HBV_HCV Equalis 130312.pptx

Hepatit B

Hepatit B och C – nytta av diagnostik 130312

Akut •  Vid smitta i vuxen ålder •  200-250/år i Sverige •  Injektionsmissbruk, sexuellt •  Sjuk ≈ 2-3 veckor, gulsot •  Sällan fulminant

Kronisk •  Främst vid smitta vid födseln eller i tidig barndom •  250 milj globalt •  ≈ 25,000 i Sverige, ≈1200/år >90% invandrare från endemiska områden

•  • 

Mycket olika smittsamhet Orsakar 75% av all levercancer

Magnus Lindh Avd för infektionssjukdomar, Göteborgs universitet

Utbredning

Hur gammalt är HBV?

Hur och när har HBV spridits?

Genotyper

1

Vaccin och behandling •  Vaccin = HBsAg s.c. x 3-4 –  Direkt vid födseln –  Tillsammans med andra vaccin (generella programmet) –  Riskgrupper

•  Behandling –  Interferoninjektion (1/v) –  Nukleosidanalog (≈bromsmedicin) –  Syfte: förhindra skrumplever och levercancer

cccDNA

HBV •  Hepadnavirus •  40 nm •  Membranhölje med HBsAg •  Capsid/core •  DNA

Revers transkription

cccDNA

cccDNA pgRNA dsDNA

Proteinsyntes

Nukleosidanaloger (NA)

cccDNA mRNA S

HBsAg

cccDNA pgRNA

core precore HBeAg

2

Nukleosidanaloger (NA)

Gynnsamt naturalförlopp Tolerans

Immunaktivering

Övervakning

HBV-DNA

cccDNA mRNA S

HBsAg

core precore HBeAg

Leverinflammation

Ogynnsamt naturalförlopp Tolerans

Immunaktivering

HBV-DNA

Övervakning

Markörer •  Virologiska –  HBsAg, anti-HBs, anti-HBc, HBeAg, anti-HBe –  HBV-DNA, HBV-genotyp

•  Biokemiska –  ALAT, ASAT –  PK-INR, trombocyter, albumin, bilirubin

Leverinflammation

•  Patologiska –  PAD, histologisk score (inflammation/fibros)

Histologi •  Virus skadar inte –  Barn har högaktiv infektion utan leverskada

•  Immunsvaret skadar –  Infekterade celler dödas och ersätts –  Ärrbildning

Diagnostikens syfte •  •  •  •  • 

Påvisa aktuell HBV-infektion Påvisa immunitet Skilja akut och kronisk Vid akut: Fulminant? Utläkning? Vid kronisk: Prognos? Behandling? Följa behandlingssvar

3

Påvisa aktuell infektion •  •  •  • 

HBsAg Anti-HBc IgG (utesluta ospecifik HBsAg) HBV-DNA (påvisar replikation) Anti-HBc IgM kan behövas vid akut hepatit

Identifiera akut hepatit B •  Anti-HBc IgM+ •  Nytillkommen HBsAg (eller HBV-DNA)

Immunitet •  Efter genomgången infektion –  Anti-HBs och anti-HBc IgG –  Ibland bara anti-HBc IgG

•  Efter vaccination –  Anti-HBs >10 IU/mL

Bedöma akut hepatit •  Risk för allvarligt förlopp? –  ALAT > 50-100 µkat/L, PK-INR >1,3 •  Antiviral behandling

•  Utläkning? –  HBsAg neg, anti-HBs pos (1, 3, 6 mån) –  Om HBsAg+ efter 6 mån = kronisk

Bedöma kronisk hepatit B •  Upprepade blodprover

1.  Tolerans –  HBeAg, anti-HBe 2.  e-positiv hepatit –  HBV-DNA 3.  e-negativ hepatit –  HBsAg-kvantifiering 4.  Lågaktiv –  ALAT, PK, TPK, albumin infektion •  Fibroscan •  Biopsi

Kvantifiering •  HBV-DNA –  Avspeglar replikationen –  Viktigaste markören för prognos och behandlingssvar

•  HBsAg –  Delvis oberoende av replikationen –  Klinisk användning? •  Kliniskt stadium •  Behandlingssvar

4

Hur följer man effekten vid NA-beh?

