Naar een betere overleving van kanker door thearpie op maat
Short Description
Download Naar een betere overleving van kanker door thearpie op maat...
Description
Naar een betere overleving van kanker door therapie op maat René Bernards Nederlands Kanker Instituut/Antoni van Leeuwenhoek Amsterdam
Aantallen gevallen van kanker in Nederland: 100.000 in 2012
Vormen van kanker bij mannen en vrouwen
14.000 gevallen van borstkanker in Nederland per jaar. Kans om borstkanker te krijgen in je leven is 1 op 8
5 jaarsoverleving van kanker hangt af van soort kanker
Huidige diagnostiek en behandeling van kanker: Plaats en uiterlijk bepalen behandeling
Slechts één op de vier kankerpatiënten heeft baat bij geneesmiddelen
37 van de 49 miljard dollar die wereldwijd aan kankergeneesmiddelen wordt uitgegeven maken patiënten alleen maar zieker
De microscoop, nog steeds centraal bij de diagnostiek van kanker
Van Leeuwenhoek microscoop, laat 17e eeuw
Olympus microscoop, laat 20e eeuw
Wij “zien” maar weinig van het karakter van de kankercel
Het gedrag van cellen wordt bepaald door de activiteit van de genen genoom
chromosomen
cel
genen
De mens heeft ongeveer 25.000 genen; In elke cel zijn ongeveer 8-12.000 genen actief
Moleculaire diagnostiek vs klassieke diagnostiek
Histologische analyse
RNA: Genexpressie analyse
DNA: Mutatie analyse
Conventionele versus moleculaire diagnostiek van borstkanker
Conventionele diagnostiek
Laag risico
Hoog risico
35% ??
MammaPrint®
Laag risico
Hoog risico
RASTER Studie Prospectief onderzoek onder 427 borstkankerpatiënten 2004-2007 Traditionele klinische risicofactoren*
MammaPrint
219 (51%) Laag Risico
Laag Risico waren 97% ziektevrij na 5 jaar 15% chemo
Laag Risico
295 (69%)
208 (49%) Hoog Risico
132 (31%)
Hoog Risico waren 91,7% ziektevrij na 5 jaar
Hoog Risico
81% chemo
* Adjuvant Online
Laag Risico waren 96,7% ziektevrij na 5 jaar 30% chemo 20% extra laag risico waren 98.4% ziektevrij na 5 jaar 24% chemo Hoog Risico waren 93,4% ziektevrij na 5 jaar 75% chemo
Veranderende kijk op longkanker
Traditionele kijk
Moleculaire kijk
Een nieuwe generatie kankergeneesmiddelen Conventionele therapeutica
Doelgerichte therapeutica
Target:
Target:
DNA
EGFR
DNA
BRAF
DNA
ALK
DNA-gestuurde behandeling van longkanker
Maemondo et al., N Engl J Med 2010
Erlotinib Gefitinib Crizotinib
Kwak et al, N Engl J Med 2010
Doelgerichte geneesmiddelen: kortdurende responses Lung cancer/Gefitinib Progression Free Survival
Maemondo et al., N Engl J Med 2010
Melanoma /Vemurafenib Progression Free Survival
Chapman et al., N Engl J Med 2011
Eindeloos veel combinaties van kankergeneesmiddelen mogelijk
1,000 x1,000 -1000 = 499,000 combinaties 2
Test elke combinatie in 1,000 patiënten:
499,000,000 patiënten nodig
Niet alleen de hoofdroute afsluiten, maar ook de sluipweg
X
NKI
A10
A9
X
Abcoude
De cel heeft 518 manieren om signalen te versturen we kunnen ze één voor één blokkeren
Waarom reageren patiënten met een BRAF mutatie in hun darmtumor niet op vemurafenib? Vemurafenib – Een krachtige BRAFV600E remmer Reactie op vemurafenib van BRAF mutant tumoren
90% 80%
81%
70% 60% 50% 40% 30% 20%
5,20%
10% 0%
Melanoma
Colon cancer N Engl J Med. 2010 363:809-19 Kopetz et al., ASCO 2010
Wordt er een tweede route geactiveerd als de BRAF route wordt afgesloten?
