T-Zellentwicklung, positive Selektion

Mastermodul Immunologie

T-Zellentwicklung Positive Selektion Sonja Lacher WS2010/2011

Gliederung 1. Aufbau des Thymus 2. Übersicht der T-Zellentwicklung 3. Die vier Stadien der „doppelt negativen“ Thymocyten 4. Positive Selektion 4.1 Entscheidung über CD4- oder CD8-Zelllinie 4.2 Nachweis der positiven Selektion 5. Zusammenfassung

1. Aufbau des Thymus

Thymus: Cortex: äußere Bereich; besteht v.a. aus corticalen Epithelzellen und heranreifenden Thymocyten; wenig Makrophagen Medulla: innere Bereich; dendritische Zellen, Makrophagen, reife Thymocyten, medulläre Epithelzellen http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/c/cf/Illu_thymus.jpg

2. Übersicht der T-Zellentwicklung Entwicklung aus Vorläuferzellen, die aus pluripotenten hämatopoetischen Stammzellen im Knochenmark hervorgehen

Wanderung über Blut in den Thymus

Quelle: R.N. Germain, Nature Review 2002

doppelt negative Lymphocyten (DN1-DN4): Entscheidung über α:β- oder γ:δ-T-Zelllinie Umlagerung der β-, γ- und δ-Kette (Bestandteile des TCR)

2. Übersicht der T-Zellentwicklung

Wenn Entscheidung für α:β-T-Zelllinie: Entstehung doppelt positiver T-Lymphocyten (CD4+ CD8+) positive Selektion: - Selbst-MHC-Restriktion - Differenzierung in drei Gruppen: konventionelle CD4 und CD8 oder Untergruppe der regulatorischen T-Zellen (CD4 und viel CD25) - Verhinderung der Apoptose

2. Übersicht der T-Zellentwicklung

negative Selektion: Entwicklung der Selbsttoleranz nur 2% der doppelt positiven Thymocyten überleben Selektion Wanderung der T-Zellen in periphere lymphatische Organe

3. Die vier Stadien der „doppelt negativen“ Zellen Kennzeichnung der T-Zellentwicklung durch Genumlagerung und Änderungen der Zelloberflächenmoleküle doppelt negative Zellen tragen Marker der T-Zelllinie (z.B. CD2) fehlen: Corezeptoren CD4 und CD8 doppelt negativ Quelle: Janeway, 7. Auflage

fehlt CD3:T-Zell-Rezeptor-Komplex

DN1-Zellen: keine Genumlagerung der Ketten für T-Zell-Rezeptor erfolgt

3. Die vier Stadien der „doppelt negativen“ Zellen

DN2: D-J-Umlagerung der T-Zell-Rezeptor-β-Kette

Genumlagerung der β-Kette

DN3: V-DJ-Umlagerung der β-Kette

Verbindung der β-Kette mit einer Prä-T-Zell-α-Kette (pTα) =„Ersatz-α-Kette“ die keine V(D)J-Rekombination macht

Zusammenschluss von CD3:Prä-T-Zell-Rezeptor-Komplex

3. Die vier Stadien der „doppelt negativen“ Zellen

DN4: zusammengebauter CD3:Prä-T-Zell-Rezeptor-Komplex Proliferation β-Ketten Umlagerung eingestellt Entwicklung zu doppelt positiven Zellen (CD4 und CD8)

3. Die vier Stadien der „doppelt negativen“ Zellen Entscheidung über γ:δ- oder α:β-T-Zelllinie (Hypothese): nahezu zeitgleiche Genumlagerung der β- γ- (V-D-J) und δ-Loci (V-J)

entweder zuerst : CD3:Prä-T-Zell-Rezeptor-Komplex

oder

γ:δ-Rezeptor

α:β-Zelllinie

γ:δ-Zelllinie

keine CD4 und CD8 Rezeptoren evtl. auch abhängig von Stärke des Notch-Signals

4. Positive Selektion = Verhinderung der Apoptose (nach 3-4 d) doppelt positiver Zellen, die Selbst-

MHC-Moleküle erkennen und Reifung zu einfach positiven CD4- oder CD8-Zellen Genumlagerung der α-Kette bis Signal von Selbst-Peptid:Selbst-MHC-Komplex Vorgang: Interaktion von TCR und Corezeptor (CD4 oder CD8) der T-Zelle mit MHC-Klasse-I- oder MHC-Klasse-II-Molekülen auf corticalen Epithelzellen des Thymus zu starke und zu schwache Interaktionen lösen Zelltod aus körpereigene MHC-Molekül nicht erkannt Verdacht Autoimmunität auszulösen (negative Selektion)

Quelle: R.N. Germain, Nature Review 2002

4.1 Entscheidung über CD4- oder CD8-Zelllinie „strength of signal“ Modell: Signalstärke und Signallänge entscheidend CD4-Differenzierung

langes und starkes Signal

CD8-Differenzierung kurzes und schwaches Signal

4.1 Entscheidung über CD4- oder CD8-Zelllinie „strength of signal“ Modell: „Falsche“ Entscheidungen werden nachträglich eliminiert

schwache Bindung an MHCII

CD8-Zell-Differenzierung

keine vollständige Reifung (TCR allein führt zu einem zu geringen Signal)

Quelle: R.N. Germain, Nature Review 2002

4.1 Entscheidung über CD4- oder CD8-Zelllinie „strength of signal“ Modell: „Falsche“ Entscheidungen werden nachträglich eliminiert

starke Bindung an MHC-Klasse-I

CD4-Zell-Differenzierung

Eliminierung oft durch negative Selektion

Wanderung der gereiften einfach positiven CD4- oder

CD8-Zellen In periphere lymphatische Organe

Quelle: R.N. Germain, Nature Review 2002

4.2 Nachweis der positiven Selektion

Selbst-Restriktion wichtig, damit T-Lymphocyten nur körpereigene MHCMoleküle erkennen Knochenmarkstransplantation einer MHCaxb F1 hybrid Maus auf a) MHCa –Empfänger b) MHCb-Empfänger T-Zellen auf MHC-Erkennung des Empfängers selektiert (durch corticale Epithelzellen im Thymus)

5. Zusammenfassung 1. T-Zell-Reifung findet im Thymus statt 2. doppelt negative Zellen exprimieren weder CD4 noch CD8 Corezeptoren Umlagerung der β, γ und δ-Kette des T-Zellrezeptors Entscheidung über Differenzierung zur α:β- oder γ:δ-T-Zelllinie; Ausbildung des Prä-T-Zell-Rezeptors: Heranreifen zu α:β-T-Zellen und Ausbildung doppelt positiver Zellen

3. doppelt positive Zellen tragen CD4 und CD8 Corezeptoren Umlagerung der α-Kette und Ausbildung des TCR positive Selektion: Selbst-MHC-Restriktion, Differenzierung zu einfach positiven CD4- oder CD8-Zellen, Bewahrung vor Apoptose 4.

einfach positive Zellen wandern nach negativer Selektion in periphere lymphatische Organe