P r o e f s c h r i f t b e s p r e k i n g
Lipiden van Schistosomen: een nieuwe behandeling voor allergische aandoeningen? Trefwoorden - Schistosomen
Samenvatting
- immuunrespons
Op 5 november 2003 promoveerde Desiree van der Kleij op het proefschrift ‘Schistosomal lipids
- dendritische cellen
and the human immune system: a novel host-parasite interplay’ aan de Universiteit Leiden
- fosfatidylserines
onder leiding van dr. M. Yazdanbakhsh, prof. dr. A.G.M. Tielens en prof. dr. A.M. Deelder. Hieronder zijn de belangrijkste bevindingen weergegeven met mogelijke relevantie voor de bestrijding van allergische aandoeningen. (Ned Tijdschr Allergie 2004;2:72-74)
Promootie van
Inleiding
D. van der Kleij
Allergische aandoeningen en astma worden gekarakteriseerd door een zogenaamde Th2-gepolarizeerde immuunrespons: patiënten hebben IgEantistoffen en eosinofilie, en hun T-helpercellen produceren de cytokinen interleukine (IL)-4 en IL-5 na activatie door dendritische cellen die allergenen presenteren. Een immuunrespons wordt niet alleen gevonden in allergische aandoeningen, maar is ook karakteristiek voor chronische infectie met helminthen zoals schistosomen. Mensen die chronisch zijn geïnfecteerd met zulke parasitaire wormen hebben echter weinig last van symptomen die geassocieerd zijn met allergie. Onderzoek naar de onderliggende mechanismen zouden uiteindelijk kunnen leiden tot nieuwe strategieën in de behandeling van allergieën.
Wormen onderdrukken de immuunrespons Recentelijk is aangetoond dat in Gabon (Afrika), waar infecties met helminthen endemisch zijn, een negatief verband bestaat tussen infectie met Schistosomen en reactiviteit op huisstofmijt in een huidpriktest. Kinderen die zijn geïnfecteerd met Schistosomen hebben een lagere kans op een positieve huidpriktest dan niet-geïnfecteerde kinderen.1 Verder werd in deze studie aangetoond dat een negatieve huidpriktest is geassocieerd met de productie van IL-10, een cytokine dat de functie heeft de reactiviteit van het immuunsysteem te verminderen.
72
APRIL-MEI 2004 - NR.2
Verminderde reactiviteit van het immuunsysteem is een fenomeen dat kenmerkend is voor het chronische stadium van infecties met helminthen. Th2-cellen die specifiek kunnen worden geactiveerd door antigenen van helminthen zijn in chronisch geïnfecteerde mensen wel aanwezig, maar worden onder controle gehouden zodat ze niet ‘op hol slaan’: de worm-specifieke cellen zijn als het ware minder agressief. Deze hyporeactiviteit van het immuunsysteem, die zich ontwikkelt bij toenemende tijdsduur en/of intensiteit van infectie, beperkt zich niet tot T-cellen die specifiek reageren op antigenen van de parasiet, maar treedt ook op in T-cellen die geactiveerd worden door andere antigenen (of allergenen). De hoge productie van IL-10 die wordt gevonden bij chronisch geïnfecteerden zou hieraan ten grondslag kunnen liggen. IL-10 wordt in belangrijke mate geproduceerd door zogenaamde regulatoire T-cellen (Treg). Deze Treg-cellen zijn in staat de reactiviteit van andere T-cellen te remmen. Recente studies tonen aan dat Treg-cellen inderdaad aanwezig zijn in mensen die chronisch zijn geïnfecteerd met helminthen.2,3
