NOTA CLÍNICA
Oftalmoplejía externa progresiva crónica: manifestaciones clínicas y electromiográficas en una serie de casos P.E. Jiménez-Caballero a, M. Serviá b, C.I. Cabeza a, C. Marsal-Alonso a, A. Álvarez-Tejerina a CHRONIC PROGRESSIVE EXTERNAL OPHTHALMOPLEGIA: CLINICAL AND ELECTROMYOGRAPHIC MANIFESTATIONS IN A SERIES OF CASES Summary. Introduction. Chronic progressive external ophthalmoplegia (CPEO) is a common mitochondrial disease. The different conditions in this group of diseases overlap clinically, enzymatically and genetically. There is no effective treatment. Ptosis improves with corrective surgery involving tarsorrhaphy as a palliative measure. Case reports. Code numbers were examined in a retrospective study conducted in order to search for patients with ptosis or ophthalmoplegia who had either visited or been admitted to the neurology department over the last 10 years. Data concerning these patients' clinical features and results of complementary tests were collected. Six patients with CPEO were identified, five of whom were females. Ages ranged from 44 to 72 years. All the patients had ptosis, although 50% were asymmetric. Half of them reported mild dysphagia while swallowing liquids. Levels of creatine phosphokinase and acetylcholine antireceptor antibodies were normal. Half the patients showed increased jitter and a muscle biopsy revealed that five of them had ragged red fibres. The most frequent enzyme deficit was complex I and IV deficiency. There were no familial forms; the most common genetic anomaly was single deletion in the mitochondrial deoxyribonucleic acid. Conclusions. In cases of ptosis and ophthalmoplegia that do not respond to anticholinesterases, knowledge of this condition makes it possible to avoid the use of immunosuppressant drugs, which have important side effects. [REV NEUROL 2006; 43: 724-8] Key words. Chronic progressive external ophthalmoplegia. Electromyogram. Mitochondrial disease. Palpebral ptosis. Ragged red fibres.
INTRODUCCIÓN La oftalmoplejía externa progresiva crónica (CPEO) es una enfermedad mitocondrial caracterizada por el desarrollo de ptosis palpebral y por la limitación de los movimientos oculares; es máxima hacia arriba [1]. Puede existir mirada disconjugada, aunque la diplopía es inusual o transitoria. Los pacientes pueden referir debilidad muscular. Es rara la afectación del sistema nervioso central en forma de demencia, de crisis epilépticas, mioclonías o episodios pseudoictales [2-4]. Esta entidad se diferencia del síndrome de Kearns-Sayre en que en este último existe, además del trastorno ocular, retinosis pigmentaria y puede haber bloqueo cardíaco completo, elevación de las proteínas en el líquido cefalorraquídeo (> 1 g/L) o ataxia [5]. Además, en el síndrome de Kearns-Sayre el inicio de los síntomas suele aparecer antes de los 20 años y el curso clínico es más grave. Existe una gran variabilidad clínica en las enfermedades mitocondriales respecto al tipo de herencia, la edad de inicio, la evolución, la presentación clínica y los defectos bioquímicos y genéticos. Aunque existen enfermedades mitocondriales bien diferenciadas, es frecuente el solapamiento clínico entre las distintas entidades. El diagnóstico de una enfermedad mitocondrial requiere unos criterios histopatológicos, bioquímicos y genéticos [6]. Los hallazgos de la biopsia muscular en la CPEO incluyen las típicas fibras rojas rotas descritas ya en el 1972 por Cesen [7] y un patrón en mosaico para la tinción de la citocromo C oxidasa (COX negativa). La CPEO es una de las enfermedades mitocondriales más frecuentes. Suele ser esporádica, aunque en un tercio de los casos se han descrito formas familiares Aceptado tras revisión externa: 26.10.06. a Servicio de Neurología. b Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Virgen de la Salud. Toledo, España.
