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March 16, 2018 | Author: Anonymous | Category: Science, Médecine
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dossier thématique Onco-dermatologie

Toxicité cutanée des thérapies ciblées

Cutaneous toxicities of targeted therapies S. Barete*, O. Chosidow*

L

es thérapies ciblées, c’est-à-dire dirigées contre certaines molécules cellulaires clairement impliquées dans le processus tumoral, sont émergentes en cancérologie et en onco-dermatologie. De multiples traitements ciblés ont obtenu des indications ces cinq dernières années pour la prise en charge de cancers d’organes solides. À côté de leur intérêt médical certain, eu égard à leur spécificité d’action, ils ne sont pas pour autant dénués de toxicités, dont certaines sont cutanées. En effet, ces toxicités sont de plus en plus rapportées et sont parfois limitantes en termes de posologie et de poursuite de la thérapeutique, avec une éventuelle perte de chances pour le patient. Il paraît donc intéressant de les reconnaître, afin de mieux les prévenir et de les traiter. Afin d’illustrer certaines toxicités, nous allons développer, dans cette revue, celles observées avec les molécules les plus utilisées, telles que les inhibiteurs de l’epidermal growth factor receptor (anti-EGFR), les inhibiteurs de tyrosine kinase (dont l’erlotinib et l’imatinib) et les antiangiogéniques (sorafénib et sunitinib).

qui est impliqué, en physiologie cutanée, dans la prolifération et la différenciation kératinocytaire mais également dans l’inflammation et l’apoptose des cellules épidermiques. Certains effets sont très fréquents, d’autres plus anecdo­tiques. On observe des éruptions papulo-pustuleuses de type folliculite (acneiform rash dans la littérature anglo-saxonne) chez 50 à 70 % des patients traités en moyenne, une xérose cutanée dans 15 à 35 % des cas, des paronychies dans 10 à 20 % des cas et des modifications des phanères dans 10 à 20 % des cas également. L’éruption acnéiforme est localisée sur le visage, le cuir chevelu, le cou, le haut du dos et la partie antérieure du thorax (V dorsal), avec un prurit parfois sévère ; elle survient dans les 8 jours qui suivent le début du traitement et atteint son maximum au cours de la 2e ou de la 3e semaine. Il s’agit de papulo-pustules sans comédons, ­d’aspect monomorphe (figure 1). Ces éruptions sont parfois sévères, avec dans 1,6 à 10 %

Toxicité cutanée des anti-EGFR (1-6)

* Département de dermatologieallergologie, hôpital Tenon, université Pierre-et-Marie-Curie, Paris.

Les anti-EGFR sont des molécules proposées pour le traitement des carcinomes digestifs et ORL métastatiques mais aussi pulmonaires et pancréatiques. Ces molécules agissent soit en bloquant le récepteur membranaire à l’EGF par des anticorps monoclonaux (cétuximab et panitumumab), soit en inhibant la voie de signalisation intracellulaire en aval du récepteur par des inhibiteurs de tyrosine kinases (erlotinib, gefitinib et lapatinib). Les effets secondaires cutanés des anti-EGFR sont en rapport avec les modifications physiologiques de ce facteur de croissance,

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Figure 1. Éruption acnéiforme du visage sous cétuximab.

Points forts

Mots-clés

»» Les toxicités cutanées des thérapies ciblées sont de plus en plus émergentes et limitent parfois la posologie ou la poursuite thérapeutique, avec une éventuelle perte de chance pour le patient. »» Les toxicités cutanées des inhibiteurs de l’EGFR sont fréquentes et dominées par une éruption acnéiforme dont le traitement local ou général dépend du grade de sévérité. »» Les antiangiogéniques (sunitinib, sorafénib, bévacizumab) peuvent avoir des toxicités cutanées parfois communes ou spécifiques de classe, dont certaines sont handicapantes. »» La prévention et l’éducation thérapeutique sur les toxicités cutanées attendues de ces traitements sont nécessaires pour améliorer la prise en charge des patients. »» La collaboration multidisciplinaire entre oncologues, dermatologues et pharmacologues, notamment dans des centres de recours, peut permettre une amélioration de la description de ces toxicités et de leur traitement.

