Syndrome de Lynch MSI

Syndrome de Lynch (dernière mise à jour le 24/02/2013) Le syndrome de Lynch est une forme héréditaire non polyposique de cancers colorectaux responsable d'environ 2 à 5 % de l'ensemble des cancers colorectaux. Il s'agit d'une prédisposition génétique à transmission autosomique dominante liée une altération génétique constitutionnelle d'un gène impliqué dans le système d'identification et de réparation des mésappariements de l'ADN : le système MMR pour MisMatch Repair. Quatre gènes sont essentiellement touchés : MLH1 et MSH2, responsables d'au moins deux-tiers des cas, MSH6 et PMS2, plus rarement impliqués. A l'origine d'un risque accru de cancer colorectal, les mutations constitutionnelles des gènes MMR peuvent également jouer un rôle dans la genèse de toute une série d'autres cancers touchant un grand nombre d'organes :  

l'endomètre principalement, les ovaires, les voies excrétrices urinaires (bassinet et uretère), l'estomac, l'intestin grêle et les voies biliaires dans une moindre mesure.

Les données endoscopiques n'étant généralement pas évocatrices d'un syndrome de Lynch, le diagnostic est évoqué devant une agrégation familiale de cancers et/ou la précocité de la survenue du cancer. Des critères cliniques ont ainsi été établis pour orienter le patient vers une consultation d'oncogénétique ou mettre en œuvre une analyse complémentaire, génétique et immunohistochimique (IHC), de la tumeur. On parle dans ce dernier cas de pré-criblage somatique. Critères d'Amsterdam II préconisant l'orientation directe vers une consultation d'oncogénétique :     

au moins trois cas de cancers colorectaux ou de cancers du spectre du syndrome de Lynch, chez des apparentés au premier degré, sur au moins deux générations successives, dont au moins un cas diagnostiqué avant 50 ans, une polypose adénomateuse familiale ayant été exclue.

Critères de Bethesda révisés préconisant la mise en œuvre préalable d'un pré-criblage somatique :    

cancer colorectal diagnostiqué avant 50 ans, cancer colorectal diagnostiqué entre 50 ans et 60 ans, avec histologie évocatrice, cancers multiples (synchrones ou métachrones) du spectre du syndrome de Lynch chez un même patient, quel que soit son âge, cancer colorectal chez un patient avec antécédents familiaux de cancer(s) du spectre du syndrome de Lynch (chez au moins un apparenté au premier degré diagnostiqué avant 50 ans ou chez au moins deux apparentés, au premier ou second degré, quels que soient les âges).

Les cancers survenant dans un contexte de syndrome de Lynch sont caractérisés par une perte de fidélité de la réplication de l'ADN se manifestant par une instabilité des séquences microsatellites (on parle de phénotype MSI pour MicroSatellite Instability) et par un défaut

d'expression de la protéine MMR normalement codée par le gène muté. La recherche de ce phénotype tumoral, par pré-criblage somatique, est par conséquent une étape importante dans l'identification des patients pouvant bénéficier d'une étude constitutionnelle des gènes MMR. En pratique, il est recommandé de réaliser ce pré-criblage somatique pour tous les patients répondant aux critères de Bethesda révisés. L'instabilité des microsatellites n'est cependant pas spécifique des cancers survenant dans un contexte de syndrome de Lynch puisqu'elle est observée dans environ 15 % des cancers coliques sporadiques. Dans ce cas, celle-ci n'est pas due à une mutation d'un gène MMR mais à une hyperméthylation du promoteur du gène MLH1, par ailleurs fréquemment associée à une mutation du gène BRAF. En complément du pré-criblage somatique, il est donc possible de mettre en œuvre une recherche de méthylation du promoteur du gène MLH1 et une recherche de mutation du gène BRAF. Ainsi, les patients répondant aux critères de Bethesda, qui présentent une tumeur de type MSI, sans mutation BRAF, ni méthylation du promoteur du gène MLH1, sont les plus susceptibles d'être porteurs d'une mutation constitutionnelle des gènes MMR. Ils doivent par conséquent être orientés vers une consultation d'oncogénétique qui prescrira éventuellement un test génétique MMR. Le pré-criblage somatique, qui comprend une recherche d'instabilité microsatellitaire et une étude de l'expression des protéines MMR en immunohistochimie, permet donc :  

de sélectionner les patients candidats à une analyse constitutionnelle des gènes MMR en cas de statut MSI, d'orienter cette analyse constitutionnelle en fonction de la perte d'expression sélective de l'une ou l'autre des protéines MMR.

Chez les patients répondant aux critères d'Amsterdam II et orientés directement vers une consultation d'oncogénétique, le pré-criblage somatique est mis en œuvre à la suite de cette consultation.

Les personnes porteuses d'une mutation MMR doivent se voir proposer une stratégie de prise en charge spécifique, basée sur la surveillance et/ou la chirurgie prophylactique, adaptée aux différents risques tumoraux associés à l'altération génétique identifiée.  

Consulter le dossier Le dispositif national d'oncogénétique Consulter le dossier Une prise en charge adaptée