Präsentation zu PRRT bei neuroendokrinen Tumorpatienten

State-of-the-Art: Radionuklidpeptidtherapie (PRRT) bei

GEP neuroendokrinen Tumorpatienten Michael GABRIEL AKh Linz, Institut für Nuklearmedizin und Endokrinologie Medizinische Universität Innsbruck, Universitätsklinik für Nuklearmedizin 18. Jänner 2013 OGN – Zell am See

 Die überwiegende Mehrzahl der ubiquitär vorkommenden Tumore entspringt dem Gastrointestinaltrakt (ca. 67,5%) bzw. dem Bronchopulmonalsystem (ca. 25,3%).  Diese Art der Tumore zeigen häufig typische klinische Symptome (Diarrhoe oder Flush), verursacht durch

biogene Amine, Neuropeptide und Neurotransmitter des Tumorgewebes (funktionell-aktiv) 

Bei 40-60% aller Patienten liegen zum Zeitpunkt der

Diagnosestellung bereits Metastasen vor. 

Somatostatinrezeptorexpression !!

Folie 2

In: Neuroendocrine gastro-entero-pancreatic tumors: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Öberg et al. Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii124–vii130, 2012 Folie 3

„Rezeptor-mediierte-Bildgebung“ Als Beispiel das Somatostatin – Analogon ([68Ga]DOTA-TOC)

[68Ga]DOTA-DPhe-Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr(ol)

Peptid-Hormon-Rezeptoren (SSTR)

Metabolisierung

Tumorzelle

Anreicherung

Affinity Profiles:

Kam et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging (2012) 39 (Suppl 1):S103–S112

Folie 5

Radionuklidpeptidtherapie

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Lutetium-177 versus Yttrium-90 Nuklid

Halbwertszeit (d)

Zerfallsart

Max. BetaEnergie (MeV)

Optimaler Durchmesser von Läsionen

90Y

2,7

Beta

2,27

3,4 cm

177Lu

6,7

Beta,

0,497

2 cm

Gamma

Physikalische Charakteristika von derzeit am meisten verwendeten Radionukliden für die Radionuklidtherapie mit markierten SST-Analoga 177Lu

ist durch seine Beta- und Gamma-Strahlung geeignet zur Therapie und kann zugleich für die Szintigraphie

und Dosimetrie genutzt werden. Folie 7

Combination Radionuclide Therapy Using 177Lu-

and 90Y-Labeled Somatostatin Analogs

Marion de Jong et al. J Nucl Med (46): 2005, suppl 1:13S-17S.

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Therapiemodalität: Bei wem? Wie? Wann?

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Indikationen: 1. Die Anwendung der genannten Radiopharmaka ist bei Patienten mit metastasierten / inoperablen Tumoren mit

deutlicher SSTR-Expression in der nuklearmedizinischen Bildgebung (Szintigraphie / PET) 2. In erster Linie bei Patienten mit Tumoren neuroendokrinen

Ursprungs

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Kontraindikationen: • Schwangerschaft und Stillzeit • Läsion(en) die keine SSTR-Expression aufweist(en) • Lebenserwartung < 3 Monaten • Karnofsky-Index < 50% • Niereninsuffizienz (Serum Kreatinin > 1.7 mg/dl, 24 h-KreatininHarnausscheidung < 70 ml/min, GFR < 30ml/min)

• Ausgeprägte Blutbildveränderungen • CRP-Anstieg als Indikator für eine akute Entzündung • Laufende antitumorale Therapie wie Chemotherapie,… • Bei weiteren Malignomen - Einsatz der PRRT individuell zu

entscheiden Folie 11

Cave! - Nierenfunktion Diabetes Mellitus Arterielle Hypertonie

Bodei L et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008) 35:1847–1856

Protokolle: 90Y-DOTA-TOC

177Lu-DOTA-TATE

 2-4 Einzelgaben

 4 Einzelgaben

 2000-4400 MBq Einzeldosis

 7400 MBq Einzeldosis

 Prätherapeutische Dosimetrie mit 111In-Oct

 Therapiebegleitende Dosimetrie

 Abstand zw. den Therapien, 6-8 Wochen

 Abstand zw. den Therapien, 6-10 Wochen

 „Basler Protokoll“

 „Rotterdamer Protokoll“

Folie 13

„Innsbrucker Protokoll“

Folie 14

111In-DOTA-Tyr3-OCTREOTIDE

Dosimetrie Primärtumor: >50 Gy/GBq

Lebermetastasen: >20 Gy/GBq

24h p.i.

48h p.i.

Treatment Algorithm. Folie 16

Öberg et al. Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii124–vii130, 2012

??? Algorithm for the treatment of patients with inoperable and/or metastasized GEPNETs. Kwekkeboom et al. Endocrine-Related Cancer (2010)

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1. Interdisziplinäres Management

(„Tumorboard“) 2. Zentrumsbildung

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Ergebnisse – 90Y-DOTA-TOC

Folie 19

2/3 objektives Ansprechen resp. Stabilisierung + Besserung der Symptome bei einem Großteil der Patienten mit Carcinoidsyndrom J Clin Oncol 28:1652-1659

Gutes Therapieansprechen korreliert mit einem längeren Überleben ! - Analyse in 1109 Patienten J Clin Oncol 29:2416-2423.

