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Génétique et épilepsie ●

A. Crespel*, B. Moulard**, A. Malafosse**, M. Baldy-Moulinier*

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■ Deux gènes ont été mis en évidence (situés sur les chromosomes 20 et 8) dans le syndrome des convulsions néonatales familiales bénignes. Ces gènes codent pour des canaux potassiques. ■ Dans l’épilepsie frontale nocturne familiale autosomique dominante, le gène identifié est situé sur le chromosome 20 et code pour la sous-unité alpha 4 du récepteur de l’acétylcholine. Un deuxième locus a été identifié sur le chromosome 15. ■ Pour la maladie d’Unverricht-Lundborg, on retrouve une mutation instable faite de la répétition d’un dodécamère (plus de 40 fois) sur le gène codant pour la cystatine B, situé sur le chromosome 21. ■ Le mode de transmission de l’épilepsie myoclonique juvénile n’est pas encore clairement établi et nécessite des méthodes d’exploration génétique complexes.

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epuis une dizaine d’années, les progrès dans le domaine de la génétique ont été spectaculaires et beaucoup de travaux ont porté sur l’étude des facteurs génétiques dans les principaux syndromes épileptiques. L’analyse de ces facteurs devrait permettre d’élargir les connaissances sur la physiopathologie de l’épilepsie et des mécanismes mis en jeu dans l’épileptogenèse. Si le lien génétique apparaît clairement pour les syndromes à transmission mendélienne (autosomiques dominant et récessif, lié à l’X), il est moins facile à mettre en évidence lorsque l’hérédité a un mode de transmission plus complexe. Les analyses de liaison génétique ont permis d’identifier les localisations des gènes de plusieurs syndromes épileptiques, mais l’identification des gènes responsables et l’analyse des mutations n’ont été faites que dans quelques cas. Dans l’étude des facteurs génétiques des épilep-

* Service d’explorations neurologiques et d’épileptologie, hôpital Gui-deChauliac, Montpellier. ** Hôpital universitaire de Genève.

La Lettre du Neurologue - n° 6 - vol. II - décembre 1998

sies dites “génétiques”, il faut différencier les syndromes épileptiques idiopathiques, où l’épilepsie est le seul symptôme, des épilepsies myocloniques progressives, où l’épilepsie est associée à des troubles neurologiques sévères, et des pathologies où l’épilepsie n’est qu’un élément de la symptomatologie. Dans cet article, en raison de la densité du sujet, nous avons choisi quelques exemples de syndromes épileptiques à hérédité différente (mendélienne autosomique dominante, mendélienne autosomique récessive et hérédité complexe). Les principales connaissances actuelles sur la génétique des épilepsies idiopathiques (généralisées et partielles), des épilepsies myocloniques progressives et de quelques syndromes avec épilepsies sont figurées dans les tableaux I, II et III (p. 288, 289).

ÉPILEPSIES À HÉRÉDITÉ MENDÉLIENNE Hérédité autosomique dominante • Épilepsie généralisée idiopathique (EGI) : le syndrome des convulsions néonatales familiales bénignes (CNFB) Le syndrome des CNFB est une EGI familiale rare, de transmission autosomique dominante, avec une pénétrance incomplète (90 %), décrite par Rett en 1964. Les crises comitiales sont de type apnéique et tonicocloniques, brèves, unilatérales ou bilatérales. Ces crises surviennent chez un nouveau-né normal, au deuxième ou troisième jour de vie, sans qu’aucune étiologie ne soit retrouvée. L’EEG intercritique ne montre pas de signe spécifique. Dans la majorité des cas, l’épilepsie ne se prolonge pas au-delà de six mois et le développement psychomoteur sera normal. Leppert et coll., en 1989, ont localisé un gène des CNFB (EBN1) sur le bras long du chromosome 20, en position 20q13.2. Lewis et coll., en 1993, ont montré l’hétérogénéité des CNFB par l’identification d’un deuxième locus de susceptibilité sur le chromosome 8q (EBN2). En janvier 1998, deux équipes indépendantes (Biervert et coll., Singh et coll.) ont identifié le gène causal des CNFB liées au chromosome 20. Ce gène (KCNQ2) code pour un canal potassique. À ce jour, sept mutations différentes ont été décrites dans sept familles non apparentées. Le gène causal pour les familles liées au chromosome 8q a également été identifié. Les auteurs (Charlier et coll., 1998) ont recherché un homologue à KCNQ2 dans la zone candidate. Ils ont alors identifié un gène codant pour un autre canal potassique (KCNQ3), et mis en évidence une mutation faux sens coségrégant avec le phénotype CNFB dans la famille liée au chromosome 8q publiée par Lewis et coll. en 1993. 287

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Tableau I. Les épilepsies généralisées idiopathiques et les convulsions fébriles.

