Introduction à l`oncogénétique

UE1 – Cours n°24 – Dr B. DEMEER – 10/04/13

Typ: Junélie / Cor: Yann

Introduction à l’oncogénétique 1- Introduction à la prédisposition génétique aux cancers. A) Historique. Le premier gène de prédisposition héréditaire au cancer a été découvert en 1986, c’est le gène Rb du rétinoblastome. Depuis les années 1990 d’autres gènes de prédisposition ont été découverts. Depuis ce temps est née l’oncogénétique, ainsi que des recommandations concernant la surveillance et la prise en charge. On décrit des syndromes génétiques, associant à la fois des anomalies du développement et une prédisposition aux cancers. On décrit également une prédisposition monogénique aux cancers. B) Exemples de pathologies entrainant une prédisposition génétique à divers cancers. Par exemple, la trisomie 21 associe un syndrome dysmorphique, un syndrome malformatif, un retard mental et des prédispositions aux infections, aux pathologies auto-immunes et à la leucémie (risque relatif multiplié par 20). Dans le syndrome de Klinefelter (caryotype 47,XXY) on retrouve une grande taille, une infertilité et une prédisposition au cancer du sein. Dans le syndrome WAGR, due à une anomalie chromosomique à type de micro délétion 11p14, on retrouve l’association d’une tumeur de Wilms (néphroblastome), d’une aniridie, d’anomalies génito-urinaires et d’un retard mental. Dans le syndrome de Gorlin on retrouve une naevomatose basocellulaire (carcinome basocellulaire, kératokystes odontogéniques), il est lié au gène PTCH (pénétrance complète, expressivité variable). Dans le syndrome de Cowden on retrouve des hamartomes multiples et un risque de développer des tumeurs malignes ; il est lié au gène PTEN. C) Agrégation familiale. Cancers colorectaux (syndrome de Lynch). Les carrés correspondent aux hommes, les ronds aux femmes. La couleur blanche signifie que le patient est sain, la couleur noire que le patient est malade, le fait que le carré ou le rond soit barré signifie que le patient est décédé. La présence d’une étoile signifie que le patient possède une mutation génétique. CCR signifie cancer colo rectal et le chiffre qui le suit correspond à l’âge (exemple : CCR 64 signifie que le patient a développé un cancer colorectal a 64 ans). La prédisposition génétique entraine l’apparition de cancers chez des sujets jeunes par rapport aux normes d’apparition. Cancers du sein et de l’ovaire.

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La prédisposition génétique n’est recherchée que d’un côté de l’arbre, par exemple si l’on prend le côté gauche de l’arbre on observe que sur 5 femmes 3 ont été atteintes du cancer du sein.

2- De la biologie des cancers à la prédisposition génétique aux cancers. A) La transformation tumorale. On retrouve une accumulation progressive des mutations au cours des divisions cellulaires. L’expansion clonale débute quand un gène de régulation de la prolifération cellulaire ou de réparation de l’ADN est muté.

Lorsque l’on retrouve un équilibre entre les facteurs proto-oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs, le système est homéostasique. En cas d’activation des proto-oncogènes et d’inhibition des gènes suppresseurs de tumeur, on retrouve une prolifération anarchique.

Le phénomène cancéreux débute ainsi par une mutation, entrainant une compétition et finalement la sélection. Les cellules transformées sélectionnées se divisent indépendamment des autres cellules voisines. On retrouve une augmentation de l’activité des oncogènes (gènes favorisant la croissance tumorale) et une inactivation des gènes suppresseurs de tumeur (gènes s’opposant à la transformation tumorale). NB : passenger mutation sont les mutations subies physiologiquement au fil du temps par les cellules, driver mutation sont les mutations à l’origine d’une prolifération anarchique aboutissant à un mutator phenotype.

