The Correlation Between Cell Death, Vaskularization, and

The Correlation Between Cell Death, Vaskularization, and Lymphocyte Reaction in Servical Cancer Squamous Cell Carcinoma Hubungan Antara Cell Death dengan Vaskularisasi dan Reaksi Limfosit Squamous Cell Carcinoma Kanker Serviks Ike Jannati Utami1, Indrayanti2 Mahasiswa Strata-1 Pendidikan Dokter UMY1 dan Bagian Patologi Anatomi FKIK UMY2 Abstract

Abstrak

Background: Cervical cancer is one of the health problems in women who occupy the incidence and mortality rates in the world's 4th highest with a mortality rate of more than 288,000 women each year. There are two types of cervical cancer, namely, Squamous Cell Carcinoma (SCC) and adenocarcinoma. Approximately 80% - 90% of cervical cancer is a type of SCC.

Latar belakang : Kanker serviks merupakan salah satu masalah kesehatan pada perempuan yang menempati angka kejadian dan angka kematian tertinggi ke 4 di dunia dengan angka kematian lebih dari 288.000 wanita tiap tahunnya. Terdapat 2 jenis kanker serviks yaitu, Squamous Cell Carcinoma (SCC) dan adenocarcinoma. Sekitar 80% - 90% dari kanker servik adalah jenis SCC.

Aims: To investigate the biological behavior of cancer cells Squamous Cell Carcinoma of the cervix types associated with cell death, vascularization, and lymphocyte reaction.

Tujuan : Mengetahui biological behavior sel-sel kanker serviks jenis Squamous Cell Carcinoma berkaitan dengan cell death, vaskularisasi, dan reaksi limfosit.

Methods: This study was a non-experimental crosssectional approach. The sample used was a preparation Pathology cervical cancer types SCC. The data analysis using Pearson test, with significant value of p

nilai p < 0,05 berarti memiliki

0,05

nilai perbedaan yang signifikan

berarti

tidak

memiliki

5

didapatkan rata-rata pada pada

b. Hubungan antara Nekrosis

nekrosis adalah 9,4 ± 3,44 dan

dengan Vaskularisasi.

nilai rata –rata limfosit adalah

Hubungan

37,69 ± 12, 15. Selain itu

dengan limfosit yang terjadi

didapatkan nilai p pada limfosit

pada kanker serviks telah

adalah p = 0,095 (p > 0,05)

dianalisis menggunakan uji

menunjukkan

tidak

Pearson.

yang

Pearson dapat dilihat pada

terdapat

bahwa

hubungan

signifikan

antara

nekrosis

antara

Hasil

nekrosis

dari

uji

Tabel 4 berikut :

dengan limfosit.

Tabel 4. Hubungan antara nekrosi dengan vaskularisasi pada kanker serviks jenis SCC

Mean + SD 9,37 ± 3,44 1230 ± 955,59

Nekrosis Vaskularisasi

P 0,003

Correlation 0,461

SD = Standar deviasi. Diuji dengan Pearson.

Pada Tabel 4, p = Nilai

nilai rata –rata vaskularisasi

signifikasi dimana jika nilai p >

adalah 1230 ± 955,59. Selain itu

0,05

didapatkan

berarti

tidak

memiliki

nilai

p

pada

perbedaan yang signifikan dan

vaskularisasi adalah p = 0,003 (p

niali p < 0,05 berarti memiliki

< 0,05) menunjukkan bahwa

nilai perbedaan yang signifikan

terdapat

didapatkan rata-rata pada pada

signifikan antara vaskularisasi

nekrosis adalah 9,37 ± 3,44 dan

dan

6

hubungan

nekrosis.

Arah

yang

dari

correlation

positif

diekspresikan

searah,

pada manusia sebagai akibat dari

semakin besar nilai nekrosis

keadaan hipoksia intratumoral

maka semakin besar pula nilai

serta sebagai perubahan genetik,

vaskularisasi.

seperti mutasi fungsi onkogen

(0,461)

bernilai

yang berarti

(misalnya,

Pembahasan

dalam

kanker

ERBB2)

dan

kerugian fungsi mutasi pada gen Penelitian ini bertujuan untuk

mengetahui

supresor tumor (misalnya, VHL

biological

dan PTEN)12. Dengan adanya

behavior sel-sel kanker serviks

terbentuknya

jenis Squamous Cell Carcinoma

ini menunjukkan banyaknya sel

berkaitan dengan cell death, vaskularisasi,

dan

neovaskularisasi

yang mengalami hipoksia dan ini

reaksi

salah

limfosit.

satu

penyebab

dari

terjadinya kematian sel. Dalam ini

keadaan hipoksia, HIF 1- α akan

hipotesis

masuk dan terakumulasi dalam

bahwa terdapat hubungan antara

nukleus, dimana HIF 1- α ini

cell death dengan vaskularisasi

merupakan tranduksi ekspresi

pada kanker serviks jenis SCC.

sinyal dari gen beberapa protein,

Terbentuknya

neovaskularisasi

di antaranya adalah beberapa

pada tumor diakibatkan karena

protein penting bagi sel kanker

adanya

dalam menginduksi

Pada peneliti

penelitian

memiliki

Hypoxia

Inducible

peristiwa

angiogenensis sel endotel9.