Affection

Hérédité

Locus

Gène

Convulsions néonatales familiales bénignes

Autosomique dominante

20q 8q

KCNQ2 KCNQ3

Épilepsie myoclonique juvénile

Complexe

6p 15q

HLA ? CHRNA7 ?

Autosomique récessive

8p

?

Épilepsie frontale nocturne familiale autosomique dominante

Autosomique dominante

20q 15q

CHRNA4 ?

Convulsions infantiles familiales bénignes (CIFB)

Autosomique dominante

19q

?

CIF et choréoathétose

Autosomique dominante

16p

?

Épilepsie à manifestations auditives

Autosomique dominante

10q

?

Épilepsie temporale familiale

Autosomique dominante Autosomique récessive ? Complexe

?

?

Convulsions fébriles

Autosomique dominante Autosomique récessive ? Complexe

8q 19p 2q 11 ?

? ? ? ?

Épilepsie généralisée idiopathique avec retard mental

• Épilepsie partielle idiopathique : l’épilepsie frontale nocturne familiale autosomique dominante (EFNFAD) Cette épilepsie familiale, de transmission autosomique dominante et à pénétrance incomplète (75 %), est une épilepsie partielle idiopathique, décrite pour la première fois en 1994 par Scheffer et coll. dans cinq familles. Les crises nocturnes, parfois confondues avec des troubles du sommeil, apparaissent en moyenne vers l’âge de huit ans. Il s’agit de crises motrices brèves, associant un bruit respiratoire ou une vocalisation, des phénomènes moteurs désordonnés ou des phénomènes toniques. Elles peuvent être précédées d’une aura. Survenant préférentiellement durant le sommeil, elles sont fréquentes au cours d’une même nuit (huit en moyenne). L’EEG montre des anomalies antérieures. Il existe une grande variabilité des symptômes dans une même famille. Une analyse de liaison a montré une localisation sur le chromosome 20 en position 20q13.2 (Phillips et coll., 1995) dans une famille australienne comportant 27 membres atteints sur six générations. En 1995, Steinlein et coll. ont retrouvé dans cette famille une mutation faux sens dans le deuxième domaine transmembranaire (S248F) du gène codant pour la sous-unité alpha 4 du récepteur nicotinique de l’acétylcholine. Cette mutation, non observée chez 333 sujets sains, est retrouvée chez tous les malades, chez les 4 conducteurs obligatoires et chez 2 sujets ayant l’allèle mutant (pénétrance incomplète). Il s’agit de la première mutation rapportée dans une épilepsie idiopathique. Récemment, les mêmes auteurs ont mis en évidence une deuxième localisation sur le chromosome 15 (Phillips et coll., 1998). D’autres familles ont été rapportées, sans mutation identifiée sur la sous-unité alpha du récepteur nicotinique de l’acéthylcholine (Oldani et coll., 1998). L’EFNFAD est donc une affection hétérogène, aussi bien cliniquement que génétiquement. 288

Hérédité autosomique récessive • Myoclonus méditerranéen et balte : épilepsie myoclonique progressive de type Unverricht-Lundborg Cette épilepsie myoclonique progressive (EMP), de transmission autosomique récessive, est caractérisée par un début à l’adolescence et une triade symptomatique associant des troubles cérébelleux, une détérioration cognitive et une épilepsie. L’évolution est lentement progressive et le pronostic nettement moins défavorable que pour la maladie de Lafora, puisque le pronostic vital n’est généralement pas mis en cause. Un autre élément différenciant ces deux EMP est l’absence de corps de Lafora à la biopsie pour la maladie d’Unverricht-Lundborg. L’épilepsie se caractérise par des myoclonies sensibles aux stimuli, pouvant être très violentes, et des crises tonicocloniques généralisées. L’EEG montre des pointes- et des polypointesondes généralisées, avec une photosensibilité. Le rythme de fond est tardivement altéré. Initialement, on distinguait la forme méditerranéenne, rapportée comme un sous-groupe du syndrome de Ramsay-Hunt, de la forme balte, ou maladie d’Unverricht-Lundborg, cette dernière étant parfois rapportée comme plus sévère. Malafosse et coll., en 1992, ont démontré que les deux affections étaient alléliques. Le locus de l’affection siège sur le chromosome 21q22.3 (Lehejoski et coll., 1993), et le gène a été identifié récemment (Pennachio et coll., 1996). Il code pour la cystatine B, qui est un inhibiteur des protéases. Initialement, les mutations décrites ont été rapportées à l’état hétérozygote la plupart du temps, dans la minorité des familles étudiées. Ce n’est que l’an passé (Lalioti et coll., 1997) que la mutation responsable de la majorité de ces EMP a été mise en évidence. Il s’agit d’une expansion importante d’une séquence La Lettre du Neurologue - n° 6 - vol. II - décembre 1998

Tableau II. Les épilepsies myocloniques progressives.