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Ainsi le cancer est composé de cellules transformées au sein d’un tissu normal de l’organisme, caractérisées par la perte des caractéristiques de la cellule eucaryote normale (dérégulation du cycle cellulaire, altération des voies de signalisation cellulaires, défaut des systèmes de réparation de l’ADN) et l’acquisition de caractéristiques spéciales : - Indépendance aux facteurs de croissance. - Insensibilité aux signaux antiprolifératifs. - Echappement à l’apoptose. - Réplication illimitée. - Induction de l’angiogenèse. - Invasion tissulaire et capacité à métastaser. - Instabilité génétique. B) L’apparition du cancer.

Les rayonnements UV, les irradiations, les agents chimiques (hydrocarbures), les agents infectieux (VHB, VHC, HPV), les facteurs génétiques (syndrome de prédisposition génétique) sont tous des agents carcinogènes. Ces carcinogènes entrainent des anomalies génétiques (initiation et promotion). Le cancer est différent d’une simple maladie génétique car il n’est pas lié à la mutation d’un unique gène donné mais à l’accumulation de mutations de plusieurs gènes distincts. Le nombre d’étapes minimales varie avec le type de cancer. Par exemple dans le cancer du côlon on retrouve une inactivation de APC et donc une activation de la β caténine ce qui entraine le passage de l’épithélium normal à la crypte anormale. L’activation de K-Ras entraine le passage à l’adénome précoce, puis l’inactivation de SMAD 4 aboutit à l’adénome tardif. Suite à cela l’inactivation de la p53 aboutit au développement du carcinome, et finalement l’inactivation de la E-cadhérine aboutit au carcinome invasif.

C) Prédisposition aux cancers. Définition de la prédisposition génétique. On retrouve la notion de prédisposition génétique aux cancers, c’est-à-dire une augmentation du risque de cancer d’une personne par rapport au risque de la population générale. Au niveau biologique la prédisposition génétique correspond à une situation où le quota de mutation nécessaire à la transformation cellulaire est atteint plus rapidement que dans la population générale. Les gènes concernés sont les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs (gènes régulant le cycle cellulaire ou gatekeepers, et les gènes de maintenance et de réparation de l’ADN ou caretakers). Mode de transmission et caractéristiques.

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Le mode de transmission est le plus souvent autosomique dominant (la présence d’un seul allèle muté est suffisante pour que la maladie s’exprime). On parle de mutation constitutionnelle en opposition à une mutation somatique normale au cours du développement. Les deux sexes sont souvent atteints avec la même fréquence. La transmission de la maladie peut se faire par les deux sexes, il existe en particulier une transmission père-fils. Tout sujet porteur d’un allèle morbide dominant a 50% de chance de le transmettre à chacun de ses enfants, quel que soit le sexe. Les sujets sont donc atteints sur plusieurs générations, ce qui donne une répartition verticale sur l’arbre généalogique. - Pénétrance incomplète. Pour certaines maladies, un individu connu porteur de la mutation (soit par sa position sur l’arbre généalogique soit par l’analyse moléculaire) peut ne présenter aucun signe de l’affection. Le gène morbide est dit alors avoir une pénétrance incomplète.

Un sujet apparemment sain peut donc être porteur du gène muté et transmettre la maladie à sa descendance donnant lieu ainsi à un « saut de génération ». La pénétrance d’un gène morbide peut aussi varier en fonction d’autres caractères comme l’âge ou le sexe. - Expressivité variable. L’expression d’un allèle morbide est différente d’un individu à l’autre.

- Phénocopie. La phénocopie est définie par l’existence du même cancer chez une personne de la famille non porteuse de la prédisposition familiale.

D) Exemple du rétinoblastome.

Le rétinoblastome est une tumeur rare de l’œil, l’incidence de ce cancer est de 1/15 000.

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Dans 60% des cas il s’exprime par une tumeur unilatérale après 12 mois, dans 40% des cas il s’exprime par une tumeur bilatérale de moins de 12 mois, et dans 10% des cas de tumeur bilatérale précoce surtout un des deux parents a été atteint dans l’enfance (prédisposition génétique).

