Génétique, Introduction à la génétique médicale + Hérédité

Colson Rémi Leguesdron Guillaume 12/01/10 Génétique, Introduction à la génétique médicale + Hérédité autosomique dominante – Pr Sylvie ODENT (Le poly est en ligne sur le réseau, non actualisé mais correspondant, photos +++)

INTRODUCTION A LA GENETIQUE MEDICALE I- Définitions  La génétique à 3 composantes :  La cytogénétique : qui intervient à l’échelle chromosomique (caryotype, FISH)  La génétique moléculaire : qui étudie la structure et la fonction des gènes  La génétique clinique : qui intervient lors du diagnostic et parfois lors du traitement  L’ADN d’une cellule humaine représente : - 3.10^9 paires de bases - soit 30 000 gènes environ - sur 22 paires d’autosomes + 1 paires de gonosomes L’organisme est diploïde, tous les gènes sont en doubles, cela diminue l’importance des mutations. La notion d’échelle est importante : cellule avec noyau => noyau à 46 chromosomes => chromosomes à double hélice, qui contient l’information génétique.  La génétique intervient notamment dans le diagnostic préimplantatoire. Ce fait à partir du stade 6 cellules, on peut (par FIV) prélever une cellule et étudier le capital génétique de l’enfant à naitre ; c’est encore assez rare, et dans des indications précises (dont échec à répétition de grossesses).  Définitions : Locus = position spécifique sur l’ADN Allèle = segment d’ADN donné à un locus particulier. On distingue alors : les homozygotes qui ont le même allèle sur les chromosomes d’une même paire les hétérozygotes qui eux ont des allèles différents Génotype = constitution génétique d’un individu Phénotype = ensemble des caractères observés, résultant du génotype et des facteurs environnementaux (à mutations égales on n’a pas toujours le même phénotype). Pathologie constitutionnelle = mutation germinale ou anomalie chromosomique présente à la naissance 1 / 14

Pathologie acquise = mutation somatique ou anomalie chromosomique acquise secondairement : - cancers (information génétique peut être différente des autres cellules) - hémopathies

II- Maladies génétiques  Les maladies génétiques sont dues à une altération du génome humain se produisant :  soit dans toutes les cellules de l’organisme  soit dans seulement une partie d’entre elles, on parle alors de mosaïque (la mutation n’est présente que dans certains tissus) Les maladies génétiques font partie des maladies rares = fréquence < 1 / 2000 La génétique ne s’intéresse pas qu’au patient mais également à sa famille (diagnostic, prévention, conseil génétique).  L’étude des maladies génétiques se fait à plusieurs niveaux :  A l’échelle de la clinique +++  A l’échelle du chromosome = Caryotype  Anomalie de nombre de chromosomes  De structure  Micro-délétions (FISH = hybridation in situ)  A l’échelle du gène = Biologie moléculaire = Anomalies de l’ADN qui peuvent être :  autosomiques récessives  autosomique dominantes  récessives ou dominantes lié à l’ X  mitochondriales Analyse quantitative Cytogénétique FISH PCR quantitative QMPSF-MCPA

Analyse qualitative Caryotype FISH Séquençages génétique moléculaire (PCR

résolution 10-20Mb (mégabases) Paires de bases

 On distingue 4 catégories de maladies génétiques : 1. Maladies par aberration chromosomique 2. Maladies mendéliennes (qui ne touchent qu’un gène)  autosomiques récessives  autosomique dominantes  liée à l’ X 2 / 14

3. Maladies génétiques complexes, multifactorielles dans lesquelles interviennent des gènes et l’environnement) Comme dans les familles à risque de cancer du sein, risque d’obésité, épilepsie, asthme,… 4. Maladies mitochondriales

 Les motifs de consultations en génétiques : 1. Conseil génétique – risque de récurrence (avant d’avoir bébé) Oncogénétique (génétique et cancer pour une prévention adaptée) 2. Dysmorphologie (expertise diagnostic examen clinique et histoire pour étiqueter le problème afin d’établir une prise en charge) 3. Médecine fœtale – diagnostic prénatal 4. Suivi de pathologie : Trisomie 21, maladie métabolique (phénylcétonurie…)

