Phases Préclinique et clinique

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C.L. BENHAMOU

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Différentes phases de développement d’un médicament I.

Phases Préclinique et clinique

Avant d’arriver à une molécule active, il faut découvrir une molécule, soit par découverte empirique, soit par screening (sélection) de molécules, par des techniques de modélisation chimique. Lorsqu’une molécule est découverte et qu’un brevet est déposé, le brevet protège pour 20 ans. On dépose un brevet pour une molécule en décrivant son action. En effet, si l’on ne décrit pas un effet, ce brevet ne le protège pas. Dans la vie d’une molécule, le développement dure 9 à 12 ans, et les dossiers administratifs prennent 1 à 3 ans. Il reste donc en moyenne 8 ans de protection. Exemple :

Synthèse parallèle : 104 molécules A débit intelligent : 100 molécules Structure activée Sélection biopharmacie pré Modèles 10 atteignent le stade de test

Modélisation : On veut bloquer un récepteur, se fixer dessus. On en connaît la conformation stéréologique. On peut alors modéliser in silico (dans l’ordinateur), et on forme alors une série de molécules à tester. L’expérimentation se fait sur des cellules in vitro (exemple : cellules osseuses, myocardiques, nerveuses…). Puis on retient les molécules qui n’ont pas d’effet secondaire. La société a développé un logiciel : Selnergy. Ce logiciel permet de tester les molécules. Ils ont une chimiothèque et une ciblothèque très développées. Ils essaient de faire concorder les deux selon une base de données relationnelle plantes-molécules. Ils ont de plus une base de données cristallographique. Cela permet de développer des molécules sur l’ordinateur, en entrant différentes caractéristiques que l’on veut pour notre molécule. Exemple de la viniférine : ils ont modifié l’e-viniférine pour en faire la z-viniférine, utilisable dans la cosmétique. La z-viniférine devient spécifique d’un seul système biologique : la PDE-4.

A.

Rapport bénéfice-risque

C’est un souci présent à toutes les étapes du développement. Il faut savoir si le procédé n’est pas toxique. Il faut que le produit apporte quelque chose, sans avoir de propriété toxique, dès le début du développement. Il faut aussi penser au rapport coût-bénéfice clinique. En effet, personne ne veut

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investir dans le développement d’un médicament qui ne pourra être utile qu’à peu de personnes. Le rapport cout-bénéfice financier est aussi important, peu de personnes veulent investir à pertes. Après l’expérimentation in vitro, il faut passer in vivo, sur de petits animaux (rat, souris, cobayes, parfois lapins). Cependant, certains développements engagent de gros animaux avant de passer à l’expérimentation humaine. Chez les petits animaux, on travaille sur quelques dizaines d’animaux, chez les gros, on travaille sur un nombre plus limité : 2 à 5 individus. Souvent, on commence les expérimentations sur de petits groupes avant de passer sur de plus gros. On étudie d’abord la toxicité. Ensuite, on se penche sur la fonction de reproduction. Ensuite, on regarde les propriétés mutagènes, les malformations… Ensuite, on regarde le potentiel cancérogène de la molécule (leucémie, cancer…). Ensuite, on étudie la Pharmacodynamique (chemin du médicament, sorties, répartition du produit, pharmacocinétique, pharmacodynamique…). Enfin, on regarde les interactions médicamenteuses, il ne faut pas que le médicament empêche de prendre les autres médicaments associés à la même pathologie, ou d’autres courantes.

B.

Les phases

Tout le développement animal est appelé Préclinique. On y étudie la toxicité à court terme, et la toxicité à long terme. Elle dure en moyenne 3 ans. Ensuite, on en arrive à la phase clinique :    

Phase 1 : volontaire sain, tolérance Phase 2 : choix de dose Phase 3 : étude pivot (efficacité, tolérance) Phase 4 : études complémentaires.

