Herr Professor Martin Birkhäuser

Häufigste Todesursachen bei der Frau

Workshop Nr. 1 Hormonersatz Therapie Einige Unterlagen zu Nutzen und Risiken M. Birkhäuser Prof. emer. für Gynäkolog. Endokrinologie und Reproduktionsmedizin Universität Bern MB 2010

Nebenwirkungen von Oestrogenen

Hormonersatztherapie:

Synthetische Oestrogene (Bsp. das „Pillenoestrogen“ Ethinyl-Estradiol) sind hoch potent, ihre Halbwertszeit verlängert sich gegenüber 17-beta-Oestradiol massiv. Sie besitzen daher eine andere metabolische Wirkung, andere Nebenwirkungen und sollen daher in der Postmenopause nicht eingesetzt werden.

Je nach Dosis und galenischer Form des verwendeten natürlichen 17-beta-Oestradiols können auch bei korrekter Anwendung von < 5 Jahren folgende Nebenwirkungen auftreten:

Nebenwirkungen und Risiken: Allgemeines

 Gewichtsanstieg: minim (300-800, im Mittel 200g). In Vergleichsstudien kein Unterschied zwischen substituierten und nicht substituierten Frauen.  Mastodynien („Brustspannen“), in der Regel nur zu Beginn  Thrombosen (bei entsprechender Veranlagung und bei peroraler Anwendung: sog. hepatischer First-Pass-Effekt)  bei peroraler Gabe: altersabhängige Zunahme des absoluten Risikos für ischämische Schlaganfälle (bei 50-59-jährigen Frauen 1 zusätzlicher Fall pro 10'000 Frauen pro Jahr, 1 Studie)

 Bei alleiniger Gestagengabe trotz erhaltenem Uterus (Kunstfehler!): Endometrium-Karzinom

Nebenwirkungen von Gestagenen Je nach Typus des verwendeten Gestagens können folgende Nebenwirkungen auftreten (kein Klasseneffekt!): Kopfschmerzen Nausea Schlafstörungen bei mikronisiertem Progesteron Schläfrigkeit (nur bei peroraler, nicht bei vaginaler Gabe)  nur Gestagene mit androgener Partialwirkung: Akne    

 selten: depressive Verstimmung, Nervosität, Schwindel und Pruritus.  sehr selten: allergische Reaktionen MB 2011

Gewichtszunahme innert 3 Jahren Placebo versus HRT

MB 2011

Bedeutung verschiedener Gestagene und Oestrogene

Es gibt keinen Klasseneffekt, aber: • Keine Studie kann mit einer Level-I-Evidenz auf das relative Risiko schliessen, das beim Einsatz verschiedener Gestagene eingegangen wird • Verschiedene Oestrogene besitzen ein vergleichbares mässiges dosis-abhängiges erhöhtes Risiko (eine einzige Studie). Muss bestätigt werden!

Nebenwirkungen von nicht-hormonalen Alternativen zur Hormonersatztherapie - Pflanzenextrakte wie Phytooestrogene (z.Bsp. Soyaprodukte) und CimicifugaPräparate können in leichteren Fällen klimakterischer Beschwerden bessern. Die Langzeit-Effekte und Nebenwirkungen der in Pflanzen-Extrakte enthaltenen oestrogenwirksamen Substanzen (Phytoestrogene) sind allerdings im einzelnen nicht ausreichend untersucht, die dazu vorliegenden RCT’s widersprüchlich.

- pharmakologische nicht-hormonale Methoden vor allem - SSRI (Serotonin-Re- Uptake-Hemmer) - alpha-Blockern - Gabapentin Deren Wirkung ist aber in den wenigen zur Behandlung menopausaler Beschwerden durchgeführten RCT’s widersprüchlich und ihre Langzeiteffekte sind nicht solide belegt. Psychopharmaka haben ihre eigene Indikation; sie sind primär nicht zur Behandlung von Beschwerden geeignet, die auf einen Estrogenmangel zurückzuführen sind.

