Prévention des infections à HPV

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Infections génitales virales 1 Symptomatologie 1.1 Écoulement urétral -

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Urétrite o fréquemment C. trachomatis, N. gonorrhoeae. o Moins fréquemment Mycoplasma genitalium, Ureaplama urealyticum, Trichomonas vaginalis Orchi-épidimyte o CT et/ou NG chez le sujet jeune o Entérobactérie, S. Aureus, Entérocoque o Virus ourlien (diagnostic différentiel dans ce cas-là), Brucella, Mycobacterium tuberculosis Prostatite o habituel : entérobactérie, S. Aureus, entérocoque d’origine urinaire o exceptionnellement : N. gonorrhoeae, C. trachomatis, U. urealyticum par voie sexuelle Balanite o Candida albicans

1.2 Leucorrhées pathologiques -

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Infections génitales basses o vulvo-vaginite o cervicite  En fonction de la leucorrhée, on retrouve N. gonorrhoeae, C. trachomatis, Trichomonas vaginalis, Candida albicans, Gardnerella vaginalis Infections génitales hautes o salpingite o endométrite o pelvi-péritonite  prélèvement vaginal + endocole + urètre  recherche de N. gonorrhoeae et C. trachomatis  recherche d’entérobactéries et d’anaérobies

1.3 Ulcérations -

bouquets vésiculaires (herpès de type 2 +++) condylomes (ulcérations liées à des papilloma virus) chancre

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Pour les ulcérations, on retrouve HSV2, HSV1, HPV, syphilis, HBV, HIV et HCV (infections chroniques). L’hépatite C est à mettre entre guillemets, la tendance infectieuse sexuelle est rare sauf si association avec VIH.

2 Herpes simplex virus -

2 types : HSV1 et HSV2 Virus à tropisme épithélial et des terminaisons nerveuses sensitives.

2.1 Physiopathologie -

site de la primo infection fonction du type viral (voie respiratoire ou génital) atteinte des cellules épithéliales et des terminaisons nerveuses sensitives cheminement jusqu’aux ganglions nerveux HSV1 ORL+++ responsable de l’herpès labial o Site de latence au niveau du ganglion de Gasser HSV2 génital+++ responsable de l’herpès génital o Site de latence au niveau des ganglions sacrés

2.2 Modes de transmission -

cutanée (lésion) respiratoires (aérosols) IST

2.3 Pouvoir pathogène

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On retrouve toujours les vésicules au niveau génital et labial. On prélève avec un écouvillon sec : on perce la vésicule et on creuse la base pour avoir des cellules. 2.3.1 Herpès néonatal Situation maternelle

Fréquence chez les mères d’enfants infectés

Estimation du risque pour l’enfant

Conduite proposée

rare

Environ 50%

Césarienne ACV : mère et enfant

< 1%

Césarienne (discussion) Pas d’ACV

1- lésions génitales initiales dans le mois avant l’accouchement (infection primoherpétique) 2 – lésions génitales d’herpès récidivant à l’accouchement 3- pas de lésions mais histoire d’herpès génital chez le père ou la mère 4- aucune histoire d’herpès génital *ACV = Aciclovir

+

préservatif ++

Environ 1/1000

recherche d’une excrétion génitale désinfection vulvovaginale

+++ 2/3 des cas

Environ 1/10 000

2.4 Diagnostic -

Moyens diagnostiques : o directs o culture cellulaire  2-5 jours +++ o détection d’Ag (Immuno-Fluorescence) par prélèvement par écouvillonnage = première intention !  2h ++ o PCR  24h ++++ (contexte particulier comme un risque pour l’enfant)  LCR, sang o indirects : sérodiagnostic (aucun intérêt dans l’herpès génital)  techniques ELISA  3h +++  Uniquement contributif en cas de séroconversion.