Factor 1-α (HIF 1-α) yang

7

Faktor yang menginduksi angiogenesis

adalah

pertumbuhan

dasar

HIF-1α telah dianggap

faktor

sebagai

penanda

endogen

fibroblas

hipoksia. Tingginya nilai HIF-

(bFGF) dan faktor pertumbuhan

1α memiliki arti yang sangat

endotel

penting

vaskular

(VEGF).

terhadap

prognosis

Meskipun faktor angiogenesis

kanker serviks. Selain itu HIF-

diproduksi oleh berbagai jenis

1α

sel, tapi hanya terbatas pada

prakanker serviks, endometrium,

pada sel endotel saja. Dari

payudara, dan prostat7.

beberapa

penelitian

faktor

mempengaruhi

bcl

yang

pembentukan

menghasilkan

angiogenik,

tetapi

menginduksi

pada

lesi

–

2

mampu

untuk

mengaktifasi protein HIF 1-α dan

kapiler baru. Sel tumor tidak hanya

terlihat

Adanya reaksi transkripsi

menyebutkan bahwa tumor juga mengandung

juga

VEGF

memediasi

faktor

sehingga

juga

yang

dapat

neovaskularisassi, berdampak

pada

pertumbuhan tumor yang lebih

molekul

agresif17.

antiangiogenesis. Hipoksia sel tumor

akan

Hypoxia-inducible (HIF-1α) mengendalikan

Pada

membebaskan

yang

keadaan

normal

pergantian dan pembaruan sel

factor-1α

terjadi sesuai dengan kebutuhan

akan

melalui

transkripsi

proliferasi

sel

dan

apoptosis di bawah pengaruh

VEGF11.

proto-onkogen dan gen supresor 8

tumor13. Bila terjadi gangguan

angiogenik

oleh bahan karsinogen yang

menghambat

menyebabkan

angiogenesis (Takahashi et al.,

proto-onkogen

berubah menjadi onkogen, maka akan

terjadi

proliferasi

dan

faktor

yang proses

2003).

sel

HIF

abnormal yang tidak diimbangi

merupakan

1-α

faktor transkripsi yang secara

16

dengan terjadinya apotosis sel . Proliferasi

yang

langsung

berperan

sebagai

tidak

transactivates gen penting untuk

terkendali menyebabkan ukuran

pertumbuhan dan metabolisme

suatu neoplasma atau tumor

tumor6.

mencapai ukuran yang lebih besar,

sehingga

pembentukan

Pada penelitian akhir-

diperlukan

akhir ini, telah banyak diteliti

neovaskularisasi

bahwa angiogenesis adalah salah

guna mendukung nutrisi jaringan tumor

baru,

yaitu

satu

dengan

menyediakan

seperti IGF (Insulin like Growth PDGF,

(GM-CSF)

granulosit

dan

dikontrol

keseimbangan

antara

yang

tumor, terjadi karena ketidak seimbangan

IL-1

antiangiogenesis

(Robbins, 2005). Pertumbuhan tumor

tempat

kondusif untuk perkembangan

macrophage colony stimulating factor

penyebab

kanker serviks. Angiogenesis

menstimulasi sekresi polipeptida

Factor),

mekanisme

antara dan

faktor

proangiogenesis jaringan. VEGF

oleh

telah

faktor

diidentifikasi

sebagau

pemicu yang paling penting 9

pada

angiogenesis

dengan

status redoks dari sel. Melalui O2

permebialitas

dan H2O2, MnSOD memiliki

pembuluh darah dan mitogen

peran biphasic terhadap regulasi

yang memiliki efek pada sel

ekpresi gen HIF 1-α, sehingga

endotel.

dapat menekan dampak hipoksia

meningkatkan

Dari

studi

menunjukkan digunakan

terbaru

CD105 sebagai

pada jaringan19.