Aansturing van de immuunrespons via dendritische cellen Tijdens het hier beschreven promotieonderzoek is bestudeerd hoe de helminth Schistosoma de ontwikkeling van het immuunsysteem aanstuurt in de richting van de kenmerkende Th2-respons, maar daarnaast ook hyporeactiviteit induceert. Dit is
P r o e f s c h r i f t b e s p r e k i n g
gedaan door gebruik te maken van een in vitro systeem met dendritische cellen (DC). DC zijn in het lichaam aanwezig in de perifere weefsels en worden in geval van een infectie geactiveerd door zowel moleculen van het pathogeen als door ontstekingsmediatoren, die tijdens infectie door de weefsels worden geproduceerd. Na activatie migreren de DC vervolgens naar de lokale lymfeklieren, waar zij de daar aanwezige T-cellen activeren. Tijdens deze T-cel activatie geeft de DC drie signalen aan de T-cel: 1. De DC heeft ‘Major Histocompatibility Complex’ (MHC)-moleculen op zijn oppervlak en presenteert hierin peptiden van het pathogeen aan de T-celreceptor van de T-cel. 2. De DC zorgt voor activatie van de T-cel door binding van zogenaamde co-stimulatoire moleculen op de DC (bijvoorbeeld CD80, CD86) aan moleculen op de T-cel (bijvoorbeeld CD28). 3. De DC geeft polariszatie-signalen aan de T-cel die resulteren in T-cel ontwikkeling in de richting van Th1 of Th2 of Treg. Eerder onderzoek heeft aangetoond dat moleculen die aanwezig zijn tijdens activatie van de DC bepalend zijn voor de wijze waarop DC zich na activatie ontwikkelt.4 Zo is aangetoond dat het cytokine interferon-gamma de ontwikkeling van zogenaamde DC1 induceert die vervolgens de T-cellen aanzetten tot ontwikkeling in Th1-cellen. Het cytokine prostaglandine-E2 induceert het DC2-fenotype dat de ontwikkeling van Th2-cellen stimuleert.
Hoe wormen de immuunrespons aansturen In het hier beschreven onderzoek is bestudeerd hoe verschillende moleculen, met name lipiden, van de parasiet de activatie van DC beïnvloeden. Een belangrijke bevinding is dat fosfatidylserines van Schistosomen de ontwikkeling van DC kunnen sturen in de richting van zowel Th2 als Treg. Fosfatidylserines van zoogdieren hebben echter geen effect op de ontwikkeling van DC. Uit verdere isolatie en karakterisatie van de fosfatidylserines is vervolgens gebleken dat DC2 ontwikkeling wordt geïnduceerd door fosfatidylserines met twee vetzuurstaarten. De ontwikkeling van DC die Treg-cellen induceren (DCreg) worden aangezet door zogenaamde lysofosfatidylserines, die slechts een vetzuurstaart bevatten (zie figuur 1). Bovendien bleken zowel de fosfatidylserines als de lysofosfatidylserines van Schistosomen vetzuurstaarten te bevatten die niet voorkomen in zoogdieren (onder andere C20:1 en C22:4).5
Figuur 1. Immuunpolarisatie door lipiden van Schistosomen.
Lipiden van Schistosomen bevatten vetzuren die niet of nauwelijks voorkomen in zoogdieren. Sommige van deze lipiden zijn in staat de ontwikkeling van dendritische cellen zodanig te polariseren dat deze vervolgens de ontwikkeling van T-helpercellen aansturen in een bepaalde richting. Fosfatidylserines die twee vetzuren bevatten zorgen voor ontwikkeling van zogenaamde DC2-cellen, die vervolgens de ontwikkeling van Th2-cellen stimuleren. Lysofosfatidylserines, die een vetzuur bevatten, induceren de ontwikkeling van regulatoire DC (DCreg), die op hun beurt de ontwikkeling van Treg-cellen stimuleren. Deze Treg-cellen zijn in staat de proliferatie en cytokinenproductie van andere T-cellen te remmen.