2.5 Traitement -

Préventif : éviction des contacts directs si terrain à risque Prophylactique : pas de vaccin, préservatif (IST). Curatifs : Aciclovir ou dérivés (valaciclovir)

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3 Papillomaviridae -

Papillomavirus : 1 seul genre et + de 120 génotypes ! Virus à tropisme uniquement épithélial (tissu cutané et muqueuse). Genre : Papillomavirus Espèces : Papillomavirus Génome : ADN bicaténaire circulaire (8000bp) Capside icosaédrique Pas d’enveloppe, résistant dans le milieu extérieur (verrue plantaire par exemple) Diamètre de 55nm Virus strictement humain, ne se cultivant pas

3.1 Mode de transmission -

transmission directe : par abrasion cutanée, rapport sexuel (IST), néo-natale transmission indirecte : objets contaminés (verrues) réinfections endogène (ID)

3.2 Types d’HPV et localisation -

Deux branches phylogénétiques majeures avec des sites d’infection différents : o forme cutané : épithélium malpighien kératinisé o forme muqueuse : épithélium malpighien non kératinisé 3.2.1 Phylogénie

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Dans les papilloma avec tropisme muqueux, il y a une particularité : deux branches o papilloma à bas risque oncogène  forme bénigne au niveau des muqueuses (condylomes acuminés) ils n’ont pas de pouvoir cancérigène, il donne uniquement des infections au niveau des muqueuses o HPV à haut risque oncogène  responsable du cancer du col et des cancers ORL (HPV 16 et 18 +++)

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3.3 Histoire naturelle de l’infection à HPV

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Le virus suit la différenciation cellulaire au niveau cutanéo-muqueux : o le virus se niche au niveau des cellules basales  présence de l’ADN viral dans les cellules basales o dès que la différenciation cellulaire se met en route, le virus commence à se multiplier o réplication de quelques protéines virales o lors de la desquamation  libération du virus en surface À un moment donné, les protéines virales E6 et E7 synthétisées, qui ont un pouvoir transformant, vont entrainer une transformation cellulaire et l’apparition du cancer  multiplication non contrôlée.

Classiquement, on a une élimination naturelle du virus.

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L’infection persistante va entraîner une dysplasie (modification des cellules). Le type du virus va être important pour la détermination de l’infection. Dans certain cas, on a la possibilité de revenir à un état persistant ou transitoire. Il y a des formes régressives. CIN 4 = cancer du col.

3.3.1 COFACTEURS Cofacteurs viraux

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génotype charge virale élevée variant

Cofacteurs endogènes

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système HLA hormones endogènes déficits immunitaires constitutionnels

Cofacteurs environnementaux ou exogènes - utilisation au long cours de contraceptifs oraux - tabagisme actif ou passif - autres IST (HSV2, C. trachomatis) - déficit immunitaire acquis - nutrition

3.4 Réponse immunitaire -

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Réplication virale uniquement dans les cellules épithéliales : seules les cellules superficielles différenciées en voie de kératinisation assurent la production virus libérés sans lyse avec la desquamation cellulaire exposition minimale au système immunitaire l’immunité cellulaire peut contrôler l’infection les Ac ne sont pas toujours détectables

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3.5 Pouvoir pathogène -

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Tumeurs bénignes au niveau de la peau : o verrues cutanées (vulgaires, plantaires, planes) Tumeurs bénignes des muqueuses malpighiennes : o condylomes acuminés ano-génitaux (crêtes de coq) o condylomes plans génitaux (forme plane) o papillomes laryngés Tumeurs malignes de la peau : o épidermodysplasie verruciforme (syndrome de Lewandowsky-Lutz) maladie génétique de la peau autosomale très rare, susceptibilité anormale aux HPV (5/8). Risque élevé de carcinome. Tumeurs malignes des muqueuses malpighiennes o condylomes vénériens o papillomes oraux  les deux chez patients ID+++ o cancer du col utérin  transmission sexuelle IST  fréquence augmentée  Si 1er rapport sexuel avant 16 ans  2x plus de risque que le rapport sexuel à 20 ans  Si partenaires multiples  3x plus de risque si un seul partenaire  infection souvent asymptomatique et le plus souvent transitoire (moyenne 8 mois), c’est le caractère persistant qui fait basculer vers la maladie épithéliale. Le risque de cancérisation est lié à la persistance du virus (2ans).