L’hypothèse de Knudson et Comings décrit les faits suivants : - Dans la forme isolée tardive il faut deux mutations dans le même gène de la cellule pour entrainer le rétinoblastome. - Dans la forme familiale une mutation est déjà présente dans toutes les cellules car héritée, il existe donc plus de chances de voir apparaitre une deuxième mutation ce qui explique l’atteinte plus précoce et surtout bilatérale.

Cette hypothèse a été confirmée par la découverte du gène Rb1 qui est un gène suppresseur de tumeur. Dans une cellule saine homozygote, une mutation ponctuelle transforme la cellule homozygote en cellule hétérozygote ; l’accumulation de mutations du gène Rb1 dans la même cellule permet de retrouver une homozygotie (pathologique) ce qui entraine la prolifération tumorale. En cas de prédisposition génétique, la cellule-mère est déjà du départ hétérozygote.

3- Généralités sur l’oncogénétique. A) Généralités. Actuellement 76 gènes ont été identifiés. La prédisposition subit une transmission selon un mode mendelien, elle est associée à un risque tumoral élevé. risque Tous les gènes découverts ne sont pas à l’origine d’une prédisposition génétique au cancer. Certains gènes (ALK, SUFU, RET, APC, Rb1, CDH1) donnent dans 100% des cas un cancer dès qu’ils sont mutés. On parle alors de déterminisme monogénique.

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D’autres gènes (ATM, NBS1, RAD50, BRIP1, PALB2) vont engendrer un cancer lorsque d’autres gènes sont mutés ou variants en plus de cette prédisposition génétique. On parle alors de déterminisme oligogénique. L’association aléatoire de multiples gènes mutés est appelée déterminisme multigénique (variation aléatoire dans les oncogènes). La prédisposition génétique aux cancers représente moins de 10% des cas. A l’heure actuelle il n’y a pas d’intérêt à un dépistage de masse. Il est donc important de savoir reconnaitre les cas familiaux et/ou les cas particuliers pour estimer le risque. B) Suspicion de prédisposition. On suspecte une prédisposition en prêtant attention à l’histoire familiale de cancer, à l’âge jeune de survenue, aux cancers multiples (chez une même personne) ou aux formes syndromiques. Dans ces cas il est possible de confirmer la suspicion par un test génétique réalisé lors d’une consultation d’oncogénétique. Les intérêts de ce test sont l’adaptation de la surveillance (surveillance précoce et rapprochée, chirurgie prophylactique parfois conseillée) et l’adaptation du traitement (curatif ou préventif à l’avenir). On réalise aussi une proposition d’un protocole personnalisé de prise en charge lors d’une réunion pluridisciplinaire. C) Consultation d’oncogénétique. But de la consultation d’oncogénétique. En consultation on réalise une évaluation des personnes et des familles, c’est-à-dire : - Antécédents personnels : compte-rendu d’hospitalisation, compte-rendu d’examens complémentaires (imagerie, endoscopie), compte-rendu anatomopathologique. - Antécédents familiaux détaillés : arbre généalogique sur trois générations au moins. La consultation permet la confirmation du diagnostic, l’organisation du conseil génétique (test moléculaire du cas index, diagnostic pré-symptomatique des apparentés) et la mise en place de mesure de prévention. On retrouve deux situations différentes : - Test du cas index / symptomatique. - Test des apparentés / asymptomatiques si une mutation a été identifiée chez le cas index. Cas index (cas symptomatique). - Déroulement des consultations. Lors de la 1ère consultation on recueille les antécédents personnels du patient et l’on constitue l’arbre généalogique avec recueil détaillé des antécédents familiaux. Il faut alors informer le patient des possibilités de diagnostic et de prévention. En cas d’indication le patient signe le consentement et accepte un prélèvement sanguin. Bien évidemment il est possible de proposer une aide psychologique au patient. Lors de la 2ème consultation on réalise le rendu du résultat du test au patient. Les explications données ont des conséquences en termes de prévention et de suivi pour le patient. Il est possible dans certains cas de proposer une enquête familiale. - Tests génétiques. Le test consiste en une prise de sang dans lequel on prélève les globules blancs et l’on réalise alors des PCR suivies de séquençage du génome. Le cas index est une personne symptomatique. Le test génétique du cas index est une analyse longue (6 mois à un an et demi) consistant au criblage d’un ou de plusieurs gènes en entier. Différents résultats sont possibles : - Mutation trouvée signifie prédisposition familiale, l’enquête familiale est possible. - Pas de mutation trouvée signifie absence de prédisposition familiale, existence d’une mutation dans un gène de prédisposition inconnu ou échec dans l’identification de la mutation. - Variant de signification inconnue (dans environ 30% des résultats).

