Kankerstamcellen

January 8, 2018 | Author: Anonymous | Category: Wetenschap, Health Science, Oncology
Share Embed Donate


Short Description

Download Kankerstamcellen...

Description

STAND VAN ZAKEN K L I NI SCH E PR AK TI JK

Kankerstamcellen Louis Vermeulen, Joost J.C. Verhoeff, Dick J. Richel en Jan Paul Medema

Recent oncologisch onderzoek laat zien dat verschillende hematologische en solide maligniteiten moeten worden beschouwd als complexe weefsels, die een hiërarchische organisatie hebben, zoals een orgaan. Transplantatiestudies laten zien dat maar een zeer klein gedeelte van de cellen in een maligniteit in staat is een nieuwe maligniteit te initiëren. Deze cellen worden ‘kankerstamcellen’ genoemd en men houdt ze verantwoordelijk voor tumorgroei, progressie van de ziekte en metastasering. Men veronderstelt dat kankerstamcellen resistenter zijn tegen verschillende vormen van therapie dan de overige cellen in de tumor, terwijl elke succesvolle therapie juist deze kankerstamcellen zou moeten uitschakelen. Nieuwe behandelopties zouden gericht kunnen zijn op het sensitiseren van de kankerstamcellen voor therapie. Daarbij kan men denken aan het induceren van differentiatie van de kankerstamcellen, het verstoren van de niche of het interfereren met signalen die de kankerstamcellen beschermen tegen therapie.

Academisch Medisch Centrum/ Universiteit van Amsterdam, Amsterdam.

Maligniteiten dient men niet langer te zien als een massa ongebreideld groeiende cellen; recent fundamenteel oncologisch onderzoek wijst daarop.1 De kankerstamceltheorie is nieuw leven ingeblazen dankzij technische ontwikkelingen op het gebied van automatische celsortering. Die theorie beschouwt maligniteiten als complexe, heterogene weefsels; tumoren zijn net zo opgebouwd als organen en bestaan uit een stamcelcompartiment en een variëteit aan gedifferentieerde cellen. Men veronderstelt dat de kankerstamcellen zorgen voor de groei van de tumor door gedifferentieerde dochtercellen en meer stamcellen te genereren. Het genereren van meer stamcellen gebeurt door middel van zelfvernieuwing (‘selfrenewal’). Mogelijk zijn het ook de kankerstamcellen die metastasen kunnen vormen en ze dienen daarom het doelwit te zijn van iedere succesvolle therapie.2 Een complicerende factor hierbij is dat de kankerstamcellen waarschijnlijk een verhoogde tolerantie hebben voor chemo therapeutica en radiotherapie.2 In dit artikel beschrijven wij de theoretische achtergrond van het kankerstamcelmodel, het beschikbare bewijs, de bestaande controversen en de consequenties voor de behandeling van kanker en voor de ontwikkeling van nieuwe therapieën.

Center for Experimental Molecular Medicine (CEMM), Laboratorium voor Experimentele

DE KANKERSTAMCELTHEORIE

Oncologie en Radiobiologie (LEXOR): drs. L. Vermeulen en drs. J.J.C. Verhoeff, artsen-onderzoekers; prof.dr. D.J. Richel, internist-oncoloog; prof.dr. J.P. Medema, medisch bioloog. Contactpersoon: drs. L. Vermeulen ([email protected]).

De meeste maligniteiten bestaan uit een heterogene populatie van cellen. De cellen verschillen bijvoorbeeld in morfologische eigenschappen, in eiwitexpressie en in proliferatiecapaciteit. Voor een deel kan deze diversiteit worden verklaard door de aanwezigheid van genetisch van elkaar verschillende klonen: het ontstaan van een maligniteit gaat gepaard met een voortdurende opeen-

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B144.INDD

1

K L I NI SCH E PR AK TI JK

stapeling van mutaties in oncogenen en tumorsuppressorgenen.3 De laatste jaren is steeds meer bewijs gevonden voor de theorie dat heterogeniteit van tumorcellen ook voor een deel samenhangt met een verschil in differentiatiegraad van de cellen.4 Aan de ene kant van het spectrum staan volledig gedifferentieerde cellen, die markers van weefselspecifieke differentiatie tot expressie brengen, aan de andere kant staan kankerstamcellen, met een ongedifferentieerd fenotype (figuur 1). Daarnaast blijkt dat de gedifferentieerde cellen in een maligniteit onderling kunnen verschillen en eigenschappen kunnen hebben van de verschillende celtypen van het orgaan waarin de kanker is ontstaan. Hieruit vormt zich het beeld dat een tumor opgebouwd is als een abnormaal orgaan, compleet met een klein stamcelcompartiment en een grote populatie van meer gedifferentieerde cellen.