3.6 Épidémiologie -

300 millions de femmes dans le monde sont infectées par un HPV de haut grade 100 millions par HPV de bas grade environ 8 femmes sur 10 seront infectées par un HPV à tropisme génital au cours de leur vie 3.6.1 HPV recherchés

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De haut risque : HPV16, HPV18, HPV31, HPV33 et HPV45 HPV à bas risque : HPV6 et HPV11

3.6.2 Cancer du col, risque relatif lié au type d’HPV -

La notion de transformation cellulaire est liée au génotype de l’HPV.

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3.6.3 HPV et cancers induits -

ADN HPV présent dans > 99% des cas ADN HPV intégré au génome cellulaire Surexpression des gènes E6-E7 = inhibiteurs des protéines protectrices antioncogène (HPV16-18 +++) o immortalisation des cellules o E6 se fixe à la protéine p53 o E7 se fixe à la protéine pRb (rétinoblastome)

3.7 Diagnostic -

Repose sur un test cytologique : le frottis cervico-utérin (FCU) Recommandé chez les femmes de 25 à 65 ans tous les 3 ans, après 2FCU négatifs à 1 an d’intervalle Tout frottis anormal doit être suivi d’investigations diagnostiques en fonction du résultat de la cytologie Sensibilité d’environ 70%  environ 30% de FN ! 3.7.1 Diagnostic cytologique et virologique

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Prélèvements : o biopsie o cellules recueillies en milieu liquide 3.7.2 HPV mise en évidence indirecte

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cytologie (frottis cervico-vaginal – koïlocytes) o cytologie classique par coloration Papanicolaou o système Bethesda 2001 (ASC < LSIL < HSIL < carcinome) o système CIN (CIN1 < 2 < 3 < carcinome) histopathologie o biopsie o +/- hybridation in situ o dysplasie, cancer in situ, cancer invasif 3.7.3

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Dépistage sur frottis

Koïlocytes : cellules malpighiennes épithéliales dont le noyau est entouré d’un halo clair. Images de dysplasie : o binucléation o augmentation du rapport N/C o épaississement de la membrane nucléaire 3.7.4 HPV mise en évidence directe

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virologie o détection

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 hybrid-capture (digene)  PCR spécifique (14 types E6) o Typage :  Hybridation  Séquençage o Quantification : PCR (technique ARNS type 16) o Pas de culture in vitro 3.7.5 HPV prélèvements et indications -

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Surveillance du col utérin : o 1 frottis CV tous les 3 ans o recherche et typage HPV en cas de cytologie douteuse o à voir : recherche HPV systématique et contrôle frottis renforcé ou allégé Biopsie (colposcopie, lésion) o cytologie + virologie Prélèvement urétral o partenaire infecté, expertise

3.8 Prévention des infections à HPV -

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2 vaccins : o Gardasil® (tétravalent)  3 injections en intramusculaire : M0, M2 et M6 en IM o Cervarix® (bivalent) o Vaccin recommandé chez la jeune fille de 14 ans, et en rattrapage chez jeune fille de 15 à 23 ans n’ayant pas eu de rapport sexuel ou au plus tard dans l’année suivant le premier rapport. o baisse incidence des infections à HPV o baisse incidence des cancers HPV-induits Modification des comportements sexuels : o nombre de partenaire o préservatifs +/- antiseptiques locaux Dépistage et traitement précoce : o cryothérapie ; évaporation laser, exérèse chirurgicale ; électrocoagulation o vaccination La vaccination ne se substitue pas au dépistage des lésions précancéreuses et cancéreuses du col de l’utérus.

4 À retenir -

HPV sont des virus nus résistants dans l’environnement Transmission par contact direct Tropisme étroit pour la peau et les muqueuses malpighiennes Multiplication productive effectuée seulement dans les cellules en phase terminale de différenciation 9

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L’ID et la grossesse favorisent l’apparition ou la récidive des infections à HPV HPV haut risque associés à des tumeurs malignes Commercialisation d’un vaccin