des cas une toxicité de grade 3 ou 4 selon la classification NCI (classification pas toujours adaptée à la nature des lésions dermatologiques). Des aspects rosacéiformes, parfois même nécrotiques, ont été décrits. La biopsie cutanée trouve un infiltrat inflammatoire dermique superficiel, sans germe, à polynucléaires neutrophiles, cernant un infundibulum pilaire dilaté et parfois obstrué par des kératinocytes en excès. L’éruption est dose-dépendante, plus sévère et plus fréquente avec le cétuximab. La xérose cutanée est d’apparition plus tardive, parfois diffuse. Les paronychies apparaissent sur les orteils (figure 2) et les doigts, débutent 2 à 4 mois après le début du traitement et persistent jusqu’à 4 mois après l’arrêt si celui-ci est rendu nécessaire. L’aspect varie, allant du granulome pyogénique à l’ongle incarné. Il s’agit de lésions souvent douloureuses et très invalidantes sur le plan fonctionnel.

cutanée soit un marqueur de résistance au traitement. Par ailleurs, une toxicité cumulative entre cétuximab et radiothérapie est observée dans les carcinomes ORL (figure 3).

Figure 3. Toxicité cutanée cumulative lors d’un traitement associant cétuximab et radiothérapie pour un carcinome ORL.

Figure 2. Paronychie du gros orteil.

Les troubles phanériens rapportés touchent les ongles, qui deviennent cassants, ou les cheveux, qui changent de texture. Des trichomégalies et des hypertrichoses sont décrites. Des hyperpigmentations postinflammatoires sont rapportées, ainsi que des télangiectasies. Il a été fait état d’une corrélation possible entre la réponse antitumorale (taux de réponse et durée de survie plus importants) et la sévérité de l’éruption. Il serait également possible que l’absence d’éruption

La prise en charge de la toxicité des anti-EGF n’est actuellement que peu encadrée par des recommandations thérapeutiques, et la possibilité d’une rémission spontanée rend encore plus difficile l’évaluation des traitements de façon non comparative. Un essai randomisé français (CYTAR) est actuellement en cours, évaluant l’intérêt de la doxycycline en prévention de la folliculite chez les patients recevant de l’erlotinib pour un cancer du poumon. Selon le type de toxicité et le grade, différents traitements peuvent être proposés.

Toxicités cutanées Thérapies ciblées Inhibiteurs de l’EGFR Éruption acnéiforme Antiangiogéniques Syndrome mains-pieds Prévention Éducation thérapeutique

Highlights »» Cutaneous toxicities of targeted therapies are more and more emergent and sometimes responsible for a lowering or interruption of the treatment, with a possible loss of chance for the patient. »» Cutaneous toxicities of the inhibitors of EGFR are frequent and dominated by an acneiform eruption on which the local or general treatment depends on grade severity. »» Antiangiogenic therapies can give cutaneous toxicities sometimes common or specific of class, among which some are disabling. »» Prevention and therapeutic education on cutaneous toxicities expected from these treatments are necessary to ameliorate the taking care of these patients. »» The multiple-subject collaboration between oncologists, dermatologists, and pharmacologists notably in centres of appeal can allow an improvement of the description of these toxicities and their treatment.

Keywords Cutaneous toxicities Targeted therapies EGFR inhibitors Acneiform rash Antiangiogenic therapies Hand-foot syndrome Prevention Therapeutic education

Traitement de la folliculite En fonction du grade (de 1 à 3) et de la gêne fonctionnelle ressentie, on propose soit un traitement La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 2 - février 2009  |  97