laatste brengen de functioneel gedifferentieerde cellen voort, zoals B-cellen, T-cellen en erytrocyten.5 De technieken voor identificatie en karakterisering van normale hematopoëtische stamcellen zijn ook toegepast voor verschillende vormen van leukemie. Met fluorescentiecytometrie zijn celpopulaties gesorteerd die verschillende oppervlakte-eiwitten tot expressie brengen. In 1994 is gepubliceerd dat bij acute myeloïde leukemie alleen de cellen met CD34+CD38--expressie na transplantatie bij immuundeficiënte muizen een leukemie met gedifferentieerde celtypen kunnen veroorzaken. De ziekte was te transplanteren bij een volgende muis als hiervoor weer de CD34+CD38--cellen werden gebruikt.6 De meer gedifferentieerde CD34-- en CD38+-cellen daarentegen waren niet in staat leukemie bij de muis te initieren.

FUNCTIONELE DEFINITIE VAN EEN KANKERSTAMCEL

Een kankerstamcel wordt, in overeenkomst met een normale stamcel, gedefi nieerd als een cel die zowel opnieuw kankerstamcellen kan voortbrengen (door zelfvernieuwing) alsmede verschillende typen gedifferentieerde cellen kan genereren (‘lineages’), zoals die in een maligniteit aanwezig zijn (zie figuur 1).4 De gouden standaard voor het aantonen van kankerstamcellen in de huidige experimentele praktijk is de mogelijkheid om er een humane maligniteit mee tot stand te brengen na transplantatie in een immuungecompromitteerde muis (figuur 2). Het is van belang dat na transplantatie een tumor met vergelijkbare morfologische kenmerken en markerexpressie ontstaat, waaruit tevens opnieuw kankerstamcellen kunnen worden geïsoleerd. Dat toont namelijk aan dat de geïnjecteerde cellen in staat waren tot zelfvernieuwing. Deze functionele defi nitie van de kankerstamcelpopulatie geldt zowel voor hematopoëtische maligniteiten als voor solide tumoren. Het ontbreekt de meer gedifferentieerde celpopulatie in een maligniteit aan deze stamceleigenschappen. Hoewel gedifferentieerde cellen dezelfde verworven genetische afwijkingen hebben als de kankerstamcellen waaruit ze waarschijnlijk zijn ontstaan, verschillen ze dus duidelijk in hun maligne eigenschappen. Kankerstamcellen worden geïsoleerd op basis van expressie van celmembraaneiwitten die ook op normale stamcellen of primitieve cellen voorkomen (tabel).

HEMATOPOËTISCHE MALIGNITEITEN Nauwkeurig is beschreven dat het hematopoëtische systeem hiërarchisch is opgebouwd: men onderscheidt pluripotente stamcellen, meer toegewijde oligopotente progenitorcellen en monopotente progenitorcellen. Deze

2

FIGUUR 1 Hiërarchische organisatie van een maligniteit. Volgens de kankerstamceltheorie is een maligniteit hiërarchisch gestructureerd. De ongedifferentieerde kankerstamcellen staan aan de top en brengen meer gedifferentieerde progenitorcellen voort. Deze differentiëren vervolgens tot de verschillende celtypen waaruit een maligniteit is samengesteld. Het is nog niet duidelijk op welk moment de cellen het vermogen tot zelfvernieuwing (‘selfrenewal’) verliezen. Ook staat niet vast of de meer gedifferentieerde progenitorcellen terug kunnen keren (hier weergegeven met gestippelde pijlen) naar het stamcelfenotype, bijvoorbeeld onder invloed van niche-factoren.

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B144.INDD

K L I NI SCH E PR AK TI JK

FIGUUR 2 Men definieert kankerstamcellen functioneel, namelijk door ze experimenteel aan te tonen. Met behulp van antilichamen gericht tegen specifieke kankerstamceleiwitten op het celmembraan worden de cellen die de stamcelmarkers tot expressie brengen opgespoord. Men scheidt ze van de andere cellen en implanteert ze in een immuungecompromitteerde muis. Alleen

de cellen met kankerstamcelmarkers zijn in staat een tumor te veroorzaken. Voor de definitie van ‘kankerstamcel’ is vervolgens nodig dat de ontstane tumor erg op de oorspronkelijke humane maligniteit lijkt wat betreft histologische kenmerken en eiwitexpressie. Daarnaast is nodig dat men uit de ontstane tumor opnieuw kankerstamcellen kan isoleren, zoals aangegeven met de groene pijl.

