Pharmacologie des autacoïdes

Pharmacologie des autacoïdes Sérotonine Monoxyde d’azote Histamine Prostaglandines

Dr. Karine TITIER Laboratoire de Pharmacologie

Définition Transmission chimique : 3 types de messagers

• Autacoides (hormone locale, cytokines) • ont pour origine des cellules éparses, ne formant pas un organe distinct • agissent à courte distance, par contiguité sans connexion vraie, ou à moyenne distance véhiculées par le sang • ont une action de rapidité et de durée variables • ont comme cible des effecteurs ou des cellules isolées – Sécrétion autocrine : cellule cible identique à cellule d ’origine – Sécrétion paracrine : cellule cible différente

• Neuro-médiateurs (acétylcholine, dopamine, adrénaline) • ont pour origine des neurones • agissent à courte distance, au niveau de structures spécialisées : les synapses • ont une action rapide et brève • ont comme cible des neurones ou des effecteurs (cellules ou organes qui exécutent les messages)

• hormones • ont pour origine les cellules sécrétrices des glandes endocrines ou des neurones (neuro-hormones) • agissent à longue distance après avoir été véhiculées par le sang • ont une action lente et prolongée • ont comme cible des effecteurs

I- Domaine sérotoninergique Constitué de l ’ensemble des cellules susceptibles de libérer de la Neuromédiateur - Mésencéphale (faisceau médian du

sétonine ou 5 HT (hyroxytryptamine)

télencéphale, ascendant : terminaisons dans le cortex, système limbique et l’hippocampe, l ’hypothalamus et faisceau bulbo-spinal, descendant)

- Epiphyse hormone locale - Cellules entero-chromaffines - Plaquettes

Transmission de l ’information • Synapse Tryptophane (TP)

Tryptophane (TP)

5 OH-tryptophane

MAO

Sérotonine

Acide 5 hydroxy-indolacétique (5-HIAA)

ATP

R

• Autacoide • même processus de formation et de dégradation • Cellules enterochromaffines : – Libérée localement par la cholecystokinine

• Plaquettes – captent activement la setotonine circulante – la libèrent lors de leur dégradation

Récepteurs • 5HT 1 • Couplage : inhibition de l ’adenylate cyclase • Localisation : SNC • Effets : – Type A : » Humeur, sommeil, saciété, cycle thermique » Agoniste (buspirone), traitement anxiété – Type B : » comportement – Type D : » Vasoconstriction » Agoniste (ergotamine, tryptans), traitement de la migraine

• 5HT 2 • Couplage : stimulation de la phospholipase C • Type A – Localisation : plaquettes, muscles lisses, cortex – Effets : aggrégation plaquettaire, contraction muscle lisse, vasodilatation/vasoconstriction – Physiopathologie : hallucination, asthme, thromboses – Agoniste : LSD – Antagonistes : antimigraineux (méthysergide), neuroleptiques (clozapine)

• Type B – Localisation : estomac – Effets : motricité gastrique

• Type C – Localisation : plexus choroides – Effets : sécrétion LCR

• 5HT 3 • Localisations : SNC, centres de vomissement, terminaisons nerveuses libres • Physiopathologie : vomissements, douleurs • Antagonistes : amtiémétique (sétrons)

• 5HT 4 • Couplage : stimulation adenylate cyclase • Localisations : hippocampe, tube digestif • Effet : péristaltisme intestinal

Rôles physiopathologiques Hallucinations Dépressions psychiques

Hypofonctionnement serotoninergique

Vomissements

Stimulation recepteurs serotoninergiques du centre de vomissements

Inflammation Migraines

Zone de sensibilité particulière au niveau du tronc cérébral à différents facteurs déclenchants (aliments, stress, hormones….) : Libération serotonine à partir des plaquettes et neurones hyperactifs - Stimulation des fibres nociceptives, libération de médiateurs inflammatoires autour des vaisseaux cérébraux - A phase initiale de vasoconsriction (aura), succède une phase de vasodilatation douloureuse + Action sur centre de vomissement et sur intestin : troubles digestifs accompagnant la crise

Médicaments agonistes Sérotoninomimétiques sérotoninergiques Directs 5 HT-1A : anxiolytiques 5 HT-1D : antimigraineux 5 HT-4 : régulateurs digestifs