Affection

Hérédité

Locus

Gène

Unverricht-Lundborg

Autosomique récessive

21q

Cystatine B

Maladie de Lafora

Autosomique récessive

6q

?

Céroïdo-lipofuschinoses

?

La forme infantile précoce (maladie de Santavuori-Haltia)

Autosomique récessive

1p (CLN1)

Palmitoyl thio-estérase

La forme infantile tardive (maladie de Jansky-Bielschowski)

Autosomique récessive

11p (CLN2)

Peptidase lysosomale

La forme juvénile (maladie de Batten-Spielmeyer-Vogt)

Autosomique récessive

16p (CLN3)

Protéine de fonction inconnue

La variante finlandaise de la forme infantile tardive

Autosomique récessive

13q (CLN5)

?

La forme adulte (maladie de Kufs)

Autosomique dominante

? (CLN4)

?

La maladie de Gaucher

Autosomique récessive

1q

β-glucocérébrosidase

MERRF

Maternelle

Mitochondrie

8344 ARNtLys

Les sialidoses

Autosomique récessive

20q

Protéine stabilisatrice du complexe α−neuraminidase et β-galactosidase

6p

α-neuraminidase

12p

Atrophine, mutation instable, expansion de triplet CAG

Atrophie dentato-rubro-pallido-luysienne

Autosomique dominante

Tableau III. Syndrome avec épilepsie.

Affection

Hérédité

Locus

Gène

Maladie de Bourneville

Autosomique dominante

9q 16p

Hamartine Tubérine

Maladie de Recklinghausen

Autosomique dominante

17q

Neurofibromine

Syndrome de l’X fragile

Autosomique dominante

X

FMR1, mutation instable, expansion de triplets CGG

Maladie d’Angelman

Empreinte maternelle

15q

Ligase de l’ubiquitine et récepteurs GABA

Forme familiale de la maladie d’Alzheimer

Autosomique dominante

14q

Préseniline 1

Forme juvénile de la maladie de Huntington

Autosomique dominante

4q

Huntingtine

Lissencéphalie liée à l’X/dysplasie périrolandique

Liée à l’X

Xq

Double cortine

21

?

Trisomie 21

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dodécamérique répétée (CCCCGCCCCGCG)n au-delà de 40 répétitions, les sujets sains ne comportant que deux ou trois répétitions.

ÉPILEPSIE À HÉRÉDITÉ COMPLEXE L’épilepsie myoclonique juvénile (EMJ) Cette épilepsie généralisée idiopathique (EGI), débutant à la puberté, est caractérisée par la présence de myoclonies des membres supérieurs, et moins fréquemment des membres inférieurs, survenant principalement au réveil. Ces myoclonies sont associées à des polypointes-ondes généralisées sur l’EEG. On retrouve des crises tonicocloniques généralisées (CTCG) dans 90 % des cas au réveil, et, chez environ 30 % des patients, des absences. C’est dans l’EMJ que fut mise en évidence pour la première fois une liaison génétique associée à une épilepsie. Greenberg et coll., en 1988, ont retrouvé une liaison sur le chromosome 6p21.3 (locus EMJ1), au niveau des régions Bf et du complexe HLA. Par la suite, certaines études retrouvèrent cette localisation en 6p et d’autres l’infirmèrent. La discordance de ces résultats peut être rattachée à plusieurs causes. L’existence d’une hétérogénéité génétique est probablement l’une d’entre elles, mais ne sera démontrée que lorsque d’autres loci auront été identifiés. Une autre inconnue, qui rend les études familiales dans l’EMJ difficiles, est le mode de transmission exact de cette épilepsie (hérédité mendélienne, complexe, ou les deux ?). La pénétrance de l’EMJ est probablement variable d’une famille à l’autre, ce qui complique également les analyses de liaison. Dans les études publiées, de nombreux modèles sont appliqués (monogéniques autosomiques dominants et récessifs, polygéniques codominants, etc., avec des pénétrances variables), rendant ainsi difficiles les comparaisons et expliquant probablement certaines discordances. Un des principaux écueils dans les analyses génétiques familiales des EMJ est représenté par les critères cliniques et paracliniques (EEG) qui définissent le phénotype “malade”. Certains étiquetteront “malade” des sujets avec des CTCG ou des absences isolées, voire un sujet avec des anomalies EEG isolées, alors que ces mêmes sujets auront un statut “inconnu”, voire “sain”, dans d’autres études. En fait, pour s’affranchir de ces inconnues, il est nécessaire de réaliser, dans l’EMJ, en plus des études familiales classiques, des études génétiques dites non paramétriques, comme des études de paires de germains, de trios (malade et ses deux parents), cas-témoins. Ces méthodes comparent la répartition de certains allèles de gènes candidats ou de marqueurs génomiques anonymes, permettant la mise en évidence des loci de gènes de susceptibilité à développer une affection, y compris celles dont l’hérédité n’est pas clairement établie. Ainsi, pour l’EMJ, quelques études pilotes utilisant la méthode cas-témoins sont en cours, et certains résultats préliminaires publiés. Les gènes candidats les plus étudiés dans l’EMJ sont les sous-unités des récepteurs GABAergiques et les sous-unités des récepteurs nicotiniques à l’acétylcholine. 290