III- Dysmorphologie : Principaux syndromes et séquences malformatives A-

Syndromologie = Science des entités malformatives

 Syndrome = ensemble des signes associés entre eux plus souvent que ne le voudrait le hasard. La raison de cette association étant connue ou non :  Environnementale (alcoolisation fœtale +++,…)  Génique  Chromosomique Intérêts : Rechercher les signes les plus souvent associés entre eux Mettre un nom, évaluer un pronostic (fixe ou dégénérative), orienter la prise en charge et conseil génétique. Connaître tous les syndromes est impossible. Cette discipline se base sur l’expérience, c’est un travail multidisciplinaire. Des banques de données : POSSUM, LDDB, ORPHANET ont été créés afin de répertorier ces maladies orphelines. Des livres : Gerlin, Smith,…

BFréquence des syndromes malformatifs et des retards mentaux  Cette fréquence est difficile à évaluer car il y a beaucoup de syndromes malformatifs qui sont létaux. Le taux de sélection naturelle est variable (anomalies chromosomiques +++) A partir de 28 semaines d’aménorrhée la fréquence des malformations est de : 3% pour toutes les malformations 5/1000 pour les malformations majeures (nécessitant une intervention médicale ou chirurgicale). 3 / 14

Nouveau registre breton. Beaucoup de syndromes s’expriment par des modifications mineures de la face dont aucune n’est pathognomonique mais groupées entre elles sont très évocatrices d’un diagnostic précis. Il est donc important de savoir les identifier ou les décrire (pour entretenir une correspondance, rédiger des articles et utiliser les logiciels d’aide au diagnostique (ORPHANET)). Rôle diagnostique : •

Sujets présentant un retard mental, une dysmorphie et/ou des malformations

•

Intérêt d’un diagnostic précis et précoce pour fixer : la cause de la maladie, le pronostic et donc la prise en charge, le conseil génétique, et les possibilités éventuelles de diagnostic prénatal.

Description de la face :  La face normale est divisé en 3 étages :- supérieur : au-dessus de la ligne des yeux. - moyen : entre la ligne des yeux et la partie supérieur de la bouche. - inférieur : la partie inférieur de la bouche et le menton. L’écart entre les deux yeux doit être environ égal à la longueur des paupières supérieures, sinon hypo ou hypertaylorisme. L’oreille peut également présenter des formes très caractéristiques : L’angle entre la ligne devant l’oreille et la ligne entre l’oreille et l’œil doit être perpendiculaire Trisomie 21 : on a un crux cymabe c'est-à-dire la racine de l’hélix qui traverse la conque. Le nez (pas à savoir): base, racine, pointe, narine, columelle, - base du nez très marqué : ensellure nasale - racine du nez saillant - hypoplasie des ailes du nez - narines antéversées Les yeux : Orientation oblique en haut en dehors, replis => caractéristique de la T21 Epicanthus : c’est une sorte de 3ème paupière Synophris : lorsque les sourcils se rejoignent, banal chez l’adulte moins chez le bébé Ptosis : paupières qui tombent Colobome irien : défaut de fermeture de la vésicule optique  Le phénotype est évolutif avec l’âge : - La tête est énorme en proportion avec le reste du corps chez le fœtus - Chez le nouveau-né, les proportions commencent à se rééquilibrer - Puis la tête devient de plus en plus petite par rapport au corps

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IV- Maladies rares d’origines génétiques (=maladies orphelines)  Prises une par une, elles touchent peu de personnes (prévalence 40 ans) ; l’âge maternel lui favorise les anomalies chromosomiques (ex : trisomie).

Quelques exemples : -

achondroplasie (80%) neurofibromatose de type 1 (45%) maladie de Marfan (50%)

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D-Mosaïques germinales (piège pour le généticien !!) On parle de mosaïque germinale quand on est en présence d’une double population de cellules germinales (dans les gonades du parent), certaines cellules sont porteuses de la mutation, les autres étant normales. Dans ce cas il y a un grand risque de récidive alors que les parents ne portent apparemment pas la mutation somatique, donc ne sont pas malades. Par exemple: Ostéogenèse imparfaite (gène COL1A2), souvent due à des mosaïques.

III-Mécanismes de la dominance La mutation est délétère par différents mécanismes.