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Toxicité cutanée des thérapies ciblées

local par érythromycine locale ou par peroxyde de benzoyle à 5 % (grade 1) – mais celui-ci est souvent mal toléré –, éventuellement par dermocorticoïde (grade 1-2), soit un traitement général par doxycycline à 100 mg/j (grades 2-3). Les antihistaminiques peuvent être utiles en cas de prurit. Le patient devra être suivi pour une adaptation du traitement aux symptômes présents. Des mesures sont associées, comme l’utilisation de Syndet® pour la toilette, l’éviction des irritants et des topiques occlusifs. Une éducation du patient concernant les signes et les gestes à éviter est utile, de même qu’une photoprotection, afin d’éviter l’hyper­pigmentation parfois notée avec les anti-EGFR et les cyclines. Une consultation spécialisée de dermatologie doit être proposée dès que l’atteinte est sévère ou atypique. La prise en charge en cas de radiothérapie associée doit être spécifiquement encadrée.

Traitement des paronychies Il faut prévenir les traumatismes des ongles, utiliser des émollients dans les formes mineures. Pour les formes plus sévères, des dermocorticoïdes forts, si nécessaire sous occlusion, et associés ou non à une antibiothérapie locale ou générale, sont proposés. Du nitrate d’argent en bâton peut être appliqué sur un granulome pyogénique, et une chirurgie peut être réalisée dans la forme la plus sévère de l’ongle incarné. Tableau. Toxicités cutanées en fonction des cibles moléculaires. Molécules

Sunitinib

Sorafénib

Imatinib

VEGFR 1,2,3 PDGFR-alpha et bêta c-kit flt-3 Ret

VEGFR 1,2,3 PDGFR-bêta Raf flt-3

Bcr-Abl PDGFR-bêta c-kit

++

++



+

+

+/–

++ (pigmentation)

+ (texture)

Rare

+

++

+/–

++



++

Kystes, papules



++



Érythème scrotal

+





++ (jaune)

+ (érythème face)

+

Hémorragie sous-unguéales

+

++

+

Nævus éruptifs



+



Cibles moléculaires

Syndrome mains-pieds Xérose Modification des cheveux Alopécie Œdème périorbitaire

Troubles pigmentaires

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Traitement de la xérose cutanée Un traitement émollient régulièrement appliqué est en général efficace. Les corticoïdes locaux peuvent être utilisés en cas de lésions d’eczéma craquelé.

Toxicité du mésilate d’imatinib (7, 8) Le mésilate d’imatinib est un inhibiteur de l’acti­vité tyrosine kinase de Bcr-Abl (surexprimée dans les leucémies myéloïdes chroniques), du platelet-derived growth factor (PDGF) et de c-kit (proto-oncogène de tumeurs stromales et cutanées). Il constitue le traitement de première ligne des patients atteints par ces maladies. L’imatinib mésilate induit une éruption souvent modérée, dose-dépendante, mais pouvant survenir à doses faibles, de manière précoce ou plus tardive. La prévalence se situe entre 10 et 67 % selon les séries, avec une présentation sémiologique variée : éruption maculo-papuleuse prépondérante (23-32 %) ou érythémateuse, érythrodermie, vasculite purpurique, aspect scarlatiniforme. Le prurit est fréquent. Des aspects plus rares, psoriasiformes ou de type pityriasis rosé, sont décrits. Des toxidermies sévères comme le syndrome de Stevens-Johnson/ syndrome de Lyell et le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (DRESS) ont été rapportées. L’imatinib est également fréquemment responsable d’œdèmes périorbitaires faciaux (70 % des patients selon les séries), qui peuvent être sévères dès J15. L’œdème peut concerner d’autres parties du corps. Enfin, des modifications pigmentaires cutanées avec hypopigmentation locale vitiligoïde ou diffuse, ou au contraire une hyperpigmentation épargnant curieusement les phanères, peuvent être observées chez ces patients. L’inhibition de c-kit, récepteur du mélanocyte, rend compte de ces troubles pigmentaires. Des hémorragies sous-unguéales peuvent également survenir.