dapat penanda

Hipotesis

spesifik pada pembuluh serviks yang

baru

terbentuk,

yang

dengan

invasi

berhubungan

yang

dibuat

oleh penulis adalah terdapat hubungan

antara

cell

death

dengan vaskularisasi dan cell

14

tumor .

death dengan limfosit. Sesuai

Pada saat ini HIF 1-α juga

telah

dengan penelitian sebelumnya

dikembangkan

yang

telah

sebagai terapi adjuvant pada

Ujianto

terapi

tumor.

dilakukan

(2010)

oleh

melaporkan

Pada

keadaan

bahwa terdapat hubungan antara

1-α

berperan

jumlah limfosit dengan jaringan

pengendalian

tumor, semakin besar tumor

respon selular. Enzim MnSOD

maka semakin sedikit jumlah

merupakan enzim antitoksidan

limfositnya8.

hipoksia, penting

HIF dalam

endogen yang berperan sebagai

Sebukan

scavenger O2 yang menghasilkan

disekitar

H2O2 dan O2 sehingga aktivitas MnSOD akan

histologik

mempengarugi

prognosis 10

sel

sel

limfosit

kanker

secara

memiliki

nilai

yang

baik

karena

kecepatan kanker

pertumbuhan

yang

akan

sel

menjadi bagian sel ini dan

menurun

sitokin

yang

berbeda

dapat

secara in vitro, beberapa sel

memediasi respon imun. Sebagi

imun di sekitar sel kanker

contoh, adanya induksi dari IL-

terbukti dapata membunuh sel

12 dan interferon-γ (IFN-γ), sel

kanker

(Banu,

T CD4+ bisa berdidiferensiasi

Hubungan

antara

menjadi

limfosit

yang

disekitarnya

2011). banyaknya

sel

memproduksi

Th1

dan

IFN-γ. Dengan

ditemukan di antara kelompok

adanya induksi dari IL-4, sel T

sel kanker secara histologik akan

CD4+

berhubungan dengan prognosis

menjadi menjadi sel Th-2 dan

pada kanker serviks2.

sekret IL-4, IL-5, dan IL-133.

Sel imunitas dan sitokin pada

kanker

berdiferensiasi

Sel yang berasal dari

bisa

thimus atau sel T berjumlah 60-

penegak

70% dalam sirkulasi darah. Sel

diagnosis. Di antaranya adalah

T berhubungan dengan sistem

sel TCD4+termasuk didalamnya

imunitas

sel T helper tipe 1 (Th1), sel T

muncul ketika sel

helper tipe 2 (Th2), CD4+

mampu bekerja sendiri. Pada sel

CD25+regulatory sel T (Treg)

T terdapat T cell receptor (TCR)

dan sel T helper 17 (Th17).

yang merupakan heterodimer

Dalam situasi yang berbeda sel

protein yang tersusun atas rantai

digunakan

T

serviks

bisa

sebagai

CD4+bisa

seluler

tubuh B

dan tidak

α dan β yang diikat disulfida.

berdiferensiasi

11

TCR berguna untuk membantu

8 menunjukkan bahwa terdapat

sel T mengenali suatu fragmen

peradangan.

protein. Selain TCR α β terdapat

dibanyak jenis sel, diantaranya

juga

monosit,

TCR

δγ

yang

dapat

sel

IL-8

diproduksi

mesotelial,

sel

mengenali molekul nonprotein

endometrial, dan sel kanker

dan berperan penting dalam

serviks.

mempertahankan imunitas atas

mengaktifkan

serangan yang terus menerus

sinyal yang akan menuju ke

oleh patogen ekstrasel. Sel T

reseptor permukaan sel (IL-1

juga

mengeluarkan

dan IL-2). Telah diketahui IL-8

sejumlah molekul lain, seperti

yang menyebabkan migrasi dan

CD4

metastasis sel kanker dengan

akan

dan

CD5.

Selama

Sitoksin

ini

akan

beberapa

jalur

berlangsung pengenalan antigen

mengatur

oleh sel T, CD4 akan berikatan

metalloproteinases MMP2 dan

dengan Major histocompatibility

MMP97.

complex (MHC) kelas II dan

sekresi

matrix

Persentase sel T dan sel

saat yang bersamaan CD8 akan

T

berikatan dengan MHC kelsa I11.

subsets

di

darah

mengindikasikan

tepi status

Selain sel-sel imunitas

fungsional dari sistem imun.

yang telah disebutkan diatas,

Dianalisis dengan cara melihat

tubuh juga memiliki sel sitokin

levels dari CD3+ sel T, CD4+ sel

salah satunya adalah Interleukin

T, CD8+ sel T, dan ratio

8 (IL-8), adanya peningkatan IL-

CD4+/CD8+.