Indirects Synthèse ↑ : Dégradation ↓ : IMAO A Recapture ↓ : IRS (5 HT-1B)

antagonistes Sérotoninolytiques Antisérotoninergiques Directs 5 HT-2 : neuroleptiques et antimigraineux (fond) 5 HT-3: antiémétiques (sétrons)

Indirects

Sérotoninomimétiques Substances capables de provoquer la stimulation des récepteurs sérotoninergiques

• Directs Substances douées d ’affinité et d ’efficacité pour les récepteurs sérotoninergiques • 5 HT-1A – Buspirone (Buspar ®), anxiolytique, agoniste partiel

• 5 HT-4 – Provoquent vidange gastrique, régularisent la motricité intestinale – Métoclopramide Primpéran® : aussi dopaminolytique

• 5 HT-1D – Vasoconstricteurs, not. cérébraux, mais non élective (effets secondaires) – traitement de la crise de migraine (v.o ou spray nasal) » Ergotamine : aussi alpha adrenergique (vasoconstrition importante, fibrose rétropéritonéale) » Dihydroergotamine : moins constrictive, mieux tolérée » Tryptans : les plus sélectifs et mieux tolérés Effet non constant chez tous les patients Dépend de l ’intervalle entre le début de la crise et l ’administration Sumatriptan Imigrane®, zolmitriptan Zomig®, naratriptan Naramig®

 Tous les 5 HT-1D sont susceptibles d ’avoir pour effet indésirable une vasoconstriction génératrice d ’angor et d ’infarctus

• Indirects Substances capables d ’augmenter la quantité de sérotonine disponible •

augmentation de la synthèse cérébrale – Précurseur (tryptophane, arrêté), pas d ’application

• inhibition du catabolisme – IMAO A : toloxatone Humoryl® et moclobémide Moclamine®

• Inhibition de la recapture (5 HT-1B) – Antidépresseurs imipraminiques : aussi A, DA, HA, M – Antidépresseurs IRS : » Syndrome sérotoninergique (IMAO ou intox) » Fluoxetine Prozac®

• Synthèse et recapture – Fenfluramide Isoméride® ponderal® :provoque la saciété – Effets secondaires : HTA pulmonaire  interdit

Sérotoninolytiques Substances capables d ’inhiber le fonctionnement du système sérotoninergique

• Directs Substances douées d ’affinité mais dépourvues d ’éfficacité pour les récepteurs sérotoninergiques • 5 HT-2 – Neuroleptiques atypiques » Aussi dopaminolytiques » Action sur les symptômes déficitaires » Clozapine Leponex®, risperidone Risperdal®... – Antimigraineux » Traitement préventif » Pizotifen Sanmigran®, méthysergide Desernyl®, oxétérone Nocertone®

• 5 HT-3 – Chimiothérapie toxique pour les cellules intestinales : libération sérotonine  vomissements incoercibles – Sétrons : bloquent les récepteurs sérotoninergiques du centre de vomissement : puissants anti-émétiques (perf ou v.o) – Réservés à cette indication et aux suites d ’intervention chirurgicale – Ondansétron Zophren®, granisétron Kytril®

II- Monoxyde d’azote NO Neuromédiateur - Terminaisons présynaptiques neuronales SNC (crevelet, hippocampe, bulbe olfactif) NO

- Terminaisons présynaptiques des fibres centrifuges postganglionnaires du SNA NANC (tube digestif, vessie, organes génitaux, rétine, surrénales) Hormone locale - Cellules endothélium vasculaire - Plaquettes, osteoblastes et ostéoclastes, macrophages et neutrophiles, fibroblastes

Transmission de l ’information NO

Arginine NO synthétase

Constitutive - cytosol des neurones et des cellules de l’endothélium vasculaire

Inductible - cytosol de nombreuses cellules

- activité permanente, rôle physiologique

- activité intermittente, rôle physiopathologique

- libération NO durée brève,

- libération NO prolongée,

- activée par Ca-calmoduline :

- indépendante du système Cacalmoduline

- stimulation de récepteurs :glutamate, acétylcholine, bradykinine, substance P, ADP - stimulations mécaniques ou chimiques

- activité induite par cytokines et des LPS bactériens

• Fonctionnement • NO se forme à la demande : pas de stockage • Franchit les membranes cellulaires par diffusion • Action à courte distance : – Membrane post synaptique des effecteurs – Cellules voisines par contiguité