SOLIDE MALIGNITEITEN

Er zijn ook aanwijzingen dat kankerstamcellen betrokken zijn bij het metastaseringsproces. In beenmerg van mammacarcinoompatiënten werd gekeken naar de aanwezigheid van gedissemineerde kankercellen.11 De onderzoekers vonden dat gemiddeld 72 van de mammacarcinoomcellen in het beenmerg de kankerstamcelmarkers tot expressie brengt, terwijl dat percentage in de primaire tumor veel lager ligt, namelijk 10-20.12 Dit wijst erop dat kankerstamcellen beter in staat zijn tot metastasering. In een microarraystudie werd het genexpressieprofiel van normaal mamma-epitheel vergeleken met dat van mammacarcinoomstamcellen: het kankerstamcelprofiel blijkt te correleren met een verhoogde kans op metastasen.13

Men heeft kankerstamcelpopulaties aangetoond in verschillende solide maligniteiten, inclusief mammacarcinomen,7 glioblastomen8 en coloncarcinomen.9,10 Net als in hematopoëtische maligniteiten wordt de kankerstamcelpopulatie in solide tumoren geïdentificeerd met behulp van oppervlakte-eiwitten, die tot expressie komen op normale, meer primitieve cellen of op stamcellen van het desbetreffende weefsel. Soms was nog niet eerder een relatie bekend tussen het eiwit en de stamcellen in het specifieke orgaan. Dit is bijvoorbeeld het geval bij het oppervlakteglycoproteïne CD133 voor colonkankerstamcellen. Er is tot op heden geen overtuigend bewijs dat CD133 ook een marker is voor normale colonstam- of -progenitorcellen. MAMMACARCINOOM

In 2003 is het bestaan van een kankerstamcelpopulatie voor het eerst beschreven in een solide maligniteit: uit gemetastaseerde mammacarcinomen werd de CD24-/ low CD44+-celpopulatie geïsoleerd.7 Deze populatie is in staat na transplantatie bij muizen een morfologisch gedifferentieerd mammacarcinoom te genereren, terwijl andere tumorcelpopulaties (CD24high en CD44-) deze eigenschap niet hebben.

GLIOOM

Veel van de huidige inzichten in kankerstamcellen zijn ontleend aan de groep van hooggradige hersentumoren, de gliomen of glioblastomen. In gliomen zijn het de CD133+-cellen die in transplantatie-experimenten kankerstamceleigenschappen hebben.8 Daarnaast blijken deze kankerstamcellen in vitro te kweken te zijn als sferoïden met behulp van speciaal medium dat de juiste groeifactoren bevat, namelijk epidermale groeifactor en basale fibroblastgroeifactor. Deze glioma-kankerstamcelkweken behouden de eigenschap om een fenokopie van de originele tumor te laten groeien bij een muis, maar

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B144.INDD

3

onderzoeker in staat stellen om in een spontaan tumormodel specifiek kankerstamcellen uit te schakelen.15

K L I NI SCH E PR AK TI JK

TABEL Markers voor kankerstamcellen

maligniteit

hematopoëtische maligniteiten mammacarcinoom hersentumor (inclusief glioblastoom) coloncarcinoom prostaatcarcinoom melanoom ovariumcarcinoom hepatocellulair carcinoom pancreascarcinoom

markers gebruikt voor identificatie van de celpopulatie met de eigenschappen van een kankerstamcel +



CD34 CD38 CD24–/lowCD44+ CD133+ CD133+, CD44+lineage –ESA+ CD44+α2β1 highCD133 + ABCB5-transporter zogenaamde ‘side population’ CD133 + CD44 +CD24 +ESA +, CD133+

IMPLICATIE VOOR DE BEHANDELING VAN MALIGNITEITEN MINIMALE RESIDUALE ZIEKTE

Een belangrijke consequentie van het kankerstamcelmodel is dat een therapie pas succes heeft als effectief de kankerstamcellen worden uitgeschakeld.2 Men veronderstelt echter dat kankerstamcellen een aantal eigenschappen hebben waarmee ze zich beschermen tegen chemo- en radiotherapie. Dit biedt wellicht een verklaring voor de

ABC = ATP-bindingscassette.

kunnen ook in vitro differentiëren tot alle celsubtypen die aanwezig zijn in de tumor, zoals cellen die neuronale of gliale markers tot expressie brengen.14 Deze kankerstamcelkweken vergemakkelijken de studie van kankerstamcellen en zijn bij de ontwikkeling van nieuwe therapieën mogelijk een belangrijke verbetering ten opzichte van de normale cellijnen.