Correspondencia: Dr. Pedro Enrique Jiménez Caballero. Murillo, 14. E-45593 Bargas (Toledo). Fax: +34 925 269 258. E-mail:
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con diferentes patrones: herencia materna, autosómica dominante y recesiva [8]. Describimos a seis pacientes con CPEO y analizamos las características clínicas, anatomopatológicas, bioquímicas y genéticas con una revisión de la bibliografía. El mejor conocimiento de esta entidad evitará confusiones con otros cuadros clínicos y el uso de tratamientos infructuosos con efectos adversos potenciales. CASOS CLÍNICOS Estudio retrospectivo con revisión de los pacientes con diagnóstico de oftalmoplejía y/o ptosis palpebral de etiología mitocondrial estudiados en consultas externas o en hospitalización de neurología del Hospital Virgen de la Salud de Toledo en los últimos 10 años. El diagnóstico definitivo de CPEO de etiología mitocondrial se ha realizado atendiendo los criterios de Walker de 1996 [6]. Se recogieron datos acerca del sexo, la edad, el motivo de la consulta, la edad de inicio de la clínica, la sintomatología, los niveles de creatinfosfocinasa (CPK) y de anticuerpos antirreceptores de acetilcolina, los resultados del test de Tensilón, el electrocardiograma, las pruebas de neuroimagen, los datos del electromiograma (EMG) (velocidades de conducción, aguja y jitter), los tratamientos empleados, los hallazgos de la biopsia muscular, el estudio de las enzimas de la cadena respiratoria y, por último, los datos del estudio genético. La mayoría de los pacientes con CPEO son mujeres (83%), con una edad media en el momento del diagnóstico de 60 años y una evolución de los síntomas desde el inicio de 26 años. Ningún paciente tenía antecedentes familiares conocidos de enfermedades mitocondriales. La gran mayoría de los pacientes consultó por ptosis palpebral y sólo aisladamente el diagnóstico se hizo al observar la clínica por otro motivo de consulta (migraña). Cuatro pacientes refirieron empeoramiento vespertino de la ptosis. Todos los pacientes tenían ptosis palpebral, pero en la mitad existía una asimetría clara. La oftalmoplejía presente en nuestros pacientes variaba de leve a grave. Un tercio de nuestros pacientes tenía migrañas. Una paciente presentaba debilidad proximal en las extremidades aunque sin elevación de CPK ni datos de miopatía en el EMG. La mitad de los casos refería disfagia para líquidos pero no existían déficit claros en la exploración neurológica bulbar.
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OFTALMOPLEJÍA EXTERNA
Figura 1. Biopsia muscular con tinción de tricrómico de Gomori donde se evidencian las típicas fibras rojas rasgadas.
Figura 2. Electromiograma de fibra simple donde se evidencia un aumento en el jitter.
Todos los pacientes tenían valores normales de CPK y de anticuerpos antirreceptores de acetilcolina. La mitad de los pacientes presentaba alteraciones en el electrocardiograma en forma de bloqueos incompletos de rama y extrasistolias ventriculares aisladas. Las pruebas de neuroimagen son normales en todos los pacientes, excepto en el primer caso, donde se evidenciaba una atrofia global y lesiones vasculares de pequeño vaso. En el EMG, las velocidades de conducción sensitivas y motoras eran normales en todos los pacientes; en el EMG de aguja solamente el caso 2 presentó potenciales musculares inestables con aumento de la polifasia. El jitter estaba aumentado en la mitad de los casos (Fig. 1). El test de Tensilón se realizó en cinco de los seis pacientes y fue negativo en todos ellos. El tratamiento ensayado con piridostigmina en dos pacientes, el corticoideo en uno y la azatrioprina en otro no demostraron eficacia. La biopsia muscular evidenció fibras rojas rasgadas y un patrón en mosaico COX negativa en todos los pacientes (Fig. 2), excepto en el caso número seis. En la mitad de las biopsias musculares existía una atrofia de fibras de tipo II. Los defectos enzimáticos de la cadena respiratoria encontrados fueron en los complejos I y IV. En el estudio genético cinco pacientes presentaron deleciones simples en el ácido desoxirribonucleico mitocondrial (ADNmt) y el otro paciente una mutación A3243G. Los defectos enzimáticos de la cadena respiratoria se encontraron en los complejos I y IV. El 66% de los pacientes requirió cirugía de reducción de la ptosis palpebral, que se llevó a cabo sin complicaciones (Tabla I).
DISCUSIÓN En nuestros pacientes predomina el sexo femenino. Este dato no ha sido referido por otros autores en la bibliografía, lo que podría explicarse por el escaso número de pacientes de nuestra muestra.
