Naar een betere overleving van kanker door thearpie op maat

January 8, 2018 | Author: Anonymous | Category: Wetenschap, Health Science, Oncology
Share Embed Donate


Short Description

Download Naar een betere overleving van kanker door thearpie op maat...

Description

Naar een betere overleving van kanker door therapie op maat René Bernards Nederlands Kanker Instituut/Antoni van Leeuwenhoek Amsterdam

Aantallen gevallen van kanker in Nederland: 100.000 in 2012

Vormen van kanker bij mannen en vrouwen

14.000 gevallen van borstkanker in Nederland per jaar. Kans om borstkanker te krijgen in je leven is 1 op 8

5 jaarsoverleving van kanker hangt af van soort kanker

Huidige diagnostiek en behandeling van kanker: Plaats en uiterlijk bepalen behandeling

Slechts één op de vier kankerpatiënten heeft baat bij geneesmiddelen

37 van de 49 miljard dollar die wereldwijd aan kankergeneesmiddelen wordt uitgegeven maken patiënten alleen maar zieker

De microscoop, nog steeds centraal bij de diagnostiek van kanker

Van Leeuwenhoek microscoop, laat 17e eeuw

Olympus microscoop, laat 20e eeuw

Wij “zien” maar weinig van het karakter van de kankercel

Het gedrag van cellen wordt bepaald door de activiteit van de genen genoom

chromosomen

cel

genen

De mens heeft ongeveer 25.000 genen; In elke cel zijn ongeveer 8-12.000 genen actief

Moleculaire diagnostiek vs klassieke diagnostiek

Histologische analyse

RNA: Genexpressie analyse

DNA: Mutatie analyse

Conventionele versus moleculaire diagnostiek van borstkanker

Conventionele diagnostiek

Laag risico

Hoog risico

35% ??

MammaPrint®

Laag risico

Hoog risico

RASTER Studie Prospectief onderzoek onder 427 borstkankerpatiënten 2004-2007 Traditionele klinische risicofactoren*

MammaPrint

219 (51%) Laag Risico

Laag Risico waren 97% ziektevrij na 5 jaar 15% chemo

Laag Risico

295 (69%)

208 (49%) Hoog Risico

132 (31%)

Hoog Risico waren 91,7% ziektevrij na 5 jaar

Hoog Risico

81% chemo

* Adjuvant Online

Laag Risico waren 96,7% ziektevrij na 5 jaar 30% chemo 20% extra laag risico waren 98.4% ziektevrij na 5 jaar 24% chemo Hoog Risico waren 93,4% ziektevrij na 5 jaar 75% chemo

Veranderende kijk op longkanker

Traditionele kijk

Moleculaire kijk

Een nieuwe generatie kankergeneesmiddelen Conventionele therapeutica

Doelgerichte therapeutica

Target:

Target:

DNA

EGFR

DNA

BRAF

DNA

ALK

DNA-gestuurde behandeling van longkanker

Maemondo et al., N Engl J Med 2010

Erlotinib Gefitinib Crizotinib

Kwak et al, N Engl J Med 2010

Doelgerichte geneesmiddelen: kortdurende responses Lung cancer/Gefitinib Progression Free Survival

Maemondo et al., N Engl J Med 2010

Melanoma /Vemurafenib Progression Free Survival

Chapman et al., N Engl J Med 2011

Eindeloos veel combinaties van kankergeneesmiddelen mogelijk

1,000 x1,000 -1000 = 499,000 combinaties 2

Test elke combinatie in 1,000 patiënten:

499,000,000 patiënten nodig

Niet alleen de hoofdroute afsluiten, maar ook de sluipweg

X

NKI

A10

A9

X

Abcoude

De cel heeft 518 manieren om signalen te versturen we kunnen ze één voor één blokkeren

Waarom reageren patiënten met een BRAF mutatie in hun darmtumor niet op vemurafenib? Vemurafenib – Een krachtige BRAFV600E remmer Reactie op vemurafenib van BRAF mutant tumoren

90% 80%

81%

70% 60% 50% 40% 30% 20%

5,20%

10% 0%

Melanoma

Colon cancer N Engl J Med. 2010 363:809-19 Kopetz et al., ASCO 2010

Wordt er een tweede route geactiveerd als de BRAF route wordt afgesloten?

