Hormonelle Regulation

Hormonelle Regulation Cem Ekmekcioglu Valentin Leibetseder Institut für Physiologie, MUW

Vorlesung unter: http://www.meduniwien.ac.at/umwelt physiologie/links.htm

Was sind Hormone ? Hormone sind chemische Informationsträger, die in endokrinen Drüsen gebildet und ins Blut sezerniert werden Über den Blutweg gelangen sie zu ihren spezifischen Zielzellen und vermitteln dort nach Rezeptorbindung ihre Information

Formen der chemischen Signalübertragung

Synthese, Transport und Wirkungsweise von Hormonen

Möglichkeiten der Klassifizierung von Hormonen 1. Nach ihrem Bildungsort 2. Nach Ihrer chemischen Zusammensetzung 3. Nach Ihrer Funktion 4. Nach Ihrem Wirkungsmechanismus

Das hormonelle System des Menschen

Die wichtigsten endokrinen Drüsen und Ihre Hormone Endokrine Drüsen Adenohypophyse Schilddrüse Nebenschilddrüse Pankreas (Langerhans-Inseln) Nebennierenrinde

Hormone/Neuropeptide

Nebennierenmark Ovar

Adrenalin, Noradrenalin, Enkephaline

Testis Plazenta

Androgene, Inhibin

LH, FSH, ACTH, TSH, STH, Prolaktin Thyroxin, Triiodthyronin Parathormon Insulin, Glukagon, Somatostatin, pankreatisches Polypeptid Mineralokortikoide, Glukokortikoide, Androgene Östrogene, Gestagene, Inhibin, Relaxin, Activine, Follistatin hCG, hPL, Progesteron, Östrogene

Die wichtigsten hormonproduzierenden Gewebe und Ihre Hormone/Neuropeptide Hormonprod. Gewebe und einzelne endokrine Zellen

Hormone/Neuropeptide

Glandula pinealis

Melatonin

Hypothalamus

Releasing- und Inhibiting Hormone (GnRH, GHRH, CRH, TRH, Somatostatin) Adiuretin, Oxytocin

Diverse ZNS- Regionen

Alle Neuropeptide

C-Zellen der Schilddrüse

Calcitonin

Lungenepithel

Neuropeptide

Herzvorhöfe

Atriopeptin = atriales natriuret. Peptid (ANP)

Leber

Angiotensinogen, IGF I, IGF II

Gastrointestinaltrakt

Diverse Hormone und Neuropeptide

Niere

Renin, Erythropoietin, Calcitriol

Fettzellen

Leptin

Immunsystem

Thymushormone, Cytokine

Gewebehormone oder Mediatoren Eikosanoide Histamin Serotonin Bradykinin

Chemische Zusammensetzung von Hormonen Peptidhormone Amine und Aminosäurederivate Steroidhormone

Zusammenfassung der wichtigsten Eigenschaften:

Peptidhormone Chemie

3 – 191 Aminosäuren hydrophil

Syntheseorte

ZNS, autonomes NS, Hypophyse, Magen-DarmTrakt u.a.

Biosynthese

Peptidbiosynthese

Sekretion

Exozytose von Sekretgranula

Transport

meist frei

Blut-Hirn-Schranke

nicht (oder fraglich) permeabel

Halbwertszeit im Plasma

Minuten bis Stunden

Abbau

Proteolyse in Plasma und Niere

Rezeptoren

Zellmembran

Wirkung

Aktivierung von Second-messenger-Systemen

Wirkungsdauer

Minuten bis Stunden

Zusammenfassung der wichtigsten Eigenschaften:

Amine (Catecholamine) Chemie

Tyrosin-Abkömmlinge, hydrophil

Syntheseorte

ZNS, autonomes NS

Biosynthese

enzymatisch aus Vorläufern

Sekretion

Exozytose von Sekretgranula

Transport

meist frei

Blut-Hirn-Schranke

nicht (oder fraglich) permeabel

Halbwertszeit im Plasma

Sekunden

Abbau

enzymatisch, MAO, COMT

Rezeptoren

Zellmembran

Wirkung

Aktivierung von Second-messenger-Systemen

Wirkungsdauer

Sekunden bis Minuten

Zusammenfassung der wichtigsten Eigenschaften:

