerok®

12.5-25mg 1x/d

200mg 1x/d

Bisoprolol

Concor®, Bilol®

1.25mg 1x/d

10mg 1x/d

Carvedilol

Dilatrend®

3.125mg 1-2x/d

6.25-25mg 2x/d

Nebivolol

Nebilet®

1.25mg 1x/d

10mg 1x/d

Bemerkungen zur Therapie mit β-Blockern: • nur für obgenannte Substanzen ist die Wirksamkeit in Studien gut belegt

Studienlage für β-BLOCKER Treatment, trial, year published

CIBIS-II (1999)

Population

LVEF ≤ 40%, NYHA III-

AIM B-blocker in symptomatic systolic heart failure B-blocker in symptomatic systolic heart failure

Active drug Comparator

n

Primary endpoint

Relative risk reduction in primary endpoint

Trial conclusion B-blocker lowered mortality in moderatesevere systolic heart failure B-blocker lowered mortality in mildsevere systolic heart failure Reduced mortality with B-blocker in severe chronic heart failure

Bisoprolol

Placebo

2647 Total mortality

34%

Metoprolol succinate

Placebo

3951 Total mortality

34%

Carvedilol

Placebo

2289 Total mortality

35%

B1 selective vs LVEF < 35%, NYHA II- non-selective BMetoprolol COMET (2003) Carvedilol 3029 Total mortality IV blocker in systolic tartrate heart failure

17%

Reduced mortality with carvedilol.

3%

B-blocker or ACE inhibitor can be considered first in systolic heart failure

14%

Combined morbidity and mortality benefit of B-blocker

IV

MERIT-HF (1999)

LVEF ≤ 40%, NYHA II-

COPERNICUS (2001)

LVEF < 25%, severe heart failure

IV

B-blocker in severe heart failure

B-blocker vs ACE LVEF < 35%, NYHA II- inhibitor first in CIBIS-III (2005) III systolic heart failure

Bisoprolol

B-blocker in NYHA II-IV, age > 70 SENIORS (2005) elderly patients Nebivolol years with heart failure

Total mortality or admission

Enalapril

1110

Placebo

Total mortality and 2128 cardiovascular admission

ALDOSTERON ANTAGONISTEN Indikationen: 1. Mittelschwere bis schwere Herzinsuffizienz (NYHA II-IV) mit einer LVEF < 40% (speziell bei post MI) in Kombination mit einem ACE-Hemmer, β-Blocker und bei Hypervolämie mit einem Diuretikum. E: I B 2. Schwere Herzinsuffizienz, unabhängig von der Ursache

Kontraindikationen: -

Schwere Niereninsuffizienz mit einer Kreatininclearance < 30ml/min M. Addison (Hyperkaliämie, Hyponatriämie)

Vorgehen: -

Voraussetzungen: Serumkalium ≤ 5mmol/l und Kreatininclearance > 30ml/min Dosisverdopplung alle 2 Wochen, bis die Zieldosis erreicht ist Laborkontrollen nach: 1 (besser: 4-6d), 4, 8, 12 Wo, dann alle 6 Monate Die Kombination mit einem ACE-Hemmer und einem AT II Antagonist birgt ein erhebliches Risiko von Niereninsuffizienz und Hyperkaliämie.

Allgemeines: Eine Wirkung ist nicht vor dem 3. Behandlungstag zu erwarten ! Eine symptomatische Besserung ist innerhalb von Wochen bis wenigen Monaten zu erwarten.

Dosen einiger oft verwendeter Aldosteron Antagonisten Wirkstoff

Präparate

Initiale Dosis

Zieldosis

Aldactone®, Spironolacton Primacton®, Xenalon®

25mg 1-2x/d

50mg 1x/d

Eplerenon

25mg 1x/d

50mg 1x/d

Inspra®

Nebenwirkungen: Wie geht man vor ? 1. Verschlimmerung der Niereninsuffizienz und der Hyperkaliämie: a) Serumkreatinin: - > 220µmol/l: Dosisreduktion und Laborkontrolle nach 1 Woche - > 350µmol/l: Stopp der Therapie b) Hyperkaliämie: - 5.0-5.5mmol/l : Dosisreduktion um 50% - > 5.5mmol/l: Stopp der Therapie

2. Gynäkomastie: a) Spironolacton: ca. 10%, meistens reversibel. Die Entwicklung ist abhängig von der Dosis und der Dauer der Behandlung. Evtl. Wechsel auf Eplerenon. b) Eplerenon: Spezifischere Hemmung des Aldosteron Rezeptors vgl. mit Spironolacton. ABER: Gynäkomastie ebenfalls beschrieben (nach Markteinführung…), Häufigkeit bislang unbekannt. Deutlich teurer als Spironolacton.