• Catabolisme • Gaz : peut diffuser dans l ’organisme • Capté par des transporteurs : – limite sa toxicité

• En cas de libération massive : mécanisme saturé – Fixation sur proteines (nitrosylation) provoquant des lesions cellulaires

• Transformé en nitrites (oxydation) puis en nitrates

Récepteur • NO active • Guanylate cyclase • Second messager : guanidyl mono phosphate cyclique (GMPc) • GMPc : – – – –

Agit sur des canaux ioniques Phosphorile des proteines kinases (muscle lisse, plaquettes) Stimule des phosphodiesterases (cœur, hippocampe) Inhibe des phosphodiesterases (cœur, plaquettes)

Effets et rôles physiologiques centraux

Modulation de la transmission prolongée et mémoire à long terme, nociception, appétit

végétatifs

Vidange gastrique, érection

vasculaires

Vasodilatation et régulation de la circulation locale, en cas de forte production hypotension diminution de la prolifération cellulaire endothéliale

plaquettaires immunitaires

Diminution de l ’adhésivité et de l ’aggrégabilité Activation des macrophages et leucocytes; apoptose

Rôles physiopathologiques Chocs septiques

Excès de production du au toxines bactériennes, responsable du collapsus

Athérogénèse thrombogénèse

En cas d ’hypercholestérolémie, de diabète et d ’HTA il est supposé un déficit de NO qui favoriserait la vasoconstriction, la prolifération endothéliale et l ’agrégation plaquettaire

Dégénération et mort neuronale

Production excessive suite à l ’hyperstimulation glutaminergique, l ’excitotoxicité et la formation de radicaux libres, supposée en cas d ’ischémie cérébrale

NO-mimétiques Substances capables d ’entraîner la stimulation des récepteurs du NO (agoniste)

• NO • Administré dilué dans l ’air inspiré • Provoque une vasodilatation pulmonaire au niveau des alvéoles ventilées • Utilisé – dans l ’hypertension artérielle pulmonaire, not. néonatale – syndrome de détresse respiratoire de l ’adulte

• Donneurs NO Substances qui libèrent du NO dans l ’organisme • Nitroprussiate de sodium – Perfusion, action immédiate et brève (transforamtion en thiocyanates) – Vasodilatation généralisée et chute de tension – Indiqué : » Poussées hypertensives aigues » insuffisances cardiaques avec résistances périphériques élevées » Hypotension chirurgicale contrôlée

• Nitrates organiques – Trinitroglycérine Trinitrine® , effet immédiat et ses dérivés à action prolongée (isosorbide…) – ils donnent naissance au NO en présence de radicaux SH (cysteine, glutathion) – Relâchement généralisé des muscles lisses viscéraux et vasculaires – Indication :angine de poitrine » crise, voie sublinguale » Préventif, v.o

– Effets indésirables » Migraines (vasodilatation cérébrale) » Flush (vasodilatation de la face et du cou) » chute tensionnelle (prise en position couchée)

• Molsidomine et linsidomine Corvasal® – minsidomine : métabolite actif du molsidomine – Ne demande pas de radicaux SH – Per os, traitement de fond de l ’angor

NO-lytiques • Inhibiteurs de la NO-synthétase • Voie de recherche intéressante – chocs septique – Ischémie cérébrale – Affections neurodégénératives ...

• pas de molécule utilisable à l ’heure actuelle

III- Domaine histaminergique Constitué de l ’ensemble des cellules susceptibles de libérer de l ’ Neuromédiateur - Hypothalamus (axones se terminent dans le cortex et le troc cérébral)

histamine hormone locale - Mastocytes : cellules isolées incluses dans la plupart des tissus, principalement - poumons, peau, estomac(rôle dans sécrétion gastrique), sang (PNB) -

Transmission de l’information • Synapse

Histidine

Histidine decarboxylase Histaminases et N methyl transférases

Histamine

Acide imidazol-acétique et méthyl-imidazole acétique

R

Complexe avec proteine et héparine

• Autacoide • Libération au niveau des mastocytes : dégranulation • Cellules enterochromaffines :lors de l ’activation de la cascade du complément (R sur membrane mastocytes) • Par fixation spécifique des IgE • Sous l ’action de certaines substances et médicaments, dits histamino-libérateurs, par un mécanisme indépendant de la présence de récepteurs (substance P, morphiniques, curares)