BRAFV600E mutant darmkankercellen zijn ook ongevoelig voor BRAF remmers Kweken van darmkanker en melanoom in laboratorium BRAF remmer

darmkanker

melanoom

Zoeken naar de sluipweg in darmkankercellen waarin de BRAF route is afgesloten infect with shRNA kinome library

culture to allow selection

WiDr (BRAFV600E)

control

vemurafenib

PCR amplify bar codes

Deep sequence

Quantify shRNAs

Inhibition of EGFR makes BRAF mutant CRC cells vulnerable to BRAF inhibition Cetuximab

EGFR

Grb RAS BRAF MEK ERK

Mutant

Zoeken naar de sluipweg van BRAF darmtumoren

BRAF remmer 0

0.13

0.25

0.5

1

BRAF mutant Darmkanker cellen

+EGFR remmer 1 +EGFR remmer 2 Cetuximab 1.25 µg/ml Gefitinib 0.125 µM

Groei van darmkankercellen in muizen wordt gestopt door de combinatie van BRAF+EGFR remmers

Controle EGFR remmer BRAF remmer EGFR+BRAF remmer

Prahallad et al, Nature 2012

Actieve klinische studies in het Antoni van Leeuwenhoek op basis van onze studies • NCT 01719380: LGX818 and Cetuximab or LGX818, BYL719, and Cetuximab in BRAF mutant metastatic CRC • NCT 01750918: Dabrafenib plus Trametinib plus Panitumumab in BRAF mutant CRC • NCT 01791309: Vemurafenib and Panitumumab in BRAF mutant Metastatic CRC • NCT 02039336: Dacomitinib Plus PD-0325901 in advanced KRAS mutant cancers

Eerste resultaten van klinische studie naar de combinatietherapie voor darmkanker Patient responses

Courtesy: Jan Schellens, Robin van Geel

Hanahan and Weinberg, Cell (2011) 144:646

Mutaties in kanker waar we nu al een behandeling op maat voor hebben Ziekte CML GI Stromal Tumor Lung cancer Kidney cancer Resistant CML Breast cancer Lung cancer Myelofibrosis Melanoma AML Colon cancer

Gen ABL KIT EGFR VEGFR mutant ABL HER2 ALK JAK2 BRAF FLT3 KRAS

Geneesmiddel imatinib imatinib erlotonib sunitinib, sorafenib dasatinib lapatinib/trastuzumab crizotinib ruxolitinib vemurafenib quizartinib cetuximab (geen response)

Courtesy: Charles Sawyers

Snelle ontwikkelingen in DNA sequentie analyse

2000: Eerste humane genoom: Kosten € 2,000,000,000

2014: Duizenden genomen kosten: € 3.000 per stuk

CPCT: DNA diagnostiek in de kliniek

www.cpct.nl

Betere behandeling en……….preventie!

Preventie kan een hoop ellende besparen

Verwachting 5-jaarsoverleving kanker 100

?

90

80

70

Series1

60

50

40 1 1979 2 1982 3 1985 4 1988 5 1991 6 1994 7 1997 8 2000 9 2003 10 2006 11 2009 12 2012 13 2015 14 2018 15 2021 16 2024 17 2027 18 2030 19 1976 2033

20

Bron: SEER Cancer Statistics Review 1975-2010

De Amerikaanse Johan Cruijff: Yogi Berra

It’s tough to make predictions, especially about the future

Acknowledgements The people involved: Diede Brunen Chong Sun Liqin Wang Sidong Huang Anirudh Prahallad Prashanth Kumar Wipawadee Grernrum Roderick Beijersbergen Collaborators: Jan Schellens (NKI) Robin van Geel (NKI) Caroline Robert (IGR) John Haanen (NKI) Jelle Wesseling (NKI) Federica Di Nicolantonio (IRCC) Alberto Bardelli (IRCC)

Our funding sources:

View more...

Comments

Copyright � 2017 NANOPDF Inc.
SUPPORT NANOPDF