Ergebnisse – 177Lu-DOTA-TATE

Folie 22

Kwekkeboom et al. J Clin Oncol 2008: 26:2124-2130.  Analyse der Therapieeffizienz in 310 Pts.  Analyse der Toxizität in 504 Pts.  Kumulative Aktivitäten von 27,8-29,6 GBq  4 Therapiezyklen  Therapieintervall von 6 bis 10 Wochen

Wirksamkeit  Median Time to Progression in Patienten, die keine PD hatten:

40 Mo.

 Median OS von der Diagnose:

128 Mo.

 Verglichen mit historischen Kontrollen Überlebensvorteil von

40 – 72 Mo.

Kwekkeboom et al. J Clin Oncol 26:2124-2130.

Prädiktoren für gutes Therapieansprechen

+ hoher initialer Tumoruptake

geringe Lebermetastasierung

geringer KarnofskyIndex hohe Tumorload Kwekkoboom et al. J Clin Oncol 23:2754-2762.

Gutes Therapieansprechen nach 5 Gaben 177Lu-DOTA-TATE; Posttherapeutischer Scan Patientin der Universitätsklinik für Nuklearmedizin Innsbruck Folie 27

Kwekkeboom et al. J Clin Oncol 26:2124-2130. Folie 28

68Ga

vor PRRT

68Ga

nach PRRT

18F-FDG

nach PRRT

34-jähriger Patient mit einem metast. NE-Pankreastumor vor und nach PRRT; CT vor PRRT

CT nach PRRT

Gabriel et al. J Nucl Med. (2009), 50:1427-1434

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Zeichen einer Entdifferenzierung mit prognostisch schlechtem Verlauf

Nebenwirkungen  Akute: - Übelkeit in 25%, Erbrechen in 10% - Hormon-bezogene Krise in 6 Pts.  Subakute: - Hämatolog. NW: WHO III,IV in 9,5% - passagerer Haarverlust: 62% der Pts.  Schwerwiegende NW in 9 Pts.: - Niereninsuffizienz in 2 Pts.

- Leberschaden in 3 Pts. - MDS in 4 Pts.

Folie 30

Quality of Life in 265 Patients with Gastroenteropancreatic or Bronchial Neuroendocrine Tumors Treated with

[177Lu-DOTA0,Tyr3]Octreotate Khan et al. J Nucl Med 2011; 52:1361–1368

1. Global Health Status (GHS) / Quality of Life (QOL), Karnofsky Index, and symptoms improved clinically significant . 2. There was no decrease in QOL in patients who had no symptoms before therapy. 3. Improves the patients’ self-assessed QOL.

Folie 31

Improved Control of Severe Hypoglycemia in Patients with Malignant Insulinomas by Peptide Receptor Radionuclide Therapy van Schaik E et al. J Clin Endocrinol Metab 2011

1. Five patients with metastatic insulinomas had stable disease for a

mean period of 27 months. During these months, the patients were without any hypoglycemic episodes. Finally, three of five patients died because of progressive disease. 2. PRRT can stabilize tumor growth and can be very successful in further controlling severe hypoglycemia in malignant insulinomas. 3. This resulted in improved survival outside the hospital setting. Folie 32

68Ga-PET

im Nov. 2010

68Ga-PET

im Mai 2011

Insulinom, Primum im Pankreasschwanz mit ausgedehnter hep. Filial.

Männl. Pat., 68a, m, 2x 90Y-DOTA-TOC - Gesamtaktivität von 8580 MBq

Zusammenfassung:

Folie 34

Wirksamkeit der PRRT Author, year

n

Compound

% Remission

Otte A, 1999

29

Y-90-DOTA-TOC

40

Paganelli G, 2001

30

Y-90-DOTA-TOC

23

Waldherr C, 2001

41

Y-90-DOTA-TOC

24

Virgolini I, 2002

154

Y-90-DOTA-LAN

14

Waldherr C, 2002

39

Y-90-DOTA-TOC

23

Chinol M, 2002

256

Y-90-DOTA-TOC

20

Teunissen JJ, 2004

50

Lu-177-DOTA-TATE

48

Paganelli G, 2002

87

Y-90-DOTA-TOC

28

Kwekkeboom DJ, 2005

131

Lu-177-DOTA-TATE

28

Forrer F, 2005

27

Y-90-TOC/ Lu-177-TOC*

25

Forrer F, 2006

116

Y-90-DOTA-TOC

27

Frilling A, 2006

20

Y-90-TOC/ Lu-177-TOC*

25

*In case of progression after 90Y-DOTA-TOC, 177Lu-DOTA-TOC Folie 35

was used

mean: 24%

range: 14-48%

Zusammenfassung (2):  Rel. vergleichbare Ergebnisse; Lu-177 und Y-90;  Passageres NW-Profil; v.a. GI-NW, hämatologische NW;

 Cave – dauerhafte Nierenschäden; speziell bei höheren Einzeldosen, Vorschäden, hoher Nierenuptake,…  Insgesamt gute Verträglichkeit und Benefit für QOL.  Grundsätzlich bei früherem Einsatz bessere Ergebnisse;  Responder zeigen auch ein längeres progressionsfreies Überleben

Folie 36

Quo Vadis? - Herausforderungen für die Zukunft

Folie 37

1. Therapiemodalität: - Fraktioniert vs. hochdosierte Aktivitäten; - Lu-177 / Y-90 2. Kombinationen mit anderen Therapie-(formen), z.B.: Capecitabine, SST-Analoga, SIRT,… 3. Neue Isotope: Bi-213,… 4. Verbesserter Nierenschutz

5. Prospektive randomisierte Vergleichsstudien, ev. auch im (neo-)adjuvanten Setting 6. Klare Therapiekonzepte bei NET-Patienten

7. Finanzierung - Zentrumsbildungen Folie 38

Vielen Dank für ihre Aufmerksamkeit!

Folie 39