Récepteurs • H1 • Couplage : phospholipase • Localistaion : muscles lisse viscéraux et veinules • Effets : – – – –

Contraction muscle lisse viscéral Libération NO, relâchement muscle lisse vasculaire Augmentation de la perméabilité vasculaire Nociception (démangeaisons par stimulation des terminaisons libres des nerfs sensitifs)

• Rôle physiologique : inflammation • Rôle physiopathologique : allergie de type I (rhume des foins, piqûres d ’insectes, urticaires, anaphylaxie)

• H2 • Couplage : adenylate cyclase • Localistaion : estomac, coeur • Effets : – sécretion acide gastrique (stimulation) – Tachycardie (chronotrope, inotrope positif)

• Rôle physiologique : sécrétion gastrique • Rôle physiopathologique : ulcère peptique

• H3 • Localisation : cerveau • Rôle physiologique : ?

Médicaments agonistes

antagonistes

Histaminomimétiques histaminergiques Susceptibles d ’entraîner la stimulation des récepteurs histaminergiques

Histaminolytiques

Directs H1 H2

Peu d ’intérêt en pharmacologie Clinique Béta histidine Serc® H3 : vertiges de meiniere

Indirects

Histaminolytiques Substances capables d ’empêcher ou diminuer les effets de la stimulation des récepteurs histaminergiques

• Directs Substances douées d ’une affinité mais dépourvues d ’efficacité pour les récepteurs histaminergiques • bloquants des R H1 : antihistaminiques H1 – Spécifiques H1 – Empêchent effets de l ’histamine mais pas sa libération

– Effets » Périphériques : - au cours des allergies, s ’opposent à la vasodilatation et à l ’œdème, à la chute de tension et au choc anaphylactique - suppriment le bronchospasme du à l ’histamine » Centraux : - variables selon le degré de passage de la BHE, - effet sédatif important, anti-émétique et antivertigineux - Effets plus nets en prévention qu ’en curatif – Allergies : » Composés passant peu la BHE » Méquitozine Primalan®, cetirizine Zyrtec®, loratidine Clarityne ® – Anti émétique et antivertigineux parfois comme hypnotiques et sédatifs » CI en cas de conduite automobile et travail avec machines » Prométhazine Phenergan®, alimémazine Théralène®, diphénhydramine Nautamine®

– Bloquent d ’autres types de récepteurs, sérotoninergiques, adrénergiques, muscariniques … » Antihistaminiques plus ou moins spécifiques des récepteurs H1 (attention toutefois aux effets atropiniques) » Substances pour lesquelles les effets antihistaminiques sont des effets secondaires : phénothiazines (dopaminolytiques neuroleptiques) mais parfois utilisés comme antihistaminiques avec les effets secondaires des neuroleptiques

– Les H1- sont des dépresseurs du SNC même lorsque l ’effet antihistaminique n ’est que secondaire – CI chez le nourisson (favoriseraient la mort subite)

• Directs • bloquants des R H2 : antihistaminiques H2 – Spécifiques H2 – Empêchent effets de l ’histamine mais pas sa libération – Suppriment la sécrétion gastrique due à l ’histamine – Cimétidine Tagamet®, ranitidine Azantac® – Indications : ulcère gastroduodénal (traitement de 6 sem en cas de crise) reflux gastro-oesophagien – Peuvent entraîner une bradycardie – Cimétidine est un inducteur enzymatique : nb associations CI

Sécrétion acide gastrique

_ M

Anti H2

+ H2

Prostaglandine PGE2

Acth

gastrine M mastocyte

histamine

↓ secretion sans la supprimer totalement (autres médiateurs)

• Indirects Substances capables de diminuer la quantité d’histamine libérée • inhibition de la synthèse • Inhibition de la libération – Stabilisateurs de membrane – Utilisés à titre préventif : » Asthme allergique, allergies digestives, urticaire chronique (v.o) » Asthme allergique et allergies oculaires (voie locale) » Cromoglycate Lomudal®

IV- Les prostaglandines •

Eicosanoides : hormones locales pouvant se former potentiellement dans n ’importe quelle cellule à partir des phospholipides membranaires