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CONCLUSION Nous avons vu dans cet article quelques exemples d’épilepsies héréditaires illustrant les avancées dans la connaissance de la génétique des épilepsies, avec notamment la mise en évidence de gènes impliqués dans au moins deux épilepsies idiopathiques, l’EFNFAD et le CNFB. Une autre information intéressante, débordant du cadre des épilepsies pour concerner le domaine plus vaste de la génétique, est la première description d’une mutation instable causée par l’expansion d’une séquence dodécamérique dans l’EMP de type Unverricht-Lundborg. Cette découverte ouvre un nouveau champ d’investigations pour les mutations instables, puisque, jusque-là, ces mutations instables n’étaient représentées que par des triplets (CAG, CGG, CTG, GAA). Avec l’exemple de l’EMJ, nous avons voulu illustrer la complexité de la génétique des EGI, qui nécessite des études complexes et variées, paramétriques (études familiales classiques d’analyse de liaison) et non paramétriques (paires de germains, trios, cas-témoins). Pour conclure, nous voudrions insister sur l’intérêt des études génétiques relatives aux épilepsies. En effet, il est nécessaire d’identifier les gènes de susceptibilité de ces affections et d’établir leur fonction physiologique, pour ensuite mener des études pharmacologiques et mettre au point de nouveaux traitements antiépileptiques. ■

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É F É R E N C E S

B I B L I O G R A P H I Q U E S

1. Biervert C., Schroeder B.C. et coll. A potassium channel mutation in neonatal human epilepsy. Science 1998 ; 279 : 403-6.

2. Charlier C., Singh N.A. et coll. A pore mutation in a novel KQT-like potassium channel gene in an idiopathic epilepsy family. Nature Genet 1998 ; 18 : 53-5.

3. Greenberg D.A., Delgado Escueta A.V. et coll. Juvenile myoclonic epilepsy (JME) may be linked to the Bf and HLA loci on human chromosome 6. Am J Med Genet 1988 ; 31 : 185-92. 4. Lalioti M.D., Scott H.S. et coll. Dodecamer repeat expansion in cystatin B gene in progressive myoclonus epilepsy. Nature 1997 ; 386 : 847-51. 5. Lehesjoki A.E., Koskiniemi M. et coll. Localization of a gene for progressive myoclonus epilepsy to chromosome 21q22. Proc Natl Acad Sci États-Unis 1991 ; 88 : 3696-9. 6. Leppert M., Anderson V.E. et coll. Benign familial neonatal convulsions linked to genetic markers on chromosome 20. Nature 1989 ; 337 : 647-8. 7. Lewis T.B, Leach R.J. et coll. Genetic heterogeneity in benign familial neonatal convulsions : identification of a new locus on chromosome 8q. Am J Hum Genet 1993 ; 53 : 670-5. 8. Malafosse A., Lehejoski A.E. et coll. Identical genetic locus for Baltic and Mediterranean myoclonus. Lancet 1992 ; 339 : 1080-1. 9. Oldani A., Zucconi M., Asselta R. et coll. Autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy, a video polysomnographic and genetic appraisal of 40 patients and delineation of the epileptic syndrome. Brain 1998 ; 121 : 205-23. 10. Pennacchio L.A., Lehejoski A.E. et coll. Mutations in the gene encoding cystatin B in progressive myoclonus epilepsy (EPM1). Science 1996 ; 271 : 1731-4. 11. Phillips H.A., Scheffer I.E. et coll. Localisation for a gene for autosomal dominant frontal lobe epilepsy to chromosome 20q13.2. Nature Genet 1995 ; 10 : 117-8. 12. Scheffer I.E., Bhatia K.P. et coll. Autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy. A distinctive clinical disorder. Brain 1995 ; 118 : 61-73. 13. Singh N.A., Charlier C. et coll. A novel potassium channel gene, KCNQ2, is mutated in an inherited epilepsy of newborns. Nature Genet 1998 ; 18 : 25-9. 14. Steinlein O.K., Mulley J.C. et coll. A missense mutation in the neuronal nicotic acetyl choline receptor alpha 4 subunit is associated with autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy. Nature Genet 1995 ; 11 : 201-3.

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