Herkenning van parasietenvet De inductie van de ontwikkeling van Treg-cellen door goed gedefinieerde moleculen zou een belangrijke strategie kunnen zijn om ontstekingsgemedieerde ziekten zoals allergie en astma te bestrijden. Daarom is nader bestudeerd hoe lysofosfatidylserines in staat zijn de ontwikkeling van DC te beïnvloeden. Een belangrijke stap hierin is de identificatie van de receptor op DC die wordt geactiveerd door deze moleculen. DC brengen op hun oppervlak een groot aantal zogenaamde pathogeenherkenningsreceptoren tot expressie. Deze zijn in staat bepaalde moleculaire patronen van pathogenen te herkennen, om vervolgens de DC te activeren. Een belangrijke groep pathogeenherkenningsreceptoren die onlangs werd geïdentificeerd betreft de zogenaamde ‘toll-like receptoren’ (TLRs). Tot nu toe zijn in de mens tien van deze TLRs geïdentificeerd. Bij bestudering van de rol van TLRs bij de activatie van DC door lysofosfatidylserine bleek dat een van deze receptoren, namelijk TLR2, kan worden geactiveerd door lysofosfatidylserine van Schistosomen, maar niet door lysofosfatidylserine van zoogdieren. Waarschijnlijk zijn dus unieke vetzuren van Schistosomen van belang voor activatie van deze receptor. De rol
Nederlands Tijdschrift voor Allergie
73
P r o e f s c h r i f t b e s p r e k i n g
AANWIJZINGEN
VOOR DE PRAKTIJK
1. De verminderde kans op allergie bij chronische infecties met helminthen kan een indicatie zijn dat schadelijke effecten van een Th2-respons binnen de perken gehouden kan worden door regulatoire T-cellen 2. Moleculen van de parasiet, zoals lysofosfatidylserines, zouden mogelijk in de toekomst gebruikt kunnen worden als nieuwe therapeutica ter behandeling van allergieën.
van TLR2 bij de inductie van Treg-cellen werd bevestigd door DC te stimuleren met lysofosfatidylserine in aanwezigheid van een antistof die de functie van TLR2 blokkeert. In dit geval bleek stimulatie met fosfatidyserine niet meer te leiden tot een DC-fenotype dat de ontwikkeling van Tregcellen in gang kan zetten.5
Conclusie Voor de bestrijding van inflammatoire aandoeningen zoals allergieën is het van belang de Th2-gemedieerde immuunrespons te onderdrukken. De verminderde kans op allergie bij chronische infecties met helminthen zou een indicatie kunnen zijn dat de schadelijke effecten van een Th2-respons binnen de perken gehouden zou kunnen worden door Treg-cellen. Moleculen van de parasiet die verantwoordelijk zijn voor de inductie van zulke Treg-cellen, zoals de hier beschreven lysofosfatidylserines, zouden mogelijk gebruikt kunnen worden als nieuwe therapeutica ter behandeling van allergieën. Als eerstvolgende stap in dit onderzoek zullen de effecten van de hier beschreven lipiden worden bestudeerd in een muismodel voor astma.
4. De Jong EC, Vieira PL, Kalinski P, Schuitemaker JH, Tanaka Y, Wierenga EA, et al. Microbial Compounds Selectively Induce Th1 Cell-Promoting or Th2 Cell-Promoting Dendritic Cells In Vitro with Diverse Th Cell-Polarizing Signals. J Immunol 2002;168:1704-9. 5. Van der Kleij D, Latz E, Brouwers JF, Kruize YC, Schmitz M, Kurt-Jones EA, et al. A novel host-parasite lipid cross-talk. Schistosomal lyso-phosphatidylserine activates Toll-like receptor 2 and affects immune polarization. J Biol Chem 2002;277:48122-9.
Correspondentieadres auteur: Dr. D. van der Kleij Leids Universitair Medisch Centrum Afdeling Parasitologie P4-35 postbus 9600 2300 RC Leiden tel. 071-5265066 fax: 071-5266907 e-mail:
[email protected] Financiele vergoeding: geen gemeld Belangenconflict: geen gemeld
Referenties 1. Van den Biggelaar AH, van Ree R, Rodrigues LC, Lell B, Deelder AM, Kremsner PG, et al. Decreased atopy in children infected with Schistosoma haematobium: a role for parasiteinduced interleukin-10. Lancet 2000;356:1723-7. 2. Satoguina J, Mempel M, Larbi J, Badusche M, Loliger C, Adjei O, et al. Antigen-specific T regulatory-1 cells are associated with immunosuppression in a chronic helminth infection (onchocerciasis). Microbes Infect 2002;4:1291-1300. 3. Steel C, Nutman TB. Ctla-4 in filarial infections: implications for a role in diminished T cell reactivity. J Immunol 2003;170:1930-8.
74
APRIL-MEI 2004 - NR.2