BRAFV600E mutant darmkankercellen zijn ook ongevoelig voor BRAF remmers Kweken van darmkanker en melanoom in laboratorium BRAF remmer
darmkanker
melanoom
Zoeken naar de sluipweg in darmkankercellen waarin de BRAF route is afgesloten infect with shRNA kinome library
culture to allow selection
WiDr (BRAFV600E)
control
vemurafenib
PCR amplify bar codes
Deep sequence
Quantify shRNAs
Inhibition of EGFR makes BRAF mutant CRC cells vulnerable to BRAF inhibition Cetuximab
EGFR
Grb RAS BRAF MEK ERK
Mutant
Zoeken naar de sluipweg van BRAF darmtumoren
BRAF remmer 0
0.13
0.25
0.5
1
BRAF mutant Darmkanker cellen
+EGFR remmer 1 +EGFR remmer 2 Cetuximab 1.25 µg/ml Gefitinib 0.125 µM
Groei van darmkankercellen in muizen wordt gestopt door de combinatie van BRAF+EGFR remmers
Controle EGFR remmer BRAF remmer EGFR+BRAF remmer
Prahallad et al, Nature 2012
Actieve klinische studies in het Antoni van Leeuwenhoek op basis van onze studies • NCT 01719380: LGX818 and Cetuximab or LGX818, BYL719, and Cetuximab in BRAF mutant metastatic CRC • NCT 01750918: Dabrafenib plus Trametinib plus Panitumumab in BRAF mutant CRC • NCT 01791309: Vemurafenib and Panitumumab in BRAF mutant Metastatic CRC • NCT 02039336: Dacomitinib Plus PD-0325901 in advanced KRAS mutant cancers
Eerste resultaten van klinische studie naar de combinatietherapie voor darmkanker Patient responses
Courtesy: Jan Schellens, Robin van Geel
Hanahan and Weinberg, Cell (2011) 144:646
Mutaties in kanker waar we nu al een behandeling op maat voor hebben Ziekte CML GI Stromal Tumor Lung cancer Kidney cancer Resistant CML Breast cancer Lung cancer Myelofibrosis Melanoma AML Colon cancer
Gen ABL KIT EGFR VEGFR mutant ABL HER2 ALK JAK2 BRAF FLT3 KRAS
Geneesmiddel imatinib imatinib erlotonib sunitinib, sorafenib dasatinib lapatinib/trastuzumab crizotinib ruxolitinib vemurafenib quizartinib cetuximab (geen response)
Courtesy: Charles Sawyers
Snelle ontwikkelingen in DNA sequentie analyse
2000: Eerste humane genoom: Kosten € 2,000,000,000
2014: Duizenden genomen kosten: € 3.000 per stuk
CPCT: DNA diagnostiek in de kliniek
www.cpct.nl
Betere behandeling en……….preventie!
Preventie kan een hoop ellende besparen
Verwachting 5-jaarsoverleving kanker 100
?
90
80
70
Series1
60
50
40 1 1979 2 1982 3 1985 4 1988 5 1991 6 1994 7 1997 8 2000 9 2003 10 2006 11 2009 12 2012 13 2015 14 2018 15 2021 16 2024 17 2027 18 2030 19 1976 2033
20
Bron: SEER Cancer Statistics Review 1975-2010
De Amerikaanse Johan Cruijff: Yogi Berra
It’s tough to make predictions, especially about the future
Acknowledgements The people involved: Diede Brunen Chong Sun Liqin Wang Sidong Huang Anirudh Prahallad Prashanth Kumar Wipawadee Grernrum Roderick Beijersbergen Collaborators: Jan Schellens (NKI) Robin van Geel (NKI) Caroline Robert (IGR) John Haanen (NKI) Jelle Wesseling (NKI) Federica Di Nicolantonio (IRCC) Alberto Bardelli (IRCC)
Our funding sources:
View more...
Comments