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Cas apparentés. Lorsque les apparentés sont symptomatiques on réalise la même démarche que pour le cas index. Lorsque les apparentés sont asymptomatiques, on réalise un diagnostic pré-symptomatique. Le diagnostic pré-symptomatique est réalisé lors d’une consultation individuelle dans le cadre d’une équipe pluridisciplinaire. Il est préconisé lorsqu’une mutation dans un gène de prédisposition est connue dans la famille. Il nécessite la signature d’un consentement. 1 à 2 consultations sont réalisées avant le prélèvement, de plus une consultation avec un psychologue sensibilisé à ce diagnostic est idéalement proposée.

En pratique ce test est beaucoup plus rapide car l’on recherche une mutation (déjà connue) présente dans la famille. Les résultats sont donc plus faciles à interpréter.

4- Syndromes de prédisposition aux cancers du sein et de l’ovaire. A) Introduction. Les principaux gènes de prédisposition sont BRCA1 et BRCA2, ces gènes ont un rôle dans le maintien de l’intégrité du génome notamment la réparation des cassures double-brin par recombinaison homologue (tous les deux sont impliqués dans la cascade Fanconi). De nombreux autres gènes de prédisposition ont été découverts depuis le début des années 2000. On retrouve des facteurs génétiques dans 15 à 20% des cancers du sein, il existe une interaction probable entre les gènes et l’environnement. C’est BRCA1 qui est retrouvé dans 70 à 75% des cas, tandis que BRCA2 n’est retrouvé que dans 20 à 25% des cas (les autres gènes sont retrouvés dans 5% des cas). BRCA1 et BRCA2 sont majoritairement responsables du cancer du sein, mais aussi du cancer de l’ovaire et parfois du cancer de la prostate (chez l’homme) ou du pancréas (surtout pour BRCA2). B) Critères de test. Le test est réalisé en fonction de l’histoire familiale ou de l’histoire personnelle.

On réalisera un test d’histoire familiale en cas de : - Plus ou équivalent de 3 cas de cancer du sein ou de l’ovaire chez les apparentés du 1er ou 2ème degré.

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Plus ou équivalent de 2 cas de cancer du sein chez les apparentés du 1er degré, dont un survenu avant 40 ans. Plus ou équivalent d’un cas de cancer du sein et plus ou équivalent d’un cas de cancer de l’ovaire chez les apparentés du 1er degré. Plus ou équivalent d’un cas de cancer du sein ou de l’ovaire et plus ou équivalent d’un cas de cancer du sein chez l’homme, chez les apparentés au 1er degré ou 2ème degré via un homme.