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La CPEO, pese a tener una base genética, no tiene una afectación simétrica palpebral como se ha referido en otros casos [9]; incluso se han descrito casos con inicio unilateral [9-11]. Podría ser por la diferente carga de alteración genética en las mitocondrias de un párpado y otro. La oftalmoplejía suele ser más simétrica [12]; sin embargo, tenemos una paciente con una clara asimetría en los movimientos palpebrales y cuya razón puede ser la misma que la esgrimida para los párpados. La edad de comienzo de la clínica en nuestros pacientes (34 años) es similar a la de otras series de nuestro medio [13]. Llama la atención el largo período de tiempo trascurrido hasta el diagnóstico; se llegó al neurólogo con oftalmoplejías graves reflejadas en menos del 10% de la movilidad ocular hasta en la mitad de los casos [9]. Cuando la ptosis se descubre por otro motivo de consulta, la edad del diagnóstico suele ser inferior y la oftalmoplejía leve, como ocurre en el caso 2. También podría contribuir a este diagnóstico tardío la lentitud del desarrollo del cuadro clínico. La migraña está presente con frecuencia en las enfermedades mitocondriales, lo que explicaría que un tercio de nuestras pacientes la padecieran. En contraposición con los datos de otros autores, que muestran alteraciones miopáticas en la mayoría de los pacientes [13], nosotros sólo las hemos encontrado aisladamente. Otra característica diferencial de nuestra serie es la presencia de disfagia para líquidos aunque sin alteraciones evidentes en la exploración neurológica en la mitad de los casos. La disfagia ha sido referida anteriormente en pacientes con CPEO, pero de forma aislada [14,15]. El mecanismo subyacente parece estar en relación con un trastorno de la musculatura faríngea más que con un trastorno neurológico. Se han evidenciado estas alteraciones en pruebas de manometría [16] y se han descrito cuadros de acalasia cricofaríngea [17]. Los anticuerpos antirreceptores de acetilcolina son negativos en todos los pacientes. En la bibliografía hay casos excepcionales con títulos positivos; sin embargo, el test de Tensilón y la respuesta a anticolinesterásicos fueron negativos [18]. El tratamiento con corticoides e inmunosupresores recibido no mostró beneficio, excepto en casos aislados de CPEO en los que la biopsia muscular mostraba datos de infiltrado inflamatorio [19]. La mitad de nuestros pacientes tiene alteraciones electrocardiográficas en forma de bloqueos incompletos de rama y extrasistolia ventricular aislada; sin embargo, esta afectación se refiere más frecuentemente en el síndrome de Kearns-Sayre [20], por lo que a todos los pacientes con CPEO se les debería realizar un electrocardiograma para buscar trastornos del ritmo y prevenir arritmias más graves. Las alteraciones en las pruebas de neuroimagen son infrecuentes e inespecíficas [13]. No presentan deterioro cognitivo general, pero sí en capacidades visuoconstructivas, en la atención y la abstracción como reflejo de la disfunción prefrontal y parietoccipital [21]. El diagnóstico diferencial se realiza fundamentalmente con la miastenia grave ocular y se comparten la clínica de ptosis palpebral y oftalmoplejía con el empeoramiento vespertino, la disfagia para líquidos y las alteraciones en el jitter. Otros autores también han comunicado este último dato en la mitad de los casos [13]. En otra publicación se evidenciaron alteraciones en el jitter en 10 de 18 pacientes con enfermedades mitocondriales. Esta alteración no estaba relacionada con patrones miopáticos ni neuropáticos en el EMG y se observó en músculos sin debilidad clínica [22]. También se sabe que en las enfermedades mitocondriales existe un déficit energético que produce un retraso en la transmisión de la unión neuromuscular [23,24].