Phopholipase A2 Cyclo-oxygenases

thomboxane prostacycline prostaglandines

Lipo-oxygenases

leucotriènes

Rôles physiologiques et pathologiques • Sont impliquées dans de nombreux processus • • • • • •

Inflammation Agrégation (TXA2) - antiagrégation (PGI2) Accouchement/contraction utérine Maintien du débit/filtration rénale anti-inflammation /cicatrisation Gastro-protection

• Le thromboxane A2 • Origine – plaquettes

• Effets pharmacodynamiques – agrégation plaquettaire, vasoconstriction

• Rôle physiologique – hémostases

• Rôle physiopathologique – thromboses

• En pharmacologie – Inhibition de sa formation par inhibition des COX – Effet antiagrégant (prévention des thromboses, infarctus du myocarde et accidents vasculaires cérébraux) – Aspirine (50-300 mg/j) : inhibiteur irréversible, contrairement aux autres AINS

• La prostacycline PGI2 • Origine – endothélium vasculaire

• Effets pharmacodynamiques – Inhibition de l’agrégation plaquettaire, vasodilatation

• Rôle physiologique – Équilibre physiologique avec le TXA2

• Rôle physiopathologique – libérée au cours de l ’inflammation aigue

• En pharmacologie – Inhibition de sa formation par inhibition des COX – Aspirine à forte dose : perte de ‘ action anti agrégante de l ’aspirine

• Les leucotriènes • Effets pharmacodynamiques – Chimiotactisme et activation des macrophages – Vasodilatation (sauf coronaire) et augmentation de la perméabilité vasculaire – Bronchoconstriction

• Rôle physiopathologique – se forme au cours de l ’inflammation aigue et chronique, not. au cours de l ’asthme

• Les prostaglandines • PGD2 – Origine : mastocytes – Effets pharmacodynamiques : inhibition de l ’agrégation plaquettaire, vasodilatation – Rôle physiopathologique : intervient au cours de l ’inflammation

• PGF2α – Origine : muscle lisse, corps jaune – Effets pharmacodynamiques : contraction de l ’utérus – Rôle physiologique : travail

• PGE2 – Origine : macrophages – Effets pharmacodynamiques » Inhibition de la sécrétion acide gastrique » Augmentation de la sécrétion de mucus gastrique » Contraction de l ’utérus » vasodilatation » Bronchoconstriction/dilataion selon le type de récepteur » Contraction/relâchement muscles lisse gastro-intestinaux selon le type de récepteur – Rôle physiopathologique : intervient au cours de l ’inflammation aigue et chronique

Médicaments Prostaglandines Misoprostol Cytotec® Prévention ou traitement des ulcérations gastro- duodénales (asso aux AINS)

Inhibiteurs des cyclooxygénases Non sélectifs AINS

Dinoprostone PGE 2 : pour provoquer l ’accouchement En asso à mifépristone (IVG)

sélectifs Inhibiteurs de la COX2

Anti-inflammatoires non stéroidiens •

Propriétés pharmacologiques –

inhibition de la formation des prostaglandines Anti-inflammatoires Antalgiques Antipyretique – inhibition de la formation de TXA2 Antiagrégant plaquettaire (surtout aspirine, action irréversible)

•

Effets indésirables - Digestifs - Insuffisance rénale aigüe et chronique - Foetotoxicité (fermeture prématurée du canal artériel) - hématologiques

Stimulus physiologique

Stimulus inflammatoire Activation du métabolisme de l ’acide arachidonique

Voie COX 1

Voie COX 2

Inhibition par les AINS

Effets indésirables - Pouvoir antiagrégant plaquettaire - Rôle délétère sur la muqueuse gastrique - Baisse du flux sanguin rénal

TXA 2, PGI 2, PGE 2

PGE 2, PGI 2

Plaquettes, estomac, rein

Homéostasie

Inhibition par les AINS

Effets bénéfiques - Anti-inflammatoire - Antalgique -Antipyrétique

Inflammation

Inhibiteurs de COX 2 •

Spécialités Celecoxib CELEBREX® Rofecoxib VIOXX ®

•

Effets pharmacologiques - Traitement de l’inflammation et de la douleur - Même efficacité que les AINS classiques - Sans agresser l ’estomac

COX-1 :constitutive,gastrique,bonne cox COX-2 :induite, inflammation,mauvaise Cox