Studienlage für Aldosteron Antagonisten Treatment, trial, year published RALES (1999)

Population

AIM

Active drug

Aldosteron LVEF < 35%, NYHA blocker in severe Spironolacton IIIb-IV heart failure

Comparator

Placebo

n

Primary endpoint

1663 Total mortality

Relative risk reduction in primary endpoint 30%

Trial conclusion Reduced mortality with aldosterone blocker

DIURETIKA Indikationen: 1. Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz und Volumenüberlastung. E: I A 2. Diuretika sollten immer in Kombination mit einem ACE-Hemmer und falls toleriert zusammen mit einem β-Blocker verabreicht werden. E: I C

Kontraindikationen: -

Nierenversagen mit Anurie Coma und Präcoma hepaticum Schwere Hypokaliämie / Hyponatriämie Stillzeit

Vorgehen: -

akutes Lungenödem 40mg i.v., evtl. nach 20min nochmals 20-40mg i.v. forcierte Diurese 20-40mg i.v., bei ungenügender Diurese kann die Dosis alle 2h um 20mg erhöht werden

Allgemeines: -

Der Effekt auf die Mortalität wurde aus Gründen der Unerlässlichkeit der Diuretika in der HI-Therapie nie durch placebokontrollierte, randomisierte Studien belegt. Diuretika sollten abgesehen von Palliativsituationen nicht alleine gebraucht werden (I A). Eine überschiessende Therapie mit Diuretika führt zu Hypovolämie und konsekutiver Niereninsuffizienz, metabolischer Alkalose und verstärkter Aktivierung des RAAS. Verteilung auf 2 Dosen ist vorteilhafter (Bsp. Lasix 40mg: 1-1-0 besser als 2-0-0).

Dosen einiger oft verwendeter Schleifendiuretika Wirkstoff

Präparate

Initiale Dosis

Zieldosis

Furosemid

Lasix®, Oedemex®, Furodrix®

p.o.: 40-80 (-250mg) /d i.v. : 20-40mg 1x/d

p.o.: 200-500mg/d i.v.: bis 1g/24h*

Torasemid

Torem®, Toramid®

p.o.: 2.5-10mg 1x/d i.v.: 10-20mg

p.o.: 50-100mg 1x/d i.v.: 20mg alle 30min

Bumetanid

Burinex®

0.1-1mg 1x

5-10mg/d

Bemerkungen zur Therapie mit Schleifendiuretika: • Torasemid scheint gegenüber Furosemid aufgrund der längeren Halbwertszeit und einer vorteilhafteren Pharmokokinetik, insb. bei erschwerter Resorption (intestinale Hypoperfusion) Vorteile zu haben. E: IIa B • Unterschiedliche orale Bioverfügbarkeit von Furosemid und Torasemid: - Furosemid: ca. 65% (30-70% !) - Torasemid: 80-90%

HERZGLYKOSIDE: Indikationen: 1. Herzinsuffizienz (NYHA III-IV) mit einer LVEF < 40% (speziell bei post MI) in Kombination mit einem ACE-Hemmer, β-Blocker und bei Hypervolämie mit einem Diuretikum 2. Schwere Herzinsuffizienz, unabhängig von der Ursache

Kontraindikationen: -

Sick Sinus Syndrom, Bradykardie, 2/3° AV-Block, WPW Karotissinussyndrom Hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie Hypo- und Hyperkaliämie

Wirkung: - Hemmung der Na+/K+-ATPase => Hemmung Na+/Ca2+-Exchanger [Ca]iz => Inotropie - Positiv inotrop / bathmotrop (Erhöhung der Errregbarkeit) - Negativ chronotrop / dromotrop (Verlangsamung der Leitungsgeschwindigkeit)

Vorgehen: -

Aufsättigen des Digoxins Digoxin soll in möglichst niedriger Dosierung verabreicht werden, d.h. < 1.0ng/ml); [I C]

Studienlage für Herzglykoside Treatment, trial, year published

DIG (1997)

DIG (2008) Subgroup analysis

Population

AIM

6800 LVEF < 45%; NYHA I: 13%; Digoxin in heart NYHA II+III: 85%; failure NYHA IV: 2% 89% LVEF < 45%; NYHA I: 18%; Low dose Digoxin NYHA II+III: 80%; in heart failure NYHA IV: 2%