Aminosäurederivate (Schilddrüsenhormone) Chemie

Tyrosin-Abkömmlinge, Tri- und Tetraiodthyronine hydrophob

Syntheseorte

Schilddrüse

Biosynthese

enzymatisch aus Vorläufern

Sekretion

Diffusion

Transport

gebunden an Plasmaproteine und spezielle Transportproteine

Blut-Hirn-Schranke

permeabel

Halbwertszeit im Plasma

Tage

Abbau

in der Leber durch Glukuronierung, Sulfatierung

Rezeptoren

Zellkern

Wirkung

Kontrolle der Transkription und mRNA-Stabilität

Wirkungsdauer

Tage

Zusammenfassung der wichtigsten Eigenschaften:

Steroidhormone Chemie

Sterane mit 18 – 27 C-Atomen hydrophob

Syntheseorte

Nebennierenrinde, Ovar, Testis, Plazenta

Biosynthese

enzymatisch aus Vorläufern

Sekretion

Diffusion

Transport

gebunden an Plasmaproteine und spezielle Transportproteine

Blut-Hirn-Schranke

permeabel

Halbwertszeit im Plasma

Stunden

Abbau

in der Leber durch Glukuronierung, Sulfatierung

Rezeptoren

Zellkern, Zytosol

Wirkung

Kontrolle der Transkription und mRNA-Stabilität

Wirkungsdauer

Stunden bis Tage

Klassifizierung von Hormonen nach ihrer Funktion

(Buddecke E.: Grundriss der Biochemie, S. 317, de Gruyter Verlag, 1994)

Klassifizierung von Hormonen nach ihrem Wirkungsmechanismus Wirkung über cAMP – z.B. Adrenalin/Noradrenalin, Glukagon, ADH

Wirkung über Inositoltriphosphat (IP3) und/oder Ca2+-Calmodulin – z.B. Angiotensin II, TRH

Wirkung über Rezeptor-assoziierte ProteinKinasen – Z.B. Insulin, EGF, STH, IGF-I

Wirkung über Bindung an intrazellul. Rezeptoren – z.B. Steroidhormone, Schilddrüsenhormone

Wirkung über cGMP (NO) – z.B. Natriuretische Peptide

Hormone, die über cAMP wirken

aus:KlinkeSilbernagl: Lehrbuch der Physiologie, S. 32, 3.Aufl., Thieme 2001

Hormone, die über IP3 und DAG wirken

aus:Klinke-Silbernagl: Lehrbuch der Physiologie, S. 34, 3.Aufl., Thieme 2001

Tyrosin Kinase System spielt bei der zellulären Wirkung von Insulin und den Wachstumsfaktoren eine Rolle Die Bindung von Insulin bewirkt eine Aktivierung des Enzyms Tyrosin Kinase in der Zellmembran durch Autophosphorylierung Die aktivierte Tyrosin Kinase phosphoryliert weitere Proteine die als Signalmoleküle dienen

Insulin

ExtrazellulärFlüssigkeit

ADP Cytoplasma

ATP

P P

P P

ADP ATP P

Bindung an Rezeptorprotein (Tyrosin Kinase)

Dimerisation

ATP ADP

Phosphorylierung des Rezeptors

Phosphorylierung von Signalmolekülen

Tyrosin Kinase nun aktiv

Kaskade von Effekten Glukoseaufnahme und anabole Reaktionen

Hormone, die über Bindung an intrazell. Rezeptoren wirken

Buddecke E.: Grundriss der Biochemie, S.313, deGruyter, 1994

Hormone, die über NO/cGMP wirken

Regulation der endokrinen Systems Zeitabhängige, rhythmische Variationen Verminderung der Hormonwirkung  Hormon-Rezeptor-Interaktionen  Inaktivierung und Ausscheidung von Hormonen  Änderung der Rezeptoren

Regelkreise  Mit negativer Rückkopplung  Mit positiver Rückkoppelung

Zeitabhängige, rhythmische Variationen

Verminderung der Hormonwirkung: Hormon-Rezeptor-Interaktionen 1. Bindung des Hormons an den Rezeptor 2. Endozytose des Hormon-Rezeptor

