Prédispositions génétiques aux cancers et facteurs de risques

23.09.2011 UE.2.9.S5

Prédispositions génétiques aux cancers et facteurs de risques

Le cancer : qqs chiffres -

270 000 nvx cas/an en France 1 personne sur 4 1 personne sur 3

La survenue d’un cancer suscite la question de son origine : -

Alcool Pollution Tchernobyl Hérédité Stress Cause mystique Tabac Alimentation

Environnement = mutagènes

Terrain = hérédité

Hasard = évènements aléatoires

Mode de transmission des terrains de prédisposition aux tumeurs : le terrain est présent chez un des parents. Ce mode de transmission est dit autosomique dominant. Il est monogénique, supporté par un seul allèle d’un seul gène. Cet allèle est porteur d’une mutation dite germinale. C'est-à-dire présente à l’état hétérozygote dans toutes les cellules de l’individu porteur. On entend par mutation une variation dans la séquence d’un gène dont les conséquences sont délétères au niveau de la protéine pour laquelle code ce gène. 1

23.09.2011 UE.2.9.S5 Ex de mutations -

Mutation faux-sens : elle modifie un codon et remplace un acide aminé par un autre Mutation non-sens : elle remplace un codon par un codon stop Décalage du cadre de lecture (=frame shift) Insertion Délétion Mutation des sites d’épissage Mutation du promoteur

A l’inverse un polymorphisme est une variation de la séquence d’un gène sans conséquence au niveau de la fonction de la protéine. Problème des variantes de signification inconnue.

Modèle de KNUDSON 1er coup

-

2ème coup

-

1 gamète (haploïde) avec mutation dans un gène de prédisposition un individu avec mutation d'un allèle de ce gène dans toutes ses cellules (mutation germinale), l'autre allèle est fonctionnel et suffit (récessivité à l’échelle de la cellule) Perte de l'allèle sain restant dans certaines cellules, par délétion le plus souvent : perte de la fonction assurée par ce gène Transmission aux cellules filles Autres évènements cancer

Demandes formulées au sein des familles concernées par un risque héréditaire de cancer : -

Evaluation des risques Moyens d’y faire face Prise en charge des apparentés

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Evaluation des risques -

Approche statistique  Abaques ou programmes informatiques  Risque moyen compte tenu de l’histoire personnelle et familiale.

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Approche génétique

Test génétique Deux issues possibles : -

Une mutation dans un gène de prédisposition est identifiée Aucune anomalie n’est détectée

Résultat négatif :    

Pas de terrain de prédisposition ? Mutation dans un autre gène que celui analysé? Mutation dans un gène encore inconnu ? Mutation indétectable ?  Le doute est maintenu  Retour à l’approche statistique  Conservation des échantillons 3

23.09.2011 UE.2.9.S5 Résultat positif :    

L’histoire de la famille est élucidée Un diagnostic prédictif est possible chez les apparentés majeurs et qui le souhaitent Les mesures de prévention sont centrées sur les apparentés réellement à risque Les apparentés ne partageant pas le terrain prédisposant sont rassurés

Prédisposition héréditaire aux cancers du sein et de l’ovaire -

Ces cancers sont fréquents (42 000 cancers du sein et 4700 cancers de l’ovaire par an en France), 1 femme sur 10 et 1 sur100 respectivement 5 à …% des cas seraient liés à un terrain génétique prédisposant

Arguments en faveur : -

Plusieurs cas dans une famille sur plusieurs générations Ages de diagnostic jeunes ( 30 %. Stimulations ovariennes : pas de contre-indication formelle mais prudence et considérer ovariectomie ultérieurement si risque de cancer de l’ovaire. Traitements oncologiques identiques: -

Chimiothérapie Hormonothérapie Chirurgie Prise en compte du risque de second cancer

Attention, une carcinomatose péritonéale peut être primitive même s’il y a déjà un ATCD néoplasique.

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23.09.2011 UE.2.9.S5 Hommes avec une mutation de BRCA -

Pas de recommandation de dépistage mammaire mais vigilance Prostate : si dépistage : PSA annuel

Points divers : -

Pas de dépistage anténatal (a priori) Pas de contre-indication au don du sang Don de moelle non contre-indiqué Don de gamètes ou d’embryons déconseillé

Le syndrome de Lynch (HNPCC) -

Polypes du colon en nombre variable surtout à droite Cancers du colon surtout à droite et apparaissant à un âge précoce Présence d'autres tumeurs, surtout des adénocarcinomes : endomètre, estomac, ovaire, voies urinaires, voies biliaires...

Suivi dans les syndromes de Lynch -

Coloscopie tous les 2 ans à partir de 20-25 ans Echographie endovaginale de l'endomètre à partir de 30 ans une fois par an, Cytologie, hystéroscopie si doute

La consultation de génétique oncologique -

Recueil de données Vérification des informations Analyse en terme de syndrome Collecte et conditionnement de matériel génétique en vue de l’analyse moléculaire Organisation des actions de prévention et de dépistage PEC psycho

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Aspects éthiques -

Collecte et diffusion d'informations au sein d'une famille Notification d'un risque de maladie grave Usage détourné des informations : ségrégation sociale, professionnelle, assurances Diagnostic anté-natal et avortement thérapeutique Responsabilité médico-légales

Perspectives -

Nouvelles techniques de recherche de mutation Identification de nouveaux syndromes Clonage de nouveaux gènes de prédisposition Précision accrue dans la quantification des risques Prise en compte de facteurs environnementaux optimisation du conseil

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