Resistens •  Provtagning var 3-6:e månad –  HBV-DNA, HBsAg, (HBeAg), ALAT YMDDYVDD

Resistensmutationer

Sammanfattning •  Många markörer men logiskt! •  Akut hepatit: anti-HBc IgM •  Kronisk hepatit: ta upprepade prover för att stadiebedöma –  HBeAg+: identifiera immunaktivering –  HBeAg–: skilj aktiv och lågaktiv •  HBV-DNA i blodet –  > 4,3 log IU/mL – påtaglig risk för cirros och levercancer –  < 3,3 log IU/mL – minimal risk för cirros och levercancer

Hepatit C Kronisk •  70% •  175 milj globalt •  ≈ 50,000 i Sverige • 

>90% injektionsmissbrukare Risk för levercirros och levercancer

HCV •  Hepacivirus •  40 nm •  Membranhölje med E1/E2 •  Capsid/core •  RNA

•  Injektionsmissbruk •  Ca 50,000 i Sverige 5000 4500 4000 Anmälda fall per år

Akut •  Sällsynt (subkliniskt) •  ≈ aldrig fulminant •  30% läker ut

3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 


























5

Utbredning

Hur och när har HCV spridits? Före 1900-talet •  Sexuellt •  Mor-barn •  ? Under 1900-talet •  Sjukvård, blodproduker •  Injektionsmissbruk

Genotyper

1a, 1b 2a, 2b, 3a

Vaccin och behandling

1b 2a, 2b, 2c, 3a

1b 2a 4

4

1b, 3a

1b, 6 3b

5a

1b, 3a

•  Vaccin saknas •  Behandling –  Peg-interferon –  Ribavirin –  Proteashämmare –  Polymerashämmare –  Många i pipeline

Markörer •  Virologiska –  Anti-HCV, immunoblot (RIBA, LIAHCV) –  HCV-antigen –  HCV-RNA, HCV-genotyp

•  Biokemiska –  ALAT, ASAT –  PK-INR, trombocyter, albumin, bilirubin

•  Patologiska

Diagnostikens syfte •  Påvisa aktuell HCV-infektion •  Skilja nyförvärvad från kronisk •  Vid kronisk: –  Prognos? –  Behandling? –  Följa behandlingssvar

–  PAD, histologisk score (inflammation/fibros)

•  Humangenetisk: IL28B

6

Identifiera aktuell infektion •  HCV-RNA –  Kvantifiering

•  HCV-antigen –  Enkelt (serologi) –  Mindre känsligt (kan vara falskt negativt) –  Ger inte kvantitativ info

Påvisa genomgången HCVinfektion •  Anti-HCV positivt (och immunoblot positiv) •  HCV-RNA ej påvisat •  HCV-antigen ej påvisat •  Behöver vanligen upprepas –  HCV-RNA kan vara tillfälligt negativt vid nyförvärvad infektion

Bedöma behandlingsindikation •  •  •  •  • 

HCV-RNA-nivå HCV-genotyp Fibroscan Biopsi (inflammation, fibros) IL28B

Identifiera nyförvärvad infektion •  IgM-test saknas •  Nytillkommen positiv reaktion för HCVantigen eller HCV-RNA •  Kan vara viktigt för att eventuellt ge tidig behandling –  Överväg kontakt med infektionsklinik

HCV-genotyp yp •  Genotyp 1-6 •  I Sverige –  1: 45% –  2: 15% –  3: 35% –  4: 5%

•  Påverkar behandlingsmöjligheterna •  Genotypning bör göras direkt vid diagnos!

HCV-RNA vid behandling Genotyp 1 •  Trippelbeh (Peg-IFN + ribavirin + proteashämmare) 24 eller 48 veckor –  HCV-RNA vecka 4, 8, 12

Genotyp 2/3 •  Duplexbeh (Peg-IFN + ribavirin) 12 eller 24 veckor –  HCV-RNA vecka 1, 4, 12

7

Spontanläkning •  CC 53% •  CT 30% •  TT 23% Behandling gt1 •  CC 78% •  CT 37% •  TT 25%

Genotyp 1 7

Genotyp 2/3 7

TT

6

CT

5

CC

4 3 2 1

TT CT CC

6 5 4 3 2 1 0

0

Bättre behandlings-effekt hos östasiater, sämre hos afro-amerikaner

HCV RNA (log IU/mL)

Uppströms IL28B = IFN lambda 3

IL28B: kinetik vid peg-IFN/rbv

HCV RNA (log IU/mL)

SNP i humangenomet – rs12979860

0

4

8 Week

12

0

4

8

12

Week

Sammanfattning HCV •  Primärtest: Anti-HCV –  Tillägg av HCV-antigen eller HCV-RNA vid positiv anti-HCV –  HCV-RNA ger mervärde eftersom nivån har betydelse för behandlingssvaret

•  Immunoblot för att identifiera genomgången infektion (om HCV-RNA är negativ) •  Dokumentera utläkt infektion med HCV-RNA x2 •  Vid diagnos: gör genotypning •  Inför behandling: IL28B kan vara vägledande

8