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P.E. JIMÉNEZ-CABALLERO, ET AL
Tabla I. Descripción de las características clínicas, las pruebas diagnósticas y el tratamiento en nuestros pacientes con oftalmoplejía externa progresiva crónica. Caso 1
Caso 2
Caso 3
Caso 4
Caso 5
Caso 6
Sexo
Mujer
Mujer
Varón
Mujer
Mujer
Mujer
Edad al diagnóstico
65 años
44 años
51 años
62 años
64 años
72 años
Motivo de la consulta
Ptosis palpebral
Migraña
Ptosis palpebral
Ptosis palpebral
Ptosis palpebral
Ptosis palpebral
Evolución
26 años
10 años
20 años
20 años
50 años
30 años
Clínica
Ptosis asimétrica Ptosis asimétrica Oftalmoplejía grave Oftalmoplejía leve Disfagia para líquidos Migraña
Ptosis simétrica Oftalmoplejía leve Debilidad en las extremidades Disfagia para líquidos
Ptosis asimétrica Oftalmoplejía asimétrica Migraña
Ptosis simétrica Ptosis asimétrica Oftalmoplejía grave Oftalmoplejía leve Disfagia para líquidos
Antecedentes familiares No
No
No
No
No
No
Creatinfosfocinasa
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Ac. anti-RACH
Negativos
Negativos
Negativos
Negativos
Negativos
Negativos
Electrocardiograma
BIRD Crecimiento VI
Normal
Normal
Normal
BIRI Extrasistolia ventricular
BIRI Extrasistolia ventricular
Neuroimagen
RM: atrofia global y lesiones de pequeño vaso
TAC normal
TAC normal
RM normal
TAC normal
TAC normal
EMG
Velocidades: normales EMG de aguja: normal Jitter: normal
Velocidades: normales EMG de aguja: potenciales inestables y polifasia Jitter: aumentado
Velocidades: normales EMG de aguja: normal Jitter: aumentado
Velocidades: normales EMG de aguja: normal Jitter: normal
Velocidades: normales EMG de aguja: normal Jitter: normal
Velocidades: normales EMG de aguja: normal Jitter: aumentado
Tratamiento
Corticoides y piridostigmina
Azatioprina y piridostigmina
Ninguno
Ninguno
Ninguno
Ninguno
Test de Tensilón
Negativo
Negativo
Negativo
Negativo
Negativo
Negativo
Cirugía correctora
Sí
Sí
Sí
No
No
Sí
Biopsia muscular
Fibras rojas rasgadas COX negativa
Fibras rojas rasgadas COX negativa
Fibras rojas rasgadas COX negativa
Fibras rojas rasgadas COX negativa Atrofia de las fibras de tipo II
Fibras rojas rasgadas COX negativa Atrofia de las fibras de tipo II
Atrofia de las fibras de tipo II
Déficit enzimáticos
Complejo I
Complejo I
¿?
Complejo IV
¿?
¿?
Análisis genético
Deleción única en el ADNmt
Deleción única en el ADNmt
Mutación A3243G
Deleción única en el ADNmt
Deleción única en el ADNmt
Deleción única en el ADNmt
Ac. anti-RACH: anticuerpos antirreceptores de acetilcolina; ADNmt: ácido desoxirribonucleico mitocondrial; BIRD: bloqueo incompleto de la rama derecha; BIRI: bloqueo incompleto de la rama izquierda; COX: citocromo C oxidasa; EMG: electromiograma; RM: resonancia magnética; TAC: tomografía axial computarizada.
Ninguno de nuestros pacientes era diabético, aunque existe propensión a serlo [25]. Los hallazgos típicos de la biopsia muscular son la aparición de fibras rojas rasgadas y de patrón en mosaico COX negativa, aunque su ausencia, al igual que la normalidad de las enzimas de la cadena respiratoria, no excluye el diagnóstico [26-28], por lo que se tiene que recurrir al estudio genético como ocurrió en el caso 6. La mitad de nuestros pacientes mostraba atrofia de fibras de tipo II, de lo que no se ha informado hasta la actualidad. Sin embargo, la edad de los pacientes con esta alteración fue elevada y podría ser un reflejo de la evolución normal del músculo a partir de los 50 años [29, 30]. Esta alteración, conocida como sarcopenia, parece estar mediada por el factor de necrosis tumoral α, que conduciría a la apoptosis de las fibras de tipo II [31].
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Los déficit de la cadena respiratoria más frecuentemente encontrados son el I y el IV [13,32]. La mayoría de pacientes presentan deleciones únicas en el ADNmt [33-35]. También se describe en menor medida la mutación A3243G típica de la miopatía mitocondrial, la encefalopatía, la acidosis láctica y los episodios similares al ictus (MELAS) [4,36,37]. En esta mutación, la proporción de ADNmt mutado se relaciona con el fenotipo; si es menor, tendríamos el CPEO o el MELAS, mientras que si es mayor daría lugar a un síndrome de Leigh [38]. El análisis genético se tiene que realizar en el músculo, ya que, si se realiza en la sangre, los resultados pueden ser normales [1]. El tratamiento con ubidecorenone utilizado en algunos pacientes no ha mostrado eficacia [32], por lo que la única medida eficaz de mejoría de la sintomatología es la corrección quirúrgica de la ptosis como han realiza-
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do otros grupos [39]. Se ha descrito como efecto secundario de la cirugía la existencia de queratopatía por exposición crónica de la córnea [40,41], por lo que la corrección debe ser muy cautelosa. La musculatura extraocular tiene estructura, función, bioquímica e inmunología diferentes al resto de músculos del organismo, lo que la hace resistente a la fatiga y permite un control de movimientos rápido y preciso; esto provoca que tenga patrones patoló-
gicos específicos como la CPEO y la miastenia grave ocular [42]. Estas dos entidades pueden ser difíciles de diferenciar por la clínica y la electromiografía, por lo que se tiene que recurrir a la respuesta de los anticolinesterásicos. Por tanto, ante la sospecha de miastenia grave ocular que no responde a esta medicación con valores normales de anticuerpos antirreceptores de acetilcolina, estaría indicada la biopsia muscular para el diagnóstico de CPEO.