Toxicité des antiangiogéniques (9) Des avancées thérapeutiques majeures en oncologie ont été rendues possibles grâce à l’utilisation des antiangiogéniques dans le cancer du rein métastatique et le carcinome hépatique. À ce jour, deux molécules ont obtenu une AMM en France : le sunitinib et le sorafénib. Ces antiangiogéniques sont de petites molécules ayant un effet inhibiteur sur

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plusieurs kinases (pan-inhibiteur), dont les récepteurs du vascular endothelial growth factor (VEGF) et du PDGF (tableau). Certaines toxicités cutanées sont communes à ces molécules, d’autres sont spéci­ fiques à l’une ou l’autre classe.

Le syndrome mains-pieds (SMP), souvent très douloureux, est un effet secondaire présent chez 15 % des patients traités par sunitinib et chez 30 % de ceux sous sorafénib. Il apparaît dans les premières semaines du traitement par sunitinib (2-3 semaines), avec des douleurs qui précèdent les signes dermatologiques. Un érythème initie habituellement un processus qui aboutit à une hyperkératose non

homogène sur les plantes et les faces palmaires, dont les doigts (figures 4-6). Cette hyperkératose est initialement circonscrite par un halo inflammatoire (figure 7) et se localise souvent sur des zones de pression ou de frottement. Différentes variantes plus ou moins kératosiques, voire bulleuses, existent. Le syndrome acral, observé avec certaines chimiothérapies (capécitabine, 5-fluoro-uracile, cytarabine et doxorubicine liposomale), correspond sémiologiquement à une présentation différente, plus diffuse et plus œdémateuse sans hyperkératose. Le grade de toxicité NCI est parfois suffisamment important pour justifier une diminution de dose ou l’arrêt de ces molécules (grade 3 : 5 %). Avec le sunitinib, le SMP régresse lors de la période de repos thérapeutique, et une rechute n’est pas systématique au cours des cycles suivants. Avec le sorafénib, il peut s’atténuer spontanément ou s’aggraver. Les données histo­pathologiques confirment un trouble de la kératinisation, et notamment un trouble de

Figure 4. Syndrome mains-pieds avec hyperkératoses jaunâtres aux points de pression chez un patient sous sorafénib (forme précoce).

Figure 5. Syndrome mains-pieds avec hyperkératoses aux points de pression chez une patiente sous sorafénib (forme tardive).

Figure 6. Syndrome mains-pieds avec hyperkératose aux plis de flexion digitaux sous sorafénib.

Figure 7. Syndrome mains-pieds de grade 2 avec lésions digitales d’hyperkératose circonscrites par un halo inflammatoire sous sunitinib (phase précoce).

Toxicités cutanées communes du sunitinib et du sorafénib (10, 11) Syndrome mains-pieds

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la différenciation kératinocytaire avec dyskératose apoptotique, ainsi qu’une altération des vaisseaux du derme. La prise en charge thérapeutique est de mieux en mieux codifiée, avec des recommandations qui apparaissent dans la littérature internationale et française. Il est conseillé d’éviter le port de chaussures serrées, d’utiliser des semelles confortables et absorbantes, et, pour les patients avec hyper­kératose plantaire préexistante, d’appliquer des crèmes kérato­lytiques et émollientes avec soins de pédicurie réguliers. Une explication du SMP et de la conduite à tenir en cas d’apparition de ce syndrome est de plus en plus pratiquée dans certains centres d’étude et de recours sur les toxicités des inhibiteurs de l’angiogenèse (le CERIA, par exemple), avec tenue d’un carnet de suivi. En l’absence de traitement évalué prospectivement, il semble indiqué de proposer une crème réparatrice du type Avibon® pour le grade 1 et un dermocorticoïde fort pour le grade 2. Une adaptation posologique est nécessaire pour le grade 3 (dose réduite de 50 %), voire un arrêt temporaire jusqu’à amélioration pour le grade supérieur. Les hémorragies sous-unguéales, dites aussi “en flammèches”, sont observées de façon asymptomatique chez 40 à 70 % des patients (figure 8). Elles sont présentes au cours du premier mois, puis régressent. Il n’y a pas de corrélation avec une maladie thrombotique. Ces phénomènes de microthromboses traduisent probablement des modifications de la microcirculation induites par les inhibiteurs du VEGF.