MB 2011

Menopause Rating Scale

(Mittelwert +/- SE):

Effekt einer HRT (E2/NETA)

Klimakterisches Syndrom

1. Wallungen, Schwitzen 2. Herzbeschwerden 3. Schlafstörungen 4. depressive Verstimmung

Wirkung einer HET auf das klimakterische Symdrom

5. Aengstlichkeit, Reizbarkeit 6. körperliche / geistige Erschöpfung

vs Ausganswerte

7. sexuelle Probleme 8. Harnswegsbeschwerden 9. trockene Scheide

0 Monate (n = 37) 3 Monate (n = 31) 6 Monate (n = 21) 12 Monate (n = 16)

10. Glieder-/Gelenkschmerzen M.B. 2010

Hormonersatztherapie: Nutzen und Risiken

WHI: neu aufgetretene Krebserkrankungsfälle Placebo Invasives Mammakarzinom, HRT-Anwenderinnen Kolorektale Karzinome, HRT-Anwenderinnen Endometrium-Karzinom, HRT-Anwenderinnen

Karzinome allgemein

Alle Karzinome, HRT-Anwenderinnen

(nicht-korr) (korr)

Statement des Koordinators der WHI Studie:

Hormonersatztherapie:

“The nurse’s study and ones like it could be right and the Women’s Health Initiative could be wrong, or vice-versa”

Nutzen und Risiken Brustkrebs

J. Rossouw, 2003 (first author of the first WHI paper)

Hormone und Mammakarzinom

Gängige Risikofaktoren für Mamma-Ca Relatives Risiko 1. Schwangerschaft >30 Jahre BMI > 35 vor der Menopause BMI > 30 nach der Menopause Alkohol mehr als 3 Einheiten/Tag Hohe Zufuhr von gesättigten Fetten Späte Menopause (5 Jahre) Anwendung von COC Verzehrt von ¼ Grapefruit/Tag Anwendung von HET (≥ 5 Jahre) (keine frühere HET)

Brustkrebs-Risiko bis zum Alter von 75 J unter 5 J. HET

1.48 0.70 1.48 1.38 2.00 1.14 1.12 1.20 1.09 (0.86-1.39)

Bei 2 Frauen auf 1000 HET-Anwenderinnen wurde ein zusätzlicher Brustkrebs diagnostiziert (79 statt 77 Fälle)

kumulatives Brustkrebs-Risiko / 1000 Frauen

Data partly from: Collaborative Group on Hormonal factors in Breast Cancer Lancet 1997; 350: 1047

70

V. Beral et al. Lancet. 1997; 350: 1047-59

keine HET 5 Jahre einer HET 10 Jahre einer HET

60 50 40 30 20

Risiko eines Mamma-Ca: Oestrogene allein

Uebergewicht Alkohol Sport

10 0 45 50 Alter (Jahre)

(Lancet, 350, 1997)

55

60

65

70

JAMA, Nov. 5. 1997 Vol 278, No. 17 JAMA, Feb. 18, 1998 Vol 279, No. 7 N. Engl. J .of Med. 1997 Vol 336, No. 18

IMS Guidelines for Women during the Climacteric

Multivariate relative risks (RRs) and 95% confidence intervals (CIs) for breast cancer with current use of unopposed estrogen

Risiko für Brustkrebs in der WHI

(Data from the Nurses’ Health Study: never users n = 3288; users < 5 yrs n= 3255; 5-10 yrs n=5006; > 10 yrs n=4492) 2.27 (1.00-5.15)

0.77 0.59-1.01

1.70 (0.99-2.91)

0.72 (0.43-1.21)

0.72 (0.49-1.07)

1.09 (0.86-1.39) 1.24 (1.01-1.54)

JAMA 2003;289:3243–53.

HRT

Chen et al. Arch Intern Med. 2006;166:1027-1032

JAMA 2004;291:1701–12

WHI: Health Outcomes After Stopping CEE Among Postmenopausal Women With Prior Hysterectomy

Einfluss einer HRT (oben) und einer ERT (unten) auf das Brustkrebsrisiko

ERT

Invasive breast cancer

(gemäss Originaldaten von 2006)

LaCroix et al., JAMA. 2011;305(13):1305-1314

Brustkrebs, HRT und Mortalität:

Breast Cancer Mortality with ERT/HRT Use: Results in all studies are similar

Studie

Hunt et al, 1990

HRT oder ERT

Keine HRT/ERT

Rel. Risiko

95% CI

Anzahl Todesfälle durch Mamma-CA

Henderson et al, 1991 Willis et al, 1996

WHI 2002

3 (0,01%)

2 (