Klinische Genetica Vooraanstaand in erfelijkheidsvraagstukken
Erfelijkheidsonderzoek bij ovariumcarcinoom - terugkoppeling en vooruitblik -
Margriet Collée, klinisch geneticus
[email protected]
Approval ID: NL1550 Expiry date: 04-2019
(potentiële) belangenverstrengeling Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties met bedrijven Sprekersvergoeding
Bedrijfsnaam Astra Zeneca
Inhoud
• Achtergrond verwijzingen • Wat hebben we gezien en wat is de opbrengst van kiembaan diagnostiek BRCA1 en BRCA2genen • Wat gaan we doen BRCA-analyse op tumorweefsel
Achtergrond
Richtlijn Erfelijk en familiair ovariumcarcinoom IKNL juni 2015
Verwijscriterium klinische genetica: Elke nieuwe patiënt met invasief ovarium-carcinoom, tubacarcinoom of primair extra-ovarieel carcinoom
Erfelijke oorzaken epitheliaal ovariumcarcinoom
Ongeveer 20% van OC patiënten heeft een kiembaan mutatie
- 10-15% BRCA1 en BRCA2 - 0,5 tot 2 % Lynch syndroom (MSH6, MLH1, MSH2, PMS2) -
restgroep van mutaties in diverse genen (RAD51C, PALB2)
Kans op een BRCA mutatie bij ovariumcarcinoom rekening houdend met de leeftijd
% van vrouwen met een BRCA1 of 2 mutatie
Leeftijd 60
Alsop 16% 24% 17% 8%
Zhang 11% 24% 13% 8%
Overzicht het voorkomen van een60 mutatie of 2 bij vrouwen met Ook boven jaarin>BRCA1 8 % kans ovariumcarcinoom in verschillende leeftijdsgroepen bij de studies van Alsop et al (2012) en Zhang et al (2011)
Histologie van de tumor
Kans op BRCAmutatie
Alsop et al
Zhang et al
Sereus
16.6%
18%
Mucineus
---------
0%
Endometrioid
8.4 %
9.1%
Clear cell
6.3 %
2.2%
‘other of not specified’
8.2%
Circa 16%
Borderline tumoren zijn geen reden voor verwijzing Histologie niet gebruiken als verwijscriterium
Ketabi et al.2011
Relevantie familiegeschiedenis
Significante familieanamnese bij BRCA dragers
Alsop et al 2012
afwezig
44%
Kans op BRCA mutatie
Alsop et al 2012
Zhang et al 2011
Geen familieanamnese
8.3%
7.9%
Familieanamnese heeft lage sensitiviteit Familieanamnese regelmatig niet informatief (bijv. kleine familie, nauwelijks vrouwelijke familieleden) Wordt vaak niet juist afgenomen
Doel van inzicht in moleculaire achtergrond van kanker: • Bieden van preventieve opties voor patiënten en familieleden bij kiembaan mutatie • ‘Personalised therapy’ voor de patiënt
Kennis over moleculaire achtergrond tumor steeds belangrijker voor keuzes in therapie: • Kiembaan mutaties • Somatische mutaties Goede respons behandeling met PARPremmers bij OC patiënten met mutaties in HR genen BRCA1 en BRCA2
PARP remmers
Veelbelovende nieuwe therapie bij tumoren met HRD (Homologe Recombinatie Deficiëntie = defecte reparatie dubbelstrengs DNA-breuken)
PARP = poly (ADP-ribose) polymerase repareert enkelstrengs DNA-breuken
PARP-remmers
https://vimeo.com/142080410
PARP-remmers
https://vimeo.com/142080410
OC en opbrengst DNA-dx BRCA1/2 2015 en 2016
175 OC patiënten werden verwezen naar KG Erasmus MC, bij 172 werd (kiembaan) DNAonderzoek verricht
• Bij 9 patiënten BRCA1-mutatie vastgesteld • Bij 8 patiënten BRCA2-mutatie Van deze 17 patiënten hadden er 4 een negatieve FA voor BC/OC, dat is 24%
In totaal dus bij 17/175 (10%) een kiembaan mutatie;
OC en opbrengst DNA-dx BRCA1/2 2015 en 2016
40 35 30 25 20
BRCA1/2g BRCA 1/2 +
15 10 5 0
30-39 40-49 50-59 60-69 70-79
80+