On réalisera un test sur des cas isolés en cas de : - Cancer du sein et de l’ovaire chez une femme. - Cancer du sein avant 36 ans. - Cancer du sein chez l’homme. - +/- cancer de l’ovaire avant 61 ans. - +/- cancer du sein triple négatifs avant 51 ans. C) Risque de cancer primitif – risque de cancer controlatéral. Il existe un risque de cancer du sein de 65% à 70 ans et de cancer de l’ovaire de 39% à 70 ans avec BRCA1. Il existe un risque de cancer du sein de 45% à 70 ans et de cancer de l’ovaire de 11% à 70 ans avec BRCA2. Chez l’homme BRCA2 est associé à un risque de cancer de 6 à 11%. Chez une patiente symptomatique, le risque de cancer controlatéral est de 17% à 5 ans et de 30% à 10 ans en moyenne. D) Prise en charge. Chez les personnes à prédisposition génétique on préconise pour le cancer du sein : - Un examen clinique dès 20 ans tous les 6 mois. - Un suivi radiologique dès 30 ans tous les ans. - Un bilan radiologique : IRM mammaire, mammographie +-/ échographie dans les 2 mois. - Une mammectomie prophylactique : le bénéfice est maximal si elle est réalisée avant 40 ans. Chez les personnes à prédisposition génétique on préconise pour le cancer des ovaires : - Une échographie pelvienne dès 35 ans tous les ans. - Une annexectomie prophylactique recommandée à partir de 40 ans. Le risque relatif de cancer du sein chez les femmes mutées après ovariectomie préventive est divisé par deux, en effet les cancers du sein sont souvent hormono-dépendants.

5- Syndrome de prédisposition aux cancers du côlon. A) Introduction. On retrouve 33 000 nouveaux cas par an en France. 70% des formes sont sporadiques contre 30% de formes familiales. Il existe des formes familiales dont l’origine est définie (PAF ou polypose adénomateuse familiale, HNPCC ou syndrome de Lynch) et d’autres dont l’origine n’est pas définie (syndrome X, polymorphismes). B) Syndrome de Lynch. Ce syndrome ne touche pas que le côlon, par ailleurs il est à l’origine de 3% des cancers colorectaux. Dans 60 à 70% des cas les gènes impliqués sont MLH1 et MSH2, MSH6 est impliqué dans 5% des cas (existe aussi PMS2, EPCAM, PMS1, MLH3 qui sont plus rares).

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Physiopathologie. Le système MMR possède un rôle dans le maintien de l’intégrité du génome car il permet la réparation des mésappariements de l’ADN. Ainsi un défaut du système MMR entraine l’accumulation de mutations et donc une instabilité micro satellitaire. Spectre tumoral. Le spectre tumoral dans le syndrome de Lynch est étroit (risque relatif supérieur à 8) pour : - Cancer colorectal. - Cancer de l’endomètre. - Cancer des voies urothéliales. - Cancer de l’intestin grêle. On retrouve également un spectre tumoral large (risque relatif compris entre 5 et 8) pour : - Cancer de l’estomac. - Cholangiocarcinome. - Cancer de l’ovaire. - Cancer du pancréas. - Tumeurs cérébrales (glioblastome). - Carcinome sébacé. Critères diagnostiques. Il existe les critères d’Amsterdam II (ne sont pas à connaitre) et les critères de Bethesda : - Cancer colorectal ou de l’endomètre avant 50 ans. - OU 2 cancers synchrones ou métachrones du spectre chez un individu. - OU cancer colorectal avec micro satellite instable (MSI) avant 60 ans. - OU cancer colorectal ou cancer du spectre chez un apparenté du 1er degré, dont au moins un est diagnostiqué avant 60 ans. - OU cancer colorectal ou cancer du spectre chez au moins deux apparentés du 1er ou 2ème degré, quel que soit l’âge.

Cancers possibles dans le syndrome de Lynch. Le risque de cancer colorectal est cumulé au cours de la vie, il est d’environ 69% chez l’homme et 52% chez la femme. L’âge moyen de survenue d’un cancer colorectal est de 61 ans (45 ans en France). Le risque cumulé de cancer de l’endomètre est de 30 à 70%, c’est la première localisation chez la femme et l’âge moyen d’apparition est de 46 ans. La particularité est l’absence d’histoire familiale dans 70% des cas. Le risque cumulé du cancer de l’ovaire est de 5 à 15%, et l’âge moyen d’apparition est de 42 ans. D’autres cancers peuvent se développer notamment des cancers digestifs (gastrique, intestin grêle, pancréas, chorangiocarcinome), des voies urinaires, des tumeurs sébacées ou cérébrales. Instabilité micro satellitaire.