1. Phase 1 Volontaire sain : jeunes, souvent étudiants en médecine, consentement éclairé, financement. Première expérimentation humaine : précautions maximum en milieu hospitalier, peu de centres (autorisation ministérielle du ministère de la santé, présence de gens qualifiés, d’équipes de réanimation…), peu de sujets (environ 5 à 20). Ces études de phase 1 sont très encadrées. On y évalue la tolérance, mais aussi la pharmacodynamique, et la pharmacocinétique. Dans les phases 1, on donne parfois 1 seule dose, ou alors 2 doses et on fait un cross over (changement de doses en croisement entre les groupes). On peut alors commencer le dose ranging, pour connaître les doses à donner. Pour certains médicaments, la phase 1 est sautée, comme par exemple en cancérologie (chimiothérapie). 2. Phase 2 La phase 2 est la phase du choix de la dose. L’administration se fait en versus placebo (sans produit placebo = sans activité). Il faut des sujets malades, en grand nombre. La durée est variable. Elle a un rôle capital pour définir la dose minimale efficace. Placebo : produit inactif. Il est important de tester l’effet placebo. Tout médicament a un effet placebo. Les gens, à partir du moment où ils avalent quelque chose, notent une amélioration. Il y a aussi un effet nocebo, dès que les gens absorbent quelque chose, ils notent des effets indésirables. 3. Phase 3 Etudes pivots. Elles sont toujours développées contre placebo (est considéré comme non étique le fait de soigner un malade avec un placebo alors qu’un médicament est démontré actif), et/ou contre

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produit de référence. Une seule dose, parfois 2. Nombre suffisant de malades (La méthode contre produit de référence nécessite beaucoup plus de malade que la méthode placebo. Il faut préciser l’évolution attendue, pour déterminer le risque β, et le nombre de malades). Echantillonnage clair permettant de répondre à la question (type de malades, sexe, type de maladie, spécificité de ciblage). Critères idem. Généralement multicentriques : ± internationales, durée variable, études très encadrées. Question principale : efficacité-tolérance 4. Phase 4 Questions complémentaires. Par exemple : sujet âgé, insuffisance rénale enfant/adolescent, effets complémentaires du produit, impact épidémiologique.

modérée,

Nombre variable, durée variable. Plus proche de la « vraie vie ». Tout ça est différent des phases 4 à l’ancienne : ces phases 4 étaient plus des phases marketing, commerciales.

II.

Les Phases après la mise sur le marché A.

La mise sur le marché

1. L’autorisation de mise sur le marché En France, l’agence qui s’appelait Agence du médicament, s’appelle aujourd’hui AFSSAPS. Elle regroupe médicaments, mais aussi aliments et produits de santé en général. Il existe une agence européenne, mais aussi une agence Américaine : la FDA (food and drug administration). En France, il y a une soumission européenne, ou Française, mais il existe un inter soumission. Un médicament accepté en France sera facilement accepté en Europe. Pour les autres pays, il faut passer par l’agence nationale. 2. La durée globale La mise sur le marché de la molécule dure 15 ans. Il faut ensuite 10 ans pour que la molécule passe sur le marché du générique. Les couts déterminés par la firme de développement tiennent compte de la durée de mise sur le marché. 3. Cout des différentes phases de développement Phase 1 (quelques mois) : 1 à 4 millions d’euros pour 20 à 100 volontaires Phase 2 (jusqu’à 2 ans) : 7 à 21 millions d’euros pour 100 à 1000 participants Phase 3 (quelques années – 3 à 5 ans) : 50 à 100 millions d’euros pour 1000 à 5000 patients Phase 4 (après l’AMM) : cout très variable non évaluable 

4. Enregistrement Autorisation de Mise sur le Marché : les experts de l’agence regardent tout le dossier, en particulier la phase 3, et disent oui ou non, le médicament peut passer sur le marché

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Phase de Transparence : amélioration du service médical rendu. Juge de l’intérêt apporté au marché et au service médical. Notion d’ASMR 1, 2, 3, 4. ASMR 1 : médicament qui révolutionne le moyen de soigner une pathologie. ASMR 4 : médicament x qui soigne la même pathologie sans rien changer. Prix : négociation en fonction de l’ASMR. ASMR 1 : prix élevé. ASMR 4 : prix bas. L’agence peut faire varier les prix en fonction du nombre de vente et de la durée de commercialisation.

B.

La pharmaco-vigilance

Elle recense les évènements indésirables une fois que le médicament est en circulation. Ils peuvent apparaître même s’il n’est pas apparu en essai clinique. Elle a un rôle très important. Elle recense surtout les accidents rares. Parfois, elle demande des études complémentaires.

C.