OC en opbrengst DNA-dx BRCA1/2 2015 en 2016
Leeftijd (jrn)
BRCA1/2 neg (%)
BRCA mut (%)
30-39
3
40-49
25 (16)
5
(29)
50-59
41 (27)
4
(24)
60-69
55 (36)
5
(29)
70-79
27 (18)
3
(18)
80+
3
(2)
(2)
Genomische afwijkingen BRCA1 en BRCA2 bij OC
• 10-15% heeft kiembaan BRCA-mutatie • 5-10% heeft een somatische BRCA-mutatie in tumor • (10-15% hypermethylering van BRCA1-promotor) LOH van 2e genkopie is 2nd hit (tumorsuppressorgen)
Eerste twee groepen komen i.p. in aanmerking voor onderhoudsbehandeling olaparib bij gerecidiveerd platinumsensitief hooggradig sereus OC na respons op platinumbevattende chemotherapie (CieBOM, Medische oncologie april 2017)
Route opties BRCA-analyse bij OC
BRCA1/2-analyse in tumorweefsel (FFPE)
• Weinig weefsel – weinig DNA • Mix van normale- en maligne cellen – gevoelige test
• Suboptimale DNA kwaliteit door FFPE – kleine amplicons (fragmenten)
DNA isolatie uit routine verkregen preparaten • Paraffine blokje Immuno of ISH gekleurde coupe • Paraffine coupe (gekleurd) cytologiepreparaat) • H&E gekleurde coupe
Manuele weefsel isolatie Hoog % tumorcellen
Voorbeeld microdissectie
Next Generation Sequencing Platforms Ion Torrent PGM September 2012
September 2016
Ion Torrent S5 XL
Capaciteit 14 X omhoog Analyse snelheid omhoog
Ion S5 XL chip Maximale capaciteit, 80 miljoen wells 5 - 80 x 106 reads (sequenties) 0.5 – 8 G bases
Next generation sequencing
BRCA-analyse in tumorweefsel
Pilot gestart per 1-1-2017: • Prospectief bij elke naar klinische genetica verwezen OC patiënt gelijktijdig kiembaan én tumorweefsel BRCA-onderzoek
Toekomst perspectief BRCA-analyse OC
Nieuwe diagnose OC
Tumorweefsel analyse voor BRCAm
Patiënten positief voor BRCAm worden verwezen voor genetische counseling
Kiembaan BRCA analyse For internal use only
Verwijzen naar klinische genetica Verwijzing naar de afd. Klinische Genetica, Erasmus MC T.a.v. Expertise Oncogenetica Datum ………………. Gegevens patiënt BSN……………………………….. Naam……………………………… Geboortedatum………………….. Gegevens aanvrager Naam……………………………… Zorginstelling……………………. Afdeling…………………………..
of PID Erasmus MC………………….
AGB code ………………………………. Handtekening…………………………...
Reden verwijzing Erfelijkheidsvoorlichting en -onderzoek naar / in verband met …………………………. ………………………………………………………………………………………………..…………………………… ……………………………………………………………………..……………………………………………………… …………………………………………….. ………………………………………………………………………………………………….. Spoed nee / ja, reden …………………………………………………………………….…. Indien spoed, wat is de uiterste uitslagdatum voor DNA-diagnostiek?........................... Bijvoegen (n.v.t. wanneer patiënt binnen Erasmus MC verwezen wordt) PA-uitslagen en relevante medische correspondentie i.v.m. beoordelen indicatie.
Dit formulier, volledig ingevuld inscannen in ELPADO of faxen naar secr. Klinische Genetica nr. 0107043072 en email sturen naar
[email protected] met melding dat verwijzing ingescand / gefaxt is.
Problemen rond verzekeringen ?! Moratorium erfelijkheidsonderzoek tussen overheid en Verbond van Verzekeraars
Waarborgen bij levensverzekeringen tot € 250.000 (vragengrens) en arbeidsongeschiktheidsverzekeringen tot € 36.000 in het eerste jaar en € 24.000 in daarop volgende jaren. `
Zie ook: www.brca.nl
N.B. Weinig problemen en zeker niet bij ovariumcarcinoom!
Bunnik E, Medisch Contact 30-11-2012