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Mutation avec perte de fonction : l’allèle normal fonctionne mais insuffisamment pour avoir une fonction normale

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Mutation avec gain de fonction : La protéine mutée fonctionne différemment de la protéine normale, peut être toxique ou nouvelle. Mutation dominante négative : le produit de l’allèle muté interfère avec la fonction de la protéine normale

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IV-Exemples concrets de maladies

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- A-Hypercholestérolémie familiale C’est une anomalie du gène du récepteur des LDL. Le cholestérol augmente dès la naissance. Il se produit une accumulation de cholestérol dans la paroi des artères, développement de lésions d’athérosclérose, entraînant des accidents cardio-vasculaires à 30 ans. La forme la plus sévère est les xanthomes (dépôts extra vasculaires de cholestérol). Fréquence de la maladie : 1/500 ; forme homozygote rare : 1/250 000.

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B-Achondroplasie Exemple sérieux : mimie mathy C’est une maladie osseuse constitutionnelle associée à : -

un raccourcissement proximal des membres une macrocéphalie, un front haut ensellure nasale marquée hyperlordose (donne abdomen proéminent) mains courtes

Dans cette pathologie, on a un déficit de taille sévère : 130 +/- 10 cm. Le développement intellectuel est normal.

Le gène responsable est FGFR3 du récepteur au facteur de croissance fibroblastique exprimé dans le cartilage osseux. C’est une mutation unique de FGFR3, A remplacé par C. Dans 80% des cas, ce sont des néomutations. Les cas les plus graves sont rencontrés en cas d’homozygotie. On peut la suspecter en périnatal.

C-Syndrome de Marfan Dans cette pathologie, on observe des anomalies : Squelettiques (scolioses, hyperlaxité, individus grands et longilignes, pieds longs et fins, grands doigts, pectus excavatum), Oculaires (myopie forte, luxation du cristallin, enophtalmie parfois) Cardiovasculaires (dilatation aorte et gros vaisseaux, gros risque de dissection aortique). On peut aussi avoir des vergetures et des ectopies de la dure mère.

Le gène principalement responsable est celui de la fibrilline FBN 1 (15q21), un gène de 110 Kb, 65 exons, lors de mutations privées (jamais la même mutation d’une famille à l’autre), difficultés d’analyse, études moléculaires limitées. Mais on met en cause au moins deux autres gènes : TGBR2 et FBN2. Caractéristique génétique : expressivité variable. Dans 1 cas sur 4 c’est une néo mutation.

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De Gaulle et Lincoln avait un syndrome de Marfan, pieds fins et signe du pouce positif. Pour cette pathologie, on a un diagnostic et une prise en charge multidisciplinaires :

Squelette

Yeux

MARFAN

Cœur et vaisseaux

Poumons

Dure-mère

Peau et téguments

On surveille surtout le système cardiovasculaire : -

-

signes majeurs :  Dilatation de l’aorte ascendante intéressant les sinus de Valsalva  Dissection aortique Signes mineurs :  Insuffisance aortique  Prolapsus valvulaire mitral  Dilatation artère pulmonaire avant 40 ans

On surveille aussi les yeux : -

Critères majeurs  Ectopie de cristallin (opérable) Signes mineurs  Cornée plate  Globe oculaire allongé  Iris hypoplasique

Possible pneumothorax.

Vis-à-vis de la grossesse : 10 / 14

Risque de dissection aortique de 3% (10% si diamètre de la racine aortique est > 40mm, 1% si < 40mm) et augmentation progressive ou rapide de la dilatation aortique. La contre-indication : Un antécédent de dissection aortique Une pose de valves mécanique Diamètre aortique > 45mm

D-Ostéogenèse imparfaite Maladie de Lobstein, maladie des os de verre, fragilité osseuse constitutionnelle.

Fragilité osseuse découverte dès l’enfance avec des risques de fractures, déformations possibles des membres et du thorax, ostéoporose précoce. Cette pathologie peut être associée à une dentinogenèse (dent en sucre d’orge) imparfaite, des sclérotiques bleues, à une surdité. L’expression est très variable due à des altérations différentes du collagène I, chaîne alpha1 ou 2 (chromosomes 7 et 17). Ce sont des mutations privées : diagnostic moléculaire difficile. Attention il y a beaucoup de mosaïques germinales aussi des mutations de novo. Ces enfants peuvent avoir des factures in-utero. En néonatal, le nouveau-né a beaucoup de fractures, on peut avoir des os complètement cassés et déformés. Cas très sévères en anténatal : pas viables. Un traitement par biphosponate, prévient les fractures. Une radio de profil du crâne peut révéler des os Wormiens (forme une mosaïque)

E-Neurofibromatose de type I (NF I) = Maladie de Recklinghausen C’est une maladie neuro-cutanée. Fréquence : 1/3000 à 4000.