Les génériques

Au bout de 10 ans, un médicament passe dans le domaine du générique, après l’AMM. Il prend un nouveau nom dit « générique ». Ce nom vient en général du principe actif. Par exemple, le générique pour le doliprane ou le dafalgan est le paracétamol. Pour se défendre contre les génériques, les laboratoires peuvent proposer d’autres modes de présentation, des associations de produits, fabriquer eux-mêmes les génériques, ce qui permet d’éviter les fabrications de génériques dans l’immédiat. Cependant, cela nécessite un repassage de l’AMM.

D.

Déremboursement ou moindre remboursement

Les médicaments sont classés en 3 groupes :   

A : efficaces B : moins efficaces C : peu efficaces

Avec un pourcentage de remboursement en fonction du groupe. Par exemple : les veinotoniques.

E.

Les essais

Les essais sont tous contrôlés. Ils sont différents des essais observationnels. En effet, on ne se contente plus de noter les effets qui apparaissent. C’est différent des essais épidémiopharmacologiques, et des séries historiques. Ils sont caractérisés par le processus de randomisation (tirage au sort). Ceci pour diminuer les biais, le plus tard possible à l’inclusion, de façon simple, en bloc et en stratification. Il existe des biais :   

Simple aveugle : seul le malade ne sait pas ce qu’il reçoit. Double aveugle : le malade et l’investigateur ne savent pas. Triple aveugle : ni le malade, ni l’investigateur, ni l’interprétateur ne savent.

Il existe aussi des essais ouverts, qui ont moins de valeur, puisque tout le monde sait ce qu’il a.

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La Randomisation vient du vieux français Randon, qui est le mouvement que fait le cerf pendant qu’il est chassé à cour. Ce mouvement aléatoire a été transformé en Random par les anglais, puis en randomize, et randomization. Enfin, le mot est revenu en France sous le terme de randomisation. Les effets mesurés dépendent des effets thérapeutiques, des effets du hasard, des effets des biais. La randomisation a pour but de supprimer ou de diviser les biais. La randomisation se fait par tirage au sort. On peut encore supprimer les biais par Stratification, après la randomisation. Par exemple, il y a la stratification par centre, par sexe, par âge + sexe, par niveau de tension artérielle. En général, on n’utilise pas plus de 2 strates. La levée d’aveugle se fait uniquement en cas de nécessité. Les codes de randomisation sont possédés par les investigateurs, les coordinateur, les centres antipoison et les promoteurs. Les effets indésirables graves sont :    

Le décès Les évènements indésirables avec mise en jeu du pronostic vital L’hospitalisation ou la prolongation de l’hospitalisation L’invalidité ou l’incapacité

Tout évènement indésirable grave doit être déclaré dans les 24 heures au centre de vigilance et au promoteur.

F.

Pharmacovigilance après AMM

Elle se fait soit en études de phase 4, soit dans la pratique courante. Son rôle est la détection, l’évaluation et la prévention des effets indésirables des médicaments. Avant l’AMM, on signale tous les effets indésirables même si le rapport avec le médicament est douteux. On les classe en rapport certain, probable, douteux ou improbable.

G.

Le consentement éclairé

Il faut que le consentement éclairé soit écrit, le médecin doit lui expliquer ce qu’il va avoir comme médicament, une fiche d’information doit être donnée longtemps à l’avance, le médecin doit laisser un délai de réflexion au cobaye, et le cobaye peut retirer son consentement à tout instant, sans avoir besoin de justification. Avoir des gens qui abandonnent l’essai, c’est quelque chose de très négatif, ça veut dire qu’ils ne sont pas satisfaits du médicament.

H.

CCPRB

Comité consultatif de protection des personnes se prêtant à la recherche biomédicale. Anciennement, on les nommait comités d’éthique. Il y en a un par région. Ils veillent au respect du secret médical et de la confidentialité. Il est généralement composé de 4 personnes de la recherche biomédicale (dont 3 médecins), un médecin généraliste, 2 pharmaciens, un « éthicien » (religieux, mère de famille), un sociologue, un juriste, un psychologue, un infirmier(e). Ils ont pour mission de donner leurs avis sur l’information des personnes incluses ou à inclure, le consentement écrit, les indemnités versées (que les salaires ne soient pas démesurés), la pertinence scientifique du projet, l’adéquation entre les moyens et les buts du travail, l’existence d’une assurance, l’absence de dangerosité inacceptable.