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OFTALMOPLEJÍA EXTERNA PROGRESIVA CRÓNICA: MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y ELECTROMIOGRÁFICAS EN UNA SERIE DE CASOS Resumen. Introducción. La oftalmoplejía externa progresiva crónica (CPEO) es una enfermedad mitocondrial común. Este grupo de enfermedades presenta solapamiento clínico, enzimático y genético entre las diferentes entidades. No existe un tratamiento eficaz. La ptosis mejora con cirugía correctora de tarsorrafia como una medida paliativa. Casos clínicos. Estudio retrospectivo en el que se busca por codificación a pacientes con ptosis u oftalmoplejía en consultas o ingresados en neurología durante los últimos 10 años. Se recogieron datos de la clínica y pruebas complementarias de estos pacientes. Se identificó a seis pacientes con CPEO; cinco de ellos fueron mujeres. Sus edades estaban comprendidas entre los 44 y los 72 años. Todos los pacientes presentaban ptosis, aunque el 50% era asimétrica. La mitad refería disfagia leve para líquidos. Los niveles de creatinfosfocinasa y de anticuerpos antirreceptores de acetilcolina fueron normales. Existía un aumento del jitter en la mitad de los pacientes y fibras rojas rasgadas en la biopsia muscular de cinco de ellos. El déficit enzimático más frecuente fue el de los complejos I y IV. No existieron formas familiares; la anomalía genética más común fue la deleción única en el ácido desoxirribonucleico mitocondrial. Conclusión. El conocimiento de esta entidad permite, en casos de ptosis y oftalmoplejía que no responden a anticolinesterásicos, evitar el uso de medicaciones inmunosupresoras con efectos secundarios importantes. [REV NEUROL 2006; 43: 724-8] Palabras clave. Electromiograma. Enfermedad mitocondrial. Fibras rojas rasgadas. Oftalmoplejía externa progresiva crónica. Ptosis palpebral.
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OFTALMOPLEGIA EXTERNA PROGRESSIVA CRÓNICA: MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E ELECTROMIOGRÁFICAS NUMA SÉRIE DE CASOS Resumo. Introdução. A oftalmoplegia externa progressiva crónica (CPEO) é uma doença mitocondrial comum. Este grupo de doenças apresenta uma sobreposição clínica, enzimática e genética com diferentes entidades. Não está disponível uma terapêutica eficaz. A ptose palpebral beneficia com intervenção cirúrgia com tarsorrafia como uma medida paliativa. Casos clínicos. Estudo retrospectivo no qual se identificaram os doentes com diagnóstico de ptose ou oftalmoplegia em consulta ou em internamento no neurologia durante os últimos 10 anos. Foram recolhidos dados da clínica e dos exames complementares do estes doentes. Foram identificados seis doentes com CPEO; cinco deles do sexo feminino. Tinham idades compreendidas entre os 44 e os 72 anos. Todos os doentes apresentavam ptose, embora 50% assimétrica. Metade referia disfagia ligeira para líquidos. Os níveis de fosfocreatinacinase e de anticorpos anti-receptores de acetilcolina eram normales. Existia um aumento do jitter em metade dos doentes e fibras vermelhas lesadas na biópsia muscular em cinco doentes. O défice enzimático mais frequente foi detectado ao nível dos complexos I e IV. Não existiam formas familiares; a anomalia genética mais comum foi a deleção única no ácido desoxirribonucleico mitocondrial. Conclusão. O conhecimento desta entidade permite, em casos de ptose e oftalmoplegia refractária à anticolinesterásicos, evitar terapêuticas imunosupressoras associadas a efeitos secundários importantes. [REV NEUROL 2006; 43: 724-8] Palavras chave. Doença mitocondrial. Electromiograma. Fibras vermelhas lesadas. Oftalmoplegia externa progressiva crónica. Ptose palpebral.
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