Active drug

Digoxin

Digoxin

Relative risk Primary reduction in Comparator n Trial conclusion endpoint primary endpoint none for Reduced morbidity 6800 mortality; (hospitalization due to Placebo Total mortality (7788) 28% for worsening of heart morbidity failure) Placebo

1964 Total mortality (4843)

HR 0.81 / 0.63 Reduced mortality and ( mortality morbidity with low /morbidity ) dose digoxin

Vergleich DIG Trial mit Subgruppen Analyse

Kalziumantagonisten: • generell bei systolischer Herzinsuffizienz nicht indiziert

• Kalziumantagonisten vom Diltiazem- und Verapamil-Typ werden generell nicht empfohlen [C] und sind bei bestehender Therapie mit einem β-Blocker kontraindiziert.

• Amlodipin und Felodipin zeigen einerseits zwar keinen Benefit, andererseits jedoch auch keine erhöhte Mortalität, weswegen sie als adjuvante Therapie, z.B. bei arterieller Hypertonie oder Angina pectoris Beschwerden, angewandt werden (Cohn JN et al., Circulation 1997; 96:856–863.)

Orale Antikoagulation und Herzinsuffizienz: Indikationen (E: I A) : 1. Herzinsuffizienz bei bestehendem Vorhofflimmern (oder Vorhofflattern) 2. Anamnese von systemischen Thrombo- oder Lungenembolien 3. Nachgewiesene freibewegliche Thromben im linken Ventrikel 4. Linksventrikuläres Aneurysma

Bemerkungen: - Die OAK kann bei schwerer HI infolge Leberstauung sehr schwierig sein

Zusammenfassung der medikamentösen Therapie der systolischen Herzinsuffizienz THERAPIE

NYHA I

NYHA II-III

NYHA III-IV

ACE Hemmer

+ (IA)

+ (IA)

+ (IA)

• Mortalität 20-25% • Morbidität 35%

Sartan bei ACEHemmer Intoleranz

(+) (IB)

+ (IB)

+ (IB)

• Mortalität 15% • Morbidität 30%

Sartan + ACE Hemmer

-

+ (IIa B) + (IA)

(+) (IIa B) + (IA)

β-Blocker (+ ACE Hemmer)

+ (IB)*

+ (IA)

+ (IA)

• Mortalität 30-35% • Morbidität 40%

Aldosteron Antagonisten

-

+ (IB)

+ (IB)

• Mortalität 20-30% • Morbidität 20-30%

Diuretika

-

+ (IC)

+ (IC)

• Mortalität = • Morbidität ( )

Digoxin

Bemerkungen / Studie

IIa B: Senkung der Mortalität I A : Zahl der Hospitalisationen wegen HI

Nur indiziert bei: • symptomatischer HI trotz ACE Hemmer + BB ± Aldosteron Antagonist (IIa A) • ungenügender Frequenzkontrolle unter BB (IIa B) • Mortalität = / / + ; Morbidität 10% (20-30%) +

*: asymptomatische Patienten mit St.n. Mykoardinfarkt +: Resultate einer Subgruppenanalyse der DIG Studie

Cardiac Resynchronization Therapie (CRT) Einleitung: -

Rund 20-30% der Patienten mit fortgeschrittener HI weisen intraventrikuläre Reizleitungsstörungen mit ausgeprägter Dyssynchronie und einer QRS-Breite ≥ 150ms auf (am häufigsten: LSB). Endeffekt: Kontraktiliät

Indikation: I. Patienten mit schwerer systolischer Dysfunktion (NYHA III/IV), die trotz ausgebauter medikamentöser Therapie (ACE-Hemmer, β-Blocker, Aldosteron Antagonist und Diuretika) deutlich symptomatisch bleiben und II. Einen breiten QRS Komplex (> 120ms, typischerweise einen LSB), bzw. dyssynchrone Kontaktionen des linken Ventrikels aufweisen

Vorgehen: -

Implantatation eines biventrikulären Pacers

Prognose: -

Eindrückliche Reduktion von Mortalität und Hospitalisationsrate (RRR 35-40%) Responderrate: 65-80%

EKG während rechts- und biventrikulärer Stimulation: Das Panel links zeigt das Oberflächen-EKG während atrial getriggertem (Sinusrhythmus) und rechtsventrikulär stimuliertem Rhythmus, wobei ein technisches AV-Intervall von 140 ms gewählt wurde. Durch Zuschalten der biventrikulären Stimulation kommt es bei gleicher Programmierung des AV-Intervalls zu einer Verkürzung der QRS-Dauer auf 150 ms (Mitte). Die Verschmälerung des QRS-Komplexes kann durch Verkürzung des AVIntervalls auf 100 ms und stärkere Präexzitation des linken Ventrikels um weitere 20 ms auf 130 ms verkürzt werden (Panel rechts).