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1. Notion de Bénéfice Individuel Direct Les études sont toujours classées avec ou sans BID (Bénéfice individuel direct). Une étude avec BID est une étude qui peut apporter un bienfait à un malade. Les comités d’éthique sont plus sévères et pointilleux dans le cas d’études sans BID. 2. Recommandation de groupes de travail internationaux Il existe des groupes de travail qui produisent des recommandations concernant la conduite des études dans un domaine donné. Par exemple, pour l’ostéoporose, ces recommandations concernent la durée, le nombre de malades, les points de comparaison…

3. Soumission Une fois que l’on a soumis les études aux CCPPRB, il peut éventuellement des allers-retours, puis au final, on peut avoir une approbation du CCPPRB, si l’on a bien suivi leurs conseils et recommandations. Un CCPPRB vaut dans toutes les régions. 4. Protocole thérapeutique Tout ce qu’on fait doit être écrit, tout ce qu’on écrit doit être fait. Il faut que l’étude soit rationnelle, qu’elle réponde à la question pourquoi. Il faut fixer un objectif principal, des objectifs secondaires. Si l’objectif principal n’est pas atteint, et même si les objectifs secondaires sont atteints, on doit conclure à un échec. Il faut fixer des critères de jugement, en définissant chaque terme. Le recrutement, ce sont les critères de sélection, divisés en 2 groupes : les critères d’inclusion et les critères d’exclusion. Les critères d’inclusion regroupent les personnes qui peuvent être intégrées à l’étude. Les critères d’exclusion fixent les limites de l’inclusion, en excluant suivant différents critères les caractères qui pourraient représenter un danger. Tout doit être précis, clair, et tout doit être écrit. A la fin, on obtient une population très sélectionnée. On met ces critères pour supprimer les biais. Un calendrier doit établir toutes les cations.

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5. Objectifs Il faut que les objectifs principaux soient étudiés par les CCPPRB. Il faut que tout soit bien défini dans le protocole. On n’a pas le droit de changer les objectifs. On n’enregistre que l’objectif principal. Les analyses non citées aux objectifs sont considérées comme travail post-hoc, et n’ont que peu ou pas de valeur.

I.

Les essais en phase III en groupes parallèles

Il y a 3 conditions fortes : -

La randomisation à double insu Des groupes comparables au départ Respect du double insu

J.

Les schémas plus complexes

Par exemple, on peut faire des cross over entre les groupes, c'est-à-dire que l’on change de produit entre les groupes, soit immédiatement, soit avec des périodes de wash out. Ca peut être plus complexe dans le cas de 3 groupes.

K.

Notion de marqueur intermédiaire (surrogate endpoint)

Par exemple, dans le cas de la cholestérolémie, on compte le nombre d’accidents coronariens, et la mortalité, il ne suffit pas de baisser la cholestérolémie. Dans le cas de la densitométrie osseuse, on compte les fractures ostéoporotiques et non la densité osseuse.

L.

Déclaration des personnes

Il faut déclarer, surtout dans le cas sans BID, avec des volontaires sains, les personnes se prêtant à la recherche biomédicale. Tout est ensuite anonymisé (CNIL).

M.

L’homéopathie

Le principe est qu’une dose infinitésimale d’un produit (10-3  10-10) pourrait avoir un effet thérapeutique. Il n’y a pas de preuve d’efficacité basée sur des essais répondant aux exigences décrites précédemment. Rôle de l’effet placebo.

N.

Autres thérapies

L’acupuncture permet de réduire la douleur. La relaxation et l’hypnose permet de réduire les douleurs aussi. On peut aussi citer les Phytothérapies, les Médecines « douces », les Médecines naturelles, le Style de vie, la Relaxation…

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Le remodelage osseux I.