PROBLEMEN IN HET KANKERSTAMCELMODEL Vrijwel alle huidige aanwijzingen voor het bestaan van een hiërarchische organisatie van maligniteiten zijn verkregen met het transplanteren van celpopulaties van humane maligniteiten naar immuungecompromitteerde muizen.15 Het is echter de vraag of het wel terecht is deze data naar een bestaande tumor bij een patiënt te extrapoleren. Is ook bij de patiënt slechts een beperkte populatie van cellen in staat de tumorgroei in stand te houden? Daarnaast kan zogenaamde xenotransplantatiebias een rol spelen: mogelijk zijn de cellen die in staat zijn bij een muis een tumor te initiëren slechts minder afhankelijk van de weefselomgeving en zegt deze tumorgroei daardoor niets over hun eventuele stamceleigenschappen. Ook de identificatiemarkers voor kankerstamcellen zijn een mogelijke bron van verstoring: de oppervlakte-eiwitten die gebruikt worden voor kankerstamcelidentificatie zijn veelal celadhesiemoleculen, zoals CD44 en CD24, en ze kunnen hierdoor mogelijk betrokken zijn bij het faciliteren van de hechting van tumorcellen. Om kritiek op het kankerstamcelmodel te weerleggen zijn technisch geavanceerde muismodellen nodig, die de

4

FIGUUR 3 (a) Minimale residuale ziekte bij kanker: mogelijk zijn kankerstamcellen minder gevoelig voor chemo- en radiotherapie dan de gedifferentieerde cellen. De therapie dringt de tumormassa succesvol terug, maar is niet in staat de kankerstamcellen aan te pakken. Deze cellen kunnen vervolgens weer uitgroeien en voor een recidief zorgen. (b) Mogelijk succesvolle nieuwe therapieën zijn specifiek gericht tegen de populatie kankerstamcellen. Als de kankerstamcellen zijn uitgeschakeld, kan de tumor zichzelf niet meer vernieuwen en zal deze uiteindelijk in remissie gaan. Waarschijnlijk is de tumor ook niet meer in staat om te metastaseren als alle kankerstamcellen zijn verdwenen. (c) Sensitisatie van de kankerstamcellen voor conventionele therapie, die normaal gesproken vooral de gedifferentieerde kankercellen aanpakt. De sensitisatie kan bestaan uit inductie van differentiatie van de kankerstamcellen, verstoring van de niche en interferentie met signalen die de kankerstamcellen beschermen.

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B144.INDD

THERAPIERESISTENTIE VAN KANKERSTAMCELLEN

Er zijn aanwijzingen dat kankerstamcellen minder gevoelig zijn voor therapieën dan de overige kankercellen. Voor hematopoëtische maligniteiten is bewijs gevonden dat de kankerstamcelpopulatie ‘slapend’ is of langzaam deelt.17 Dit verklaart waarom deze cellen minder efficiënt reageren op bestraling en DNA-beschadigende chemotherapeutica. Het is bekend dat normale stamcellen van verscheidene weefsels de zogenaamde ATP-bindingscassette(ABC)-transporters tot expressie kunnen brengen. Deze cellulaire pompen zijn in staat actief chemotherapeutica uit de cel te pompen.2 Deze transportereiwitten worden ook gevonden op subpopulaties van kankercellen en er zijn zelfs onderzoekers die de activiteit van deze eiwitten gebruiken om een kankerstamcelpopulatie te identificeren.18 Voor solide tumoren is er, in tegenstelling tot voor de hematopoëtische maligniteiten, vooralsnog weinig bekend over de resistentie van de kankerstamcellen ten opzichte van de gedifferentieerde tumorcellen. In een invivogliomamodel is aangetoond dat de relatieve hoeveelheid CD133+-cellen in een tumor stijgt na behandeling met radiotherapie.19 Dit impliceert dat de kankerstamcellen resistenter zijn. In deze studie wordt bovendien beschreven dat de kankerstamcellen stralingsresistenter zijn, doordat ze beter in staat zijn DNA-schade te repareren. Een ander voorbeeld is dat humane colonkankerstamcellen minder gevoelig zijn voor fluorouracil dan de gedifferentieerde tumorcellen en voor deze geringere gevoeligheid afhankelijk zijn van het cytokine interleukine 4 (IL-4): behandeling van muizen met een anti-IL-4therapie resulteerde in een hogere gevoeligheid van de kankerstamcellen.9 Dit illustreert goed een mogelijk nieuwe therapeutische optie, namelijk het sensitiseren