Diastolische Herzinsuffizienz: Diagnostische Kriterien: I. Symptome der Herzinsuffizienz (in Ruhe oder bei Belastung) und II. Normale oder lediglich leicht verminderte, linksventrikuläre Auswurffraktion (> 40-45%) und III. Zeichen eines erhöhten linksventrikulären Füllungsdruckes und / oder einer beeinträchtigten Kammerfüllung

Ursachen: -

Hypertensive Kardiopathie mit linksventrikulärer Hypertrophie Valvuläre Kardiopathie (z.B. Aortenstenose) Kardiomyopathie

Risikofaktoren: -

Arterielle Hypertonie Weibliches Geschlecht

Therapieziele /-optionen bei diastolischer Dysfunktion: 1. Reduktion der Herzfrequenz - Ziel: Verlängerung der ventrikulären Füllungszeit - β-Blocker: Reduktion der Mortalität/Morbidität ca. 5-10% (nicht signifikant) - Kalziumantagonisten (Verapamil / Diltiazem): keine Resultate

2. Verminderung der Ventrikelrigidität (Reduktion der LVH) - AT II Antagonisten: Reduktion der Ventrikelhypertrophie Mortalität 10% (nicht signifikant!), Morbidität 15% (nicht signifikant) - β-Blocker: verbessern die Muskelrelaxation, kein Einfluss auf Rigidität - Kalziumantagonisten (Verapamil / Diltiazem): verbessern Myokardrelaxation sind gleichzeitig jedoch negativ inotrop

3. Beibehalten der Vorhoffunktion - ohne Herzinsuffizienz ist die Vorhofkontraktion für ca. 15% des Auswurfvolumens verantwortlich, bei diastolischer HI bis 50%.

Empfehlung für „Basistherapie“: 1. 2.

ACE-Hemmer oder AT II Rezeptor Antagonist Bradykardisierende Therapie mit einem β-Blocker oder Diltiazem / Verapamil

Bei Hypervolämie: Diuretika

Studienlage für Therapie der diastolischen HI CHARMPreserved (2003)

ARB In heart LVEF > 40%, NYHA failure with II-IV preserved ejection fraction

ACE inhibitor in Age>70 years, heart failure with PEP-CHF (2006) heart failure, WMI preserved >1.4 ejection fraction

I-PRESERVE (2008)

TOPCAT (ongoing)

ARB In heart > 60 years, NYHA II- failure with IV, LVEF ≥ 45% preserved ejection fraction

Candesartan

Enalapril

Irbesartan 300mg/d

Aldosteron blocker in heart > 50 years, NYHA IIfailure with Spironolacton IV, LVEF ≥ 45% preserved systolic function

Placebo

Placebo

Placebo

Placebo

Cardiovascular mortality or 3023 chronic heart failure admission Total mortality or chronic heart 850 failure admission death from any cause or hospitalization 4128 for a cardiovascular cause Aborted cardiac arrest / Composite of hospitalization for the management of heart failure

11%

Non-significant reduction in combined mortality and morbidity

9%

Non-significant reduction in combined mortality and morbidity

HR 0.95 (p=0.35)

Non-significant reduction in mortality or morbidity

???

DIE AKUTE HERZINSUFFIZIENZ Definition: Rasches Auftreten von Symptomen und Zeichen einer kardialen Dysfunktion. Sie kann de novo oder als häufiger als akute Dekompensation auf dem Boden einer chronischen Herzinsuffizienz auftreten.