Toxicité spécifique du sunitinib Un blanchiment des phanères (cheveux et poils) est observé chez près de 30 % des patients, avec une dépigmentation qui survient vers le deuxième cycle de traitement (figure 9). L’arrêt prolongé du traitement est suivi d’une repigmentation. Les cheveux peuvent prendre un aspect en bandes pigmentées et dépigmentées. Le blocage de c-kit, récepteur impliqué dans la mélanogenèse, est fortement suspecté. Une alopécie légère est parfois observée (5 % des cas). Un aspect jaunâtre de la peau est fréquemment noté, dû au pigment jaune présent dans le traitement.

Figure 9. Dépigmentation précoce de la barbe et des cils chez un patient sous sunitinib.

Un érythème scrotal (12) d’aspect psoriasiforme de grade 2-3 est observé dans 15 % des cas d’une série de 40 patients (figure 10). Sur le plan histo-

Figure 8. Hémorragies en flammèches sur 2 ongles sous sorafénib.

La xérose cutanée, fréquente, est facilement traitée par des émollients.

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Figure 10. Érythème psoriasiforme scrotal et du pli inguinal avec dépigmentation pubienne sous sunitinib.

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logique, les atteintes scrotales sont caractérisées par une architecture psoriasiforme avec parakératose variable. Aucun agent infectieux, notamment fongique, n’est présent en culture ou sur les biopsies. L’évolution est fluctuante selon les cycles, l’atteinte débutant en moyenne à J14 du deuxième cycle, régressant pendant la période d’arrêt et rechutant au cycle suivant. Un saignement est possible, ainsi que des douleurs scrotales, devant conduire soit à une réduction de la dose soit à l’arrêt temporaire de la chimiothérapie. Un traitement local par crème cicatrisante ou dermocorticoïdes semble efficace.

semaines du traitement et répondent aux émollients et dermocorticoïdes de classe moyenne. Des kystes, des microkystes du visage (figure 12) et des éruptions nodulaires du type kératoacanthome sont favorisés par le traitement. Un nettoyage de peau est alors indiqué, ou encore une exérèse chirurgicale.

Les mucites sont fréquentes (12 % des cas) et parfois sévères. Elles touchent la cavité buccale, mais aussi la région périanale. Un œdème sous-palpébral est rapporté chez 10 à 15 % des patients, comme avec l’imatinib. Il est rarement la cause d’une modification du traitement (figure 11).

Figure 12. Microkystes des joues et érythème sous sorafénib.

Figure 11. Œdème sous-palpébral et coloration jaunâtre de la peau sous sunitinib.

Toxicité spécifique du sorafénib Certaines manifestations ne sont rencontrées qu’avec le sorafénib. Les dysesthésies aiguës du cuir chevelu des 3 premières semaines de traitement, avec prurit, sensation douloureuse ou de striction du scalp, surviennent dans 1 cas sur 2. Elles cèdent spontanément ensuite, en quelques jours ou semaines, sans rechute ultérieure. Des éruptions du visage et du cuir chevelu sont présentes dans 1 cas sur 2, du type dermatite séborrhéique, mais plus étendue et avec un aspect blancneigeux desquamatif du visage et du cuir chevelu. Ces éruptions apparaissent dans les 3 premières

L’atteinte des cheveux est fréquente, avec un aspect sec et fragile. Quarante-quatre pour cent des patients ont une alopécie, souvent bitemporale ou diffuse, mais jamais totale. La repousse des cheveux survient même en poursuivant le traitement, ceux-ci prenant un aspect frisé. La place des topiques antiandrogéniques n’est pas établie, mais ils peuvent être essayés.

Conclusion Si les thérapies ciblées anticancéreuses occasionnent de nombreux effets secondaires cutanés, ceux-ci sont de mieux en mieux connus, et donc pris en charge, voire anticipés, dans le cadre de protocoles d’éducation thérapeutique dans des centres de recours. La collaboration multidisciplinaire, entre oncologues, dermatologues et pharmacologues notamment, peut permettre une amélioration de la description de ces toxicités et de leur prise en charge.  ■

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