van de kankerstamcellen voor conventionele therapieën (zie figuur 3c). DE NICHE VAN DE KANKERSTAMCEL

Een ander interessant concept dat mogelijk de basis kan vormen voor nieuwe therapieën is de kankerstamcelniche.20 Onder ‘niche’ wordt hier verstaan het geheel van extracellulaire matrixcomponenten, cytokinen, hormonen en groeifactoren die de kankerstamcel omgeven en de stamcel in een ‘stamcelstaat’ houden. Zoals ook normale stamcellen zich in een stamcelniche bevinden, zo zou ook voor de kankerstamcel een niche kunnen bestaan. Mogelijk beschermt die ook tegen invloeden van buitenaf, zoals therapieën. Voor het glioblastoom zou de kankerstamcelniche bestaan uit vasculaire endotheelcellen.20 Behandeling van glioblastomen met angiogeneseremmers, die zijn gericht tegen endotheelproliferatie, resulteert in een verlenging van de progressievrije overleving van patiënten.21 Bij vergelijkbare behandeling in een muismodel werden verstoring van de niche en een afname van het aantal kankerstamcellen waargenomen.20 TOEKOMSTIGE THERAPIEËN

De beschreven dierexperimentele studies geven aan op welke manier wij in de toekomst wellicht nieuwe therapieën tegen kanker kunnen ontwikkelen. Het sensitiseren van de kankerstamcel door middel van het induceren van differentiatie of het verstoren van de kankerstamcelniche biedt mogelijk nieuwe aangrijpingspunten voor de volgende generatie antikankermedicijnen (zie figuur 3). Ook de manier waarop wij therapeutische effecten beoordelen, verandert wellicht door de inzichten die het kankerstamcelonderzoek oplevert: als wij in fase-1- en -2-trials de afname van de tumorhoeveelheid op korte termijn beschouwen als een maat voor de effectiviteit van een therapie, lopen wij gevaar om middelen onder te waarderen die succesvol en selectief de kankerstamcellen uitschakelen. Aan de andere kant zegt het feit dat een therapie succesvol is in het terugbrengen van de tumormassa mogelijk niets over de effectiviteit ten opzichte van de klinisch relevante populatie kankerstamcellen. Hier moet in de toekomst rekening mee gehouden worden, zowel in het ontwerp van dierexperimenteel onderzoek als bij de opzet en de interpretatie van klinische trials. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 10 april 2008 Citeer als Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:B144

> Meer op www.ntvg.nl/klinischepraktijk ●

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B144.INDD

5

K L I NI SCH E PR AK TI JK

observatie dat kanker vaak op therapie reageert met een indrukwekkende daling van het aantal kankercellen en een verkleining van de tumormassa, maar dat na het staken van de therapie de tumor toch weer aangroeit.1,2 Deze minimale residuale ziekte bestaat mogelijk uit een kleine hoeveelheid therapieresistente kankerstamcellen, terwijl de meer gedifferentieerde niet-kankerstamcellen efficiënt worden gedood (figuur 3). Dit verklaart echter niet waarom het recidief van de maligniteit veelal ongevoeliger is voor de therapie die eerder succesvol bleek. Ook worden er in recidieven vaak additionele genetische veranderingen gevonden.16 Blijkbaar treedt tijdens behandeling selectie op van genetisch verschillende klonen op basis van therapieresistentie. Dit sluit echter niet uit dat de klonen hiërarchisch georganiseerd zijn en dat selectie optreedt op het niveau van de kankerstamcellen; hierover is een uitgebreider overzicht verschenen.15

K L I NI SCH E PR AK TI JK

LITERATUUR 1

Jordan CT, Guzman ML, Noble M. Cancer stem cells. N Engl J Med.

13

2

Liu R, Wang X, Chen GY, Dalerba P, Gurney A, Hoey T, et al. The prognostic role of a gene signature from tumorigenic breast-cancer cells.