Akute Dekompensation einer chronischen HI

>>

De novo (PA bland bzgl. Kardiopathien)

Ursachen für eine „akute“ Dekompensation ohne kardiale Vorgeschichte • Akute Myokardischiämie (=> kardiogener Schock )

• Hypertensiver Notfall (DBD > 120-130mmHg) • Massive Lungenembolie • Akute Myokarditis

• Akute valvuläre Krankheit • Endokrinopathien (Thyreotoxikose, Phäochromozytom, Beriberi-Krankheit)

• Toxisch medikamentös - Kokain, Heroin - Zytostatika (Cyclophosphamid, Anthracyclin)

Ursachen für eine „akute“ Dekompensation einer chronischen Herzinsuffizienz • Non-Compliance (häufig !!) • ungenügende / inadäquate Herzinsuffizienztherapie • Medikamentös / toxisch - NSAR (renale Vasokonstriktion, H2O und Na+ Retention) - Kortikoide (=> mineralokortikoide Na+ Retention ) - Kalziumantagonisten, v.a. bei Risikosituationen (z.B. Cor pulmonale, schwere systolische Dysfunktion) - orale Antidiabetika vom „Glitazon-Typ“

• ungenügend behandelte arterielle Hypertonie • Arrhythmie (z.B. neu aufgetretenes tachykardes VHF) • Schwere Bradykardie (AV-Block, β-Blocker überdosiert) • Myokardischiämie • Kardiomyopathie • Zusätzliche Erkrankung (systemischer Infekt (Pneumonie,..), Hypothyreose, Hyperthyreose, schwere Niereninsuffizienz)

Akute Dyspnoe: Kardial oder pulmonal ? 81.2

81.5

74.0

McCullough PA et al. Circ. 2002;106: 416-22

[BNP]Plasma korreliert mit : - dem Schweregrad der HI (diastolisch und systolisch) - der linksventrikulären Hypertrophie (auch asymptomatisch) - der Echo-EF - dem NYHA-Schweregrad - der Gehstrecke

Pulmonal

Akute Dyspnoe

Kardial

Anamnese / Symptome Anamnese HI / KHK Anamnese COPD / Asthma Dyspnoe Anfälle Pfeiffende Atmung Hypertonie, Hypercholesterinämie, Diabetes Rauchen Husten Orthopnoe / paroxysmale nächtliche Dyspnoe Auswurf schaumig Auswurf purulent Angina pectoris Palpitationen / Herzrasen Nykturie Periphere Ödeme Gewichtszunahme Verminderter Appetit, Völlegefühl Müdigkeit, Leistungsintoleranz

Pulmonal

Akute Dyspnoe

Kardial

Klinische Zeichen Atemfrequenz Atemhilfsmuskulatur Zyanose Fassthorax Allergie (Rhinokonj. allergica) Giemen / verlängertes Exspirium Grobblasige Rasselgeräusche Feinblasige Rasselgeräusche Tachykardie Hypotonie (Hypertonie) Akzentuierter, gespaltener 2. HT 3. HT (ausser junge Pat.) Holosystolikum über M Gestaute Halsvenen, positiver HJR Periphere Ödeme Kühle, feuchte Peripherie

Rolle des BNP und NT-pro-BNP -

Das Prohormon (108 AS) wird in den Myozyten des rechten und linken Ventrikels synthetisiert und in folgenden Situationen freigesetzt: - Dilatation der Ventrikel (=> akute HI) - Hypertrophie der Ventrikel (=> chronische HI) - Erhöhte Wandspannung der Ventrikel (=> akute / chronische HI)

-

Eine Endoprotease, Corin, spaltet das Prohormon in das inaktive NT-pro-BNP (76 AS) sowie in das bioaktive Peptid BNP (32 AS)

-

Wirkungen: - arterielle Vasodilatation; - Diurese / Natriurese; - Reduktion der Aktivität des RAAS-Systems - Reduktion der Aktivität des Sympathikus

-

Abbau (BNP und NT-pro-BNP) erfolgt renal

-

Wirkstoff: Nesiritid (Noratak®) ; Indikation: akute Herzinsuffizienz

BNP oder NT-proBNP  BNP < 100ng/L  NT-proBNP < 300ng/L

Chronische Herzinsuff. unwahrscheinlich

 BNP 100 - 400ng/L  NT-proBNP < 300-450ng/L (< 50 J)  NT-proBNP < 300-900ng/L ( 50-75 J)  NT-proBNP < 300-1800ng/L ( > 75 J)

 BNP > 400ng/L  NT-proBNP > 450ng/L ( < 50J)  NT-proBNP > 900ng/L ( 50-75 J)  NT-proBNP > 1800ng/L (> 75 J)

„ Grauzone“

Chronische Herzinsuff. wahrscheinlich

Echokardiographie BNP (Cut-off >100 ng/L) ist sensitiv (90%) und spezifisch (76%) für Herzinsuffizienz Ref. : Maisel A for the BNP Multinational Study Investigators. Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure. N Engl J Med. 2002;347:161–7.