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Elle correspond à l’augmentation du nombre de répétition de séquences répétées mono ou dinucléotidiques (type région AG17), en comparaison au tissu sain. En cas d’instabilité on retrouve une forte prédisposition au syndrome de Lynch (le cancer peut se développer sans instabilité, mais lorsqu’elle est présente ceci est le signe de ce syndrome). Immunohistochimie. Elle consiste à rechercher une perte d’expression protéique au niveau de la tumeur. L’avantage est le contrôle morphologique (pour le phénotype MSI) et de permettre d’identifier la protéine défectueuse. Les inconvénients sont qu’il n’existe pas de standardisation, et la survenue de faux négatifs si la protéine mutée est stable. Prise en charge dans le syndrome de Lynch.

On réalise une endoscopie du côlon avec chromoscopie dès 20 ans tous les deux ans. On réalise également chez la femme une échographie endovaginale dès 30 ans tous les deux ans, ainsi qu’un prélèvement endométrial dès 30 ans tous les deux ans, en prévention du cancer de l’endomètre. La chirurgie prophylactique des cancers avec prédisposition génétique est toujours envisagée dans ce cas. Les recommandations dans le cancer colorectal sont la colectomie totale et la chimiothérapie différente (5-FU efficace sur le cancer colorectal chez les patients non atteints du syndrome de Lynch). C) Polypose adénomateuse familiale (PAF). Manifestations digestives. On retrouve des polyposes recto-coliques, dont la forme classique correspond à plus de 100 polypes. La dégénérescence de ces polypes est systématique, en moyenne 10 ans après leur apparition. La meilleure prévention est donc la colectomie prophylactique. La polypose duodénale (incidence de 90 à 100% durant la vie) peut dégénérer en adénocarcinome dans 5 à 10% des cas (au niveau de la région ampullaire). Les polyposes de l’intestin grêle (50% des patients) possèdent un faible risque de dégénérescence mais elle reste possible. D’autres à type de polypose fundique glandulo-kystique (90% des patients) ou d’adénomes gastriques n’entrainent pas de dégénérescence. On retrouve également des syndromes aspécifiques comme une constipation, des diarrhées et des douleurs abdominales. Manifestations extra-digestives. On retrouve des tumeurs desmoïdes qui sont des tumeurs mésenchymateuses siégeant aux membres, au niveau de la paroi abdominale ou du mésentère (avec risque de compression). L’incidence est de 8 à 13% au cours de la polypose adénomateuse familiale, le pic d’incidence se situe autour de 28 à 31 ans. Elles sont la 1ère cause de mortalité après une colectomie prophylactique chez des patients atteints de PAF. On retrouve également des lésions dermatologiques (kystes épidermoïdes, kystes sébacés, lipomes), des ostéomes (mandibule), des anomalies dentaires (oligodontie, dent surnuméraire), une hypertrophie de l’épithélium pigmentaire de la rétine, d’autres cancers (thyroïde, pancréas, médulloblastome, hépatoblastome) ou un retard des acquisitions (en cas de microdélétion).

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Génétique. Le gène en cause est le gène APC (gène suppresseur de tumeur). La transmission de la prédisposition génétique est autosomique dominante, la pénétrance est quasi-complète. On retrouve dans 20 à 30% des cas une mutation de novo. Les corrélations entre le génotype et le phénotype résident dans le fait que selon la localisation de la mutation le phénotype est différent. Prise en charge. On réalise un dépistage chez un patient porteur du gène par le biais de : - Rectosigmoïdoscopie dès 12 ans tous les deux ans. - Coloscopie tous les ans dès l’apparition de polypes. - Chirurgie prophylactique peut être réalisée entre 15 et 25 ans. - Rectoscopie tous les ans permet la surveillance du rectum restant et du réservoir iléal. - Fibroscopie oeso-gastro-duodénale tous les deux ou trois ans.