Komplexes 3. Abtrennung des Hormons mit anschließendem Abbau durch Lysosomen 4. Evtl. Rückverlagerung oder Abbau des Rezeptors

Hormon-Rezeptor-Interaktionen: Inaktivierung und Ausscheidung von Hormonen Inaktivierung durch Peptidasen (Peptidhormone) Inaktivierung durch bestimmte Enyzmsysteme (z.B. MAO, COMT) Biotransformationsreaktionen in der Leber Dejodierung (Schilddrüsenhormone)

Hormon-Rezeptor-Interaktionen: Änderung der Rezeptoren Down-Regulation: Überschuss an Hormon führt zu einer Reduktion der Zahl der Rezeptoren – Vor allem häufig bei endokrinen Erkrankungen und bei Pharmakotherapie

Up-Regulation: Ständig niedrige Hormonspiegel können zu einer Erhöhung der Zahl der Rezeptoren führen Veränderung der Rezeptoraffinität (Desensitivierung)  veränderter Empfindlichkeit geg. dem Hormon. Ursachen:  Phosphorylierung des Rezeptors  Umgebungsfaktoren wie Hormonspiegel, pH etc.

Hormonelle Regelkreise „Einfache“ Regelkreise Neuroendokrine Regelkreise

Aufbau eines Regelkreises: Negative und positive Rückkopplung

„Einfacher“ hormoneller Regelkreis: Glukoseabhängige Sekretion von Glukagon

HypothalamoHypophysäres System

Neuroendokrine Regelkreise

Regelkreis: Hypothalamus-AdenohypophysePeripherie CRH  ACTH  NNR TRH  TSH  Schilddrüse GnRH  LH, FSH  Gonaden GHRH  GH  periphere Organe Verschied. Faktoren  Prolaktin  Brustdrüse, andere Gewebe (?)

Regulation der HypothalamusHypophysenNNR-Achse

ACTH- und Cortisolsekretion unter Ruhebedingungen und bei Belastung

Feedback Mechanismen von Cortisol auf die ACTH-Sekretion

Regulation der Schilddrüsenhormonaktivität 1. Negatives Feedback von T4 (nach Dejodierung in der Addenohypophyse) auf die TSHSekretion

3

1 4

2. Umwandlung von T4 zu T3oder rT3 abhängig von verschiedenen Faktoren (z.B. Ernährung, Schilddrüsenf., Medikamente, etc.) 3. TRH stimuliert die TSH-Sekretion, Somatostatin, Glukokortikoide und Dopamin hemmen die TSH-Sekretion

2

4. Autoregulation der T4/T3 Synthese durch Iod.

Regulation der GonadotropinSekretion

1 2

2

1. GnRH stimuliert die LH und FSH Ausschüttung 2. Negatives Feedback

4

Regulation der STHSekretion 1. STH-Sekretion stimuliert durch GHRH und gehemmt durch Somatostatin.

3

2. Negatives feedback

1 2

3. Steuerung der STH-Sekretion durch Stoffwechselprodukte ( bei Hypoglykämie,  bei Hyperglykämie) 4. Stimulation während bestimmten Schlafphasen, Stress, Körperliche Aktivität

Regulation der Prolaktinsekretion 1 3 2

1. Hemmung der Prolaktin-sekretion durch Dopamin und PIH (ProlaktinInhibiting-Hormone) 2. Negative feedback 3. Stimulation durch TRH, VIP, Angiotensin II, endogene Opioide

Hormone der Neurohypophyse: Regulation Antidiuretisches Hormon (ADH, Vasopressin) Oxytocin

Regulation der Oxytocinsekretion durch neuroendokrine Reflexbögen

(Spinas GA, Fischli S: Endokrinologie und Stoffwechsel – kurz und prägnant, S.20, Thieme Verlag, 2001)

Regulation der ADH-Sekretion über die Plasmaosmolarität und das Blutvolumen

(Spinas GA, Fischli S: Endokrinologie und Stoffwechsel – kurz und prägnant, S.17, Thieme Verlag, 2001)