Klinische Aspekte der akuten HI Für eine adäquate Therapie der Herzinsuffizienz ist es essentiell u.a. auch folgende 2 Fragen zu beantworten:

1. PERFUSIONSZUSTAND ? Minderperfusionszeichen sind: - kalte Extremitäten - Tachykardie (> 100/min) - Arterielle Hypotonie (SBD < 90mmHg) - Tiefer Pulsdruck oder alternierender peripherer Puls (stark /schwach)

2. VOLÄMIE ? Klinik der Hypervolämie: - Ödeme - Orthopnoe - feinblasige Rasselgeräusche - Lungenödem - Schmerzhafte Hepatomegalie (Leberstauung)

Therapie der akuten Herzinsuffizienz Therapiemodalitäten

E

Allgemeinmassnahmen Sauerstoff. Ziel-Wert SpO2 95-98% Anxiolyse und Analgesie bei Schmerzen Nicht invasive Beatmung (CPAP etc.)

IC

Warm und nass

Diuretika

IIa C IIa A

Kalt und trocken

Positiv inotrope Substanzen

Medikamentöse Therapie Morphin i.v. Nitrate Na+-Nitroprussid

Diuretika bei Hypervolämie β-Blocker in der Akutphase bei schwerer HI nach AMI und nach stabilisierter HI nach Dekompensation und Stabilisierung bei chronischer HI

Positiv inotrope Substanzen Dopamin bei arterieller Hypotonie Dobutamin bei peripherer Hypoperfusion Levosimendan

Warm und trocken Beibehalten der (Pat. kompensiert) Therapie

IIb B IB IC IB IIb C IIa B IA IIa C IIb C IIa C IIa B

(dekomp. syst. HI ohne Hypervolämie)

Kalt und nass (dekomp. syst. HI mit Hypervolämie)

Kritisch krank (ca. 10%) Sauerstoff Diuretika i.v. Nitrate i.v., Nesiritid etc.

Initial: Diuretika, dann ACE-Hemmer

Mässig schwer krank (ca. 80%) Sauerstoff Diuretika i.v. Nitroderm Nesiritid

Wenig krank (ca. 10%) Perorale Medikation Rasche Entlassung

Emerman. Rev. Cardiovasc. Med. 2003; 4 suppl 7: S13

Take Home Messages: • Eine HI darf nie eine alleinige Diagnose sein !

• ACE-Hemmer und β-Blocker gehören zur StandardTherapie bei jedem Patienten mit chronischer HI. • Jeder Patient mit einer HI braucht mindestens einmal

eine Echokardiographie. • Ein normales BNP schliesst eine HI weitgehend aus, ein hohes BNP beweist eine HI aber nicht (KLINIK !). • bei Patienten mit chronischer HI und akuter kardialer Dekompensation immer nach deren Ursache suchen !

LITERATUR: 1.) Krum H, Abraham W, Heart failure. Lancet 2009; 941-955. 2.) Jessup M, Brozena S. Heart Failure. NEJM 2003; 348:2007-18. 3.) Braunwald E. Biomarkers in Heart Failure. NEJM 2008; 358:2148-59. 4.) Swedberg K, Cleland J, Dargie H et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure (update 2005). Eur Heart J. 2005; 26:1115-40. 5.) Nieminen MS et al. Executive summary of the guidelines on diagnosis and treatment of acute heart failure. Eur Heart J 2005; 26:384-416. 6.) Brunner-La Rocca HP. Praktisches Vorgehen bei der Diagnostik der Herzinsuffizienz. SMF 2003; 48: 1164-1170. 7.) Brunner-La Rocca HP. Update Herzinsuffizienz 2007. SMF 2007; 7: 413-418. 8.) Zugck C. Chronische systolische Herzinsuffizienz – Arzneimittel-Dosierung am Anfang und am Ende einer Therapie. Therapeutische Umschau 2008. 9.) Brunner-La Rocca HP. Neue Empfehlungen zur Diagnose und Behandlung der Herzinsuffizienz in der Schweiz. SMF 2007; Supplementum 39. 10.) Furger Ph. Surfmed Guidelines, 2. Auflage 2009. 215-231. 11.) Herold G. Innere Medizin 2008.186-201. Internet: -

European Society of Cardiology: http://www.escardio.org/knowledge/guidelines/chronic_heart_failure.htm

-

American Heart Association / American College of Cardiology

-

http://www.americanheart.org/ oder www.acc.org/clinical/statements.htm