6- Syndrome de Li-Fraumeni. A) Historique et bases moléculaires. La 1ère observation rapportée date de 1969. Une étude a alors été menée sur 641 enfants, chez qui l’on a découvert un point d’appel qui était un rhabdomyosarcome, ainsi qu’une accumulation de cas de cancer dans la famille. Ce syndrome correspond en fait à une mutation de p53 (gène suppresseur de tumeur, au centre du système de régulation de l’apoptose et du cycle cellulaire), la protéine p53 étant un facteur de transcription possédant de nombreux partenaires protéiques. Cette mutation entraine une prédisposition à de rares cancers (en effet 40% des porteurs de la mutation développent un cancer). B) Spectre tumoral. Dans ce syndrome le patient peut développer divers cancers (spectre étroit) notamment : - Sarcome des tissus mous. - Ostéosarcomes. - Cancers du cerveau. - Corticosurrénalomes. - Cancer du sein pré-ménopausique. Le spectre tumoral est élargi à certains autres cancers type : - Leucémie, lymphome. - Cancer de l’estomac. - Cancer des cellules germinales. - Cancer colorectal. - Cancer broncho-alvéolaire. C) Critères diagnostiques. Historiquement on décrit un syndrome Li-Fraumeni en cas de : - Sarcome avant 45 ans. - ET cancer du spectre chez un apparenté au 1er degré avant 45 ans. - ET cancer du spectre avant 45 ans ou sarcome quel que soit l’âge chez un autre apparenté du 1 er ou 2ème degré. Les critères ont évolué, et depuis 2009 on utilise les critères de Chompret-Bonaïti : - Individu présentant un cancer du spectre élargi avant 46 ans.

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ET apparenté du 1er ou 2ème degré présentant un cancer du spectre (sauf cancer du sein si le propositus a un cancer du sein) avant 56 ans ou avec des cancers multiples. Individu présentant des cancers primitifs multiples dont au moins deux appartiennent au spectre étroit, et dont le 1er a été développé avant 46 ans. Individu présentant un corticosurrénalome quel que soit l’âge ou un cancer des plexus choroïdes quel que soit l’âge, quelle que soit l’histoire familiale. -

Histoire familiale

Histoire personnelle Cancer rare

D) Valeurs statistiques. Chez ces patients mutés p53, 40% vont développer un cancer du sein et 25% un sarcome des tissus mous (STS). L’âge moyen de développement du premier cancer est de 28 ans environ, mais les cancers peuvent survenir dès la naissance jusque 71 ans à peu près. La pénétrance dépend de l’âge et du sexe, elle est en effet croissante avec l’âge, mais est plus importante chez l’homme jeune et au contraire chez la femme âgée. E) Intérêt du diagnostic génétique et prise en charge. Le bénéfice scientifique est la constitution de registre, l’étude du risque pour les sujets porteurs, la connaissance de la corrélation génotype-phénotype et la validation d’une mode de surveillance pour les patients porteurs. En ce qui concerne la prise en charge, on propose au patient tous les ans de subir un examen clinique, une IRM cérébrale, une échographie abdominale, une IRM et une échographie mammaire chez les plus de 20 ans. L’imagerie IRM corps entier est encore évaluée.

Exemple : une famille possède une prédisposition génétique aux cancers, on découvre que les deux personnes apparemment saines de la famille sont porteuses de la mutation, et en effet elles développent quelques temps après un cancer du sein. Or la fille de l’une de ces deux personnes se plaint de douleurs tibiales importantes, le médecin ne prend pas en compte cette douleur et la jeune fille décède d’un ostéosarcome. En effet le médecin n’a pas pris en compte l’histoire génétique familiale de la patiente.