2006;355:1253-61.

N Engl J Med. 2007;356:217-26.

Dean M, Fojo T, Bates S. Tumour stem cells and drug resistance. Nat Rev 14

Cancer. 2005;5:275-84.

Lee J, Kotliarova S, Kotliarov Y, Li A, Su Q, Donin NM, et al. Tumor stem

3

Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell. 2000;100:57-70.

cells derived from glioblastomas cultured in bFGF and EGF more closely

4

Clarke MF, Dick JE, Dirks PB, Eaves CJ, Jamieson CH, Jones DL, et al.

mirror the phenotype and genotype of primary tumors than do serumcultured cell lines. Cancer Cell. 2006;9:391-403.

Cancer Stem Cells - perspectives on current status and future directions: AACR Workshop on cancer stem cells. Cancer Res. 2006;66:9339-44. 5

Sawyers CL, Denny CT, Witte ON. Leukemia and the disruption of

6

Lapidot T, Sirard C, Vormoor J, Murdoch B, Hoang T, Caceres-Cortes J,

15 16

normal hematopoiesis. Cell. 1991;64:337-50.

7

mutation or amplification. Science. 2001;293:876-80. 17

myeloid leukemia (AML). Blood. 2003;101:3142-9.

Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells. Proc Natl 8

18

D, Foster R, et al. Ovarian cancer side population defines cells with stem

Identification of human brain tumour initiating cells. Nature.

cell-like characteristics and Mullerian Inhibiting Substance responsiveness. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103:11154-9.

Todaro M, Alea MP, Di Stefano AB, Cammareri P, Vermeulen L, Iovino F,

19

damage response. Nature. 2006;444:756-60.

by production of interleukin-4. Cell Stem Cell. 2007;1:389-402. O’Brien CA, Pollett A, Gallinger S, Dick JE. A human colon cancer cell

20 Calabrese C, Poppleton H, Kocak M, Hogg TL, Fuller C, Hamner B, et al. A perivascular niche for brain tumor stem cells. Cancer Cell.

capable of initiating tumour growth in immunodeficient mice. Nature.

2007;11:69-82.

2007;445:106-10. 11

Bao S, Wu Q, McLendon RE, Hao Y, Shi Q, Hjelmeland AB, et al. Glioma stem cells promote radioresistance by preferential activation of the DNA

et al. Colon cancer stem cells dictate tumor growth and resist cell death 10

Szotek PP, Pieretti-Vanmarcke R, Masiakos PT, Dinulescu DM, Connolly

Singh SK, Hawkins C, Clarke ID, Squire JA, Bayani J, Hilde T, et al. 2004;432:396-401.

9

Guan Y, Gerhard B, Hogge DE. Detection, isolation, and stimulation of quiescent primitive leukemic progenitor cells from patients with acute

Al Hajj M, Wicha MS, Benito-Hernandez A, Morrison SJ, Clarke MF. Acad Sci U S A. 2003;100:3983-8.

Gorre ME, Mohammed M, Ellwood K, Hsu N, Paquette R, Rao PN, et al. Clinical resistance to STI-571 cancer therapy caused by BCR-ABL gene

et al. A cell initiating human acute myeloid leukaemia after transplantation into SCID mice. Nature. 1994;367:645-8.

Vermeulen L, Sprick MR, Kemper K, Stassi G, Medema JP. Cancer stem cells - old concepts, new insights. Cell Death Differ. 2008;15:947-58.

Balic M, Lin H, Young L, Hawes D, Giuliano A, McNamara G, et al. Most

21

Vredenburgh JJ, Desjardins A, Herndon JE 2nd, Marcello J, Reardon DA,

early disseminated cancer cells detected in bone marrow of breast cancer

Quinn JA, et al. Bevacizumab plus irinotecan in recurrent glioblastoma

patients have a putative breast cancer stem cell phenotype. Clin Cancer

multiforme. J Clin Oncol. 2007;25:4722-9.

Res. 2006;12:5615-21. 12

Abraham BK, Fritz P, McClellan M, Hauptvogel P, Athelogou M, Brauch H. Prevalence of CD44+/CD24-/low cells in breast cancer may not be associated with clinical outcome but may favor distant metastasis. Clin Cancer Res. 2005;11:1154-9.

6

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B144.INDD

View more...

Comments

Copyright � 2017 NANOPDF Inc.
SUPPORT NANOPDF