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Le gène de la NF I est localisé en17q11.2 ; 60 exons. La neurofibronine a un rôle inhibiteur de la voie d’activation cellulaire RAS. C'est un gène suppresseur de tumeur, la gravité de la maladie est l’apparition de tumeur.

Les signes cliniques de cette maladie : -

2 critères parmi les 7 suivants sont nécessaires pour le diagnostic :  6 tâches café au lait ou plus  lentigines axillaires ou inguinales  au moins un neurofibrome plexiforme  2 neurofibromes cutanés quelques soit le type  gliome du nerf optique (tumeur au chiasma avant 6 ans)  au moins deux nodules de Lisch (hamartome irien)  lésions osseuses caractéristiques : o pseudoarthrose du tibia o dysplasie du sphénoïde o amincissement du cortex des os longs

30 à 50 % des patients présentent des néomutations. La pénétrance est complète mais l’expressivité est différente en fonction de l’âge. La grande variabilité phénotypique de la NF I peut faire méconnaître la présence d’antécédent familial (interrogatoire vigoureux, examen clinique des parents et/ou de la fratrie).

F-Sclérose tubéreuse de Bourneville

Comme la neurofibromatose, c'est une maladie neuro-cutanée. -

Rhabdomyome (myome à fibres striées) cardiaque : tumeur intra-cardiaque en anténatal et détectable inutero. Tâches achromiques Angiofibromatose faciale Macules hypomélaniques (vue à la lumière de Wood) Phacome de la rétine : masse calcifiée, tumeur non malignes. N'ont pas toujours un retentissement fonctionnel. Fibromes unguéaux (tumeur de Koenen) Au scanner, tubers calcifiés le long des parois ventriculaires, aussi in-utéro. Epilepsie sévère dans 60 % des cas.

Diagnostic anténatal : -

Échographie ++  Cœur : rhabdomyomes, localisations multiples fréquentes, aspect hyperéchogène, inhomogène dans le muscle ventriculaire ou pédicules, rarement obstructifs, souvent associés à des arythmies, régression spontanée. 4/5 sont des Sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) 12 / 14

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IRM cérébrale fœtale après 28 SA Aspect de polykystose rénale Biologie moléculaire

G-Chorée de Huntington

Affection neurodégénérative du SNC qui atteint de façon prédominante les noyaux gris centraux. L’âge de début est variable et l’installation insidieuse. La plupart des formes débutent à l’âge adulte (40-50 ans) mais il existe des formes dites juvéniles avant 20 ans et des formes dites tardives après 60 ans. En clinique, on parle de mouvements choréiques. Il y a également des troubles du comportement et une démence sous cortico-frontale qui peuvent survenir. Evolution progressive et issue fatale après 10 ou 20 ans d’évolution.

Le gène responsable est identifié sur le bras court du chromosome 4 (4p16.3) : IT15. La mutation est une expansion du trinucléotide CAG répété. Les allèles normaux ont /= 36. On a une anomalie biochimique : expansion de glutamine, gain de fonction de la protéine.

Problèmes éthiques : diagnostic pré-symptomatique, consultation multidisciplinaire, quelques demandes de diagnostic pré-natal. Le problème pour la prévention à la descendance est le fait que la maladie ne se déclare qu'à un âge avancé, 40-50 ans généralement.

H- Anomalies des extrémités Malformation des mains et de pieds bilatérales et symétriques (c’est donc une maladie d’origine génétique). Visible +++ à la radio. Parfois via les mosaïques chez les parents.

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I-Syndrome de Noonan Gène PTPN 11 : 12q24.1 dans 40 % des cas, on connait aujourd'hui d'autres gènes impliqués. Ce syndrome ressemble au syndrome de Turner, mais touche les 2 sexes et est du à une anomalie génétique et non chromosomique. Clinique : -

Hygroma kystique au cou (peut se voir dès le premier trimestre de grossesse). Cardiomyopathie hypertrophique Sténose pulmonaire Lymphœdèmes pieds possibles Intelligence normale ou sub normale Mamelons écartés Ptosis Fente palpébrale vers le bas Parfois maladie du tissu conjonctif Personne pas très grande.

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