L’os

L’os est constitué de 2 parties : l’os cortical et l’os trabéculaire. L’os trabéculaire est constitué de travées, et entre les travées il y a la moelle osseuse. Il a une allure d’éponge. Schéma de l’os ostéoporotique L’os est constitué d’ostéon. Ils sont traversés pas les canaux de Havers et les canaux de Volkmann, dans lesquels cheminent les vaisseaux nourriciers. Les ostéons sont imbriqués entre eux, ce qui donne la compacité de l’os. L’os est un tissu vivant en perpétuel remaniement, soit dans la fabrication osseuse (ostéoblaste, petites, polynucléées), soit dans la destruction (ostéoclaste, cellules plus grandes, mutinucléées). Il y a des ostéocytes, emmurés dans la matrice. Ils peuvent, une fois que leur mission est finie, soit mourir, soit se transformer en ostéocytes. Tout l’os n’est pas en permanence en remodelage. Les UOR (unités osseuses de remodelage), sont les zones de remaniement de l’os. Les ostéoblastes fabriquent d’abord du collagène, puis ensuite du cristal osseux. Ils viennent alors se déposer sur le front de calcification. Les cellules qui détruisent l’os viennent de cellules souches de la moelle osseuse. Les cellules souches peuvent se différencier en ostéoclastes précurseurs, dans la lignée monocyte macrophage. Les ostéoclastes matures sont des cellules polarisées, puisqu’elles ont une bordure en brosse qui vient se mettre sur la zone à résorber, et la résorption ne se fait que dans celle zone. Sur le côté se trouvent des zones d’attachement. Par contre, les ostéoblastes viennent de la lignée mésenchymateuses. C’est un autre groupe de cellules souches. Les ostéocytes sont donc les vieux ostéoblastes qui ne meurent pas, et se perpétuent emmurés dans la matrice. Cycle de remodelage osseux (1), (2), (3) et (4) On change de squelette en 10 ans. Au cours de la croissance, on appelle cette phase le modelage, et une fois que la croissance est terminée, c’est une phase de remodelage. Schéma Thickness en fonction du temps La résorption dure 8 jours, la formation dure 3 mois, et pendant les 3 derniers mois a lieu la minéralisation secondaire. Il y a une perte osseuse à chaque cycle de remodelage. Si l’on a une maladie caractérisée par un fort remodelage, il y a une forte perte osseuse. Voir schémas tissu osseux Les microcracks coupent le réseau des canalicules et transmet un message. Les cytokines sont un message chimique qui appelle à la résorption. Tous ces phénomènes locaux sont sous régulation hormonale.

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II.

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Les ostéoclastes

Schéma Ostéoclast life cycle Un ostéoclaste est une cellule polarisée. La chambre de résorption est un milieu très acide. La résorption ostéoclastique Il y a des récepteurs à la calcitonie. Libération d’ions H+, les enzymes lysosomiales sont libérées.

Dégradation de la matrice osseuse et protéases

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Evista®, Optruma® (Raloxifène HCl, 60 mg/jour) : Modulateur Sélectif des Récepteurs aux Estrogènes Diminution de la résorption

Augmentation de la formation

Bisphosphonates ; SERMS ; PTH1-34 Hormones estrogènes

Diminue résorption et augmente la formation Ranélate de Str++ ou Protelon®

Evista®(ou Optruma®) est un Modulateur sélectif des Récepteurs aux Œstrogènes (SERM). L’œstradiol est une hormone œstrogénique. Le raloxifène se fixe aux récepteurs aux œstrogènes. Chercher effets de œstradiol et raloxifène. Cet effet de modulation effective qui s’exerce si l’on prend :

Os Sein utérus Système cardio vasculaire Système nerveux

Œstrogène + + + +?

Raloxifène + - ou 0 + ou 0 ??

L’essai MORE C’est une étude pivot multicentrique en double aveugle. (Voir diapos) Effet anti-œstrogénique sur le sein. Raloxifène réduit de 62% l’apparition des cancers du sein. Si ça dépasse pas la barre du 1, ce n’est pas significatif.

Conclusion(voir diapos) Efficace sur les marqueurs du remodelage osseux Efficace sur la SMO à tous les sites Efficace

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Structure chimique Bisphosphonates

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des

principaux

Classe thérapeutique caractérisée par la présence de 2 radicaux phosphate. C’est le même noyau que les pyrophosphates inorganiques. Alendronate, risédronate, tiludronate… Le noyau central, c’est la chaine P – C – P. L’orientation est différente suivant ? Ce sont des médicaments qui s’accumulent pendant des dizaines d’années dans le tissu osseux. N’agit que sur l’Os. Diminue la résorption ostéoclastique. Diminue l’apoptose.

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