12

Persentase

sel

Th17 dan sel Treg meningkat

tidak terdapat hubungan antara

pada

Pada

cell death dengan vaskularisasi

perkembangan kanker serviks

dan reaksi limfosit. Hal ini tidak

sel

berkolerasi

kanker

Treg

serviks.

memiliki

peranan

dengan

penelitian

penting. Pada pasien kanker

serta teori-teori yang telah ada.

serviks immune toleranec akan

Adapun faktor penyebab yang

berkaitan

mengakibatkan nilai signifikasi

erat

dengan

pertumbuhan tumor, dan secara tidak

langsung

menjadi tidak bermakna yaitu :

menyebabkan

1.

Jumlah sampel penelitian

3

tumorigenesi . Pada

yang terbatas, yaitu hanya penelitian

ini

terdapat 39 sampel kanker

peneliti memiliki hipotesis yaitu

serviks jenis SCC. Hal ini

“Terdapat hubungan antara cell

akan mempengaruhi hasil

death dengan vaskularisasi” dari

dari penelitian yang tidak

hipotesis

valid.

ini

memiliki

nilai

signifikan p = < 0,05 yang

2.

berarti terdapat hubungan antara

masih tidak teliti karena

cell death dengan vaskulariasi dan

hipotesis

yang

perhitungan

lain

tidak menggunakan image

death degan reaksi limfosit” dari ini

memiliki

masih

menggunakan cara manual

“Terdapat hubungan antara cell

hipotesis

Perhitungan sampel yang

7.

nilai

signifikan p= > 0,05 yang berarti

13

3.

Kesalahan

dalam

2. Tidak terdapat hubungan

perhitungan luas, baik itu

yang signifikan antara cell

luas

luas

death dengan reaksi limfosit

jumlah

pada kanker serviks jenis

tumor,

vaskularisasi,

limfosit dan nekrosis pada

SCC

preparat.

Saran

Kesimpulan

1. Perlu diadakan penelitian

Penelitian

ini

untuk

dengan jumlah sampel yang

mengetahui hubungan antara cell

lebih banyak dan mencakup

death dengan vaskularisasi dan

populasi yang luas, sehingga

hubungan

memberikan

antara

dengan reaksi

cell

death

limfosit

pada

jenis

SCC,

kanker

serviks

setelah

dilakukan

hasil

yang

bermakna. 2. Perlu dilakukan penelitian

pembacaan

lebih

preparat secara mikroskopis dan

lanjut

mengenai

Biological Behaviour dari

dianalisis menggunakan program

jenis

SPSS dapat disimpulkan bahwa:

tumor

untuk

mengetahui tentang reaksi

1. Terdapat hubungan yang

limfosit, vaskularisasi dan

signifikan antara cell death

cell death. Terutama pada

dengan vaskularisasi pada

HIF 1α, Pada saat ini HIF

kanker serviks jenis SCC

1α

sudah

dikembangkan

14

mulai sebagai

terapi

adjuvant

untuk

kanker.

Daftar Pustaka

1.

2.

3.

4.

5.

6.

10. Mitchell, R. N., & Cotran, R.S. (2007).Jejas, adaptasi, dan kematian sel. In Kumar,. Cotran,. Robbins (Eds.), Buku Ajar Patologi Robbins (7thed.). Jakarta : EGC.

Anoname.(2014). Cervical cancer risks and causes.Cancer Research UK. Diakses pada tanggal, 6 April 2014 , dari http://www.cancerresearchuk.org/cancerhelp/type/cervical-cancer/about/cervicalcancer-risks-and-causes

11. Mitchell, R. N., &Kumar, V. (2007). Penyakit Imunitas. In Kumar., Cotran., Robbins (Eds.), Buku Ajar Patologi Robbins (7thed.). Jakarta : EGC.

Anoname (2007).Neoplasma. In Kumar., Cotran., Robbins (Eds.), Buku Ajar Patologi Robbins (7thed.). Jakarta : EGC. Chen, Z., Ding, J., Pang, N., Du, R., Meng, W., Zhu, Y., et al. (2013).The Th17/Treg balance and the expression of related cytokines in Uygur cervical cancer patients.BioMed Central. Departemen Kesehatan Republik Indonesia.(2011, Oktober). Gerakan Perempuan Melawan Kanker Serviks. Kementrian Kesehatan Republik Indonesia. Diakses 4 April 2014, dari http://www.depkes.go.id/index.php?vw=2&i d=1668

12. Semenza GL. 2003. Targeting HIF-1 for cancer therapy. Nat Rev Cancer. 3:721 – 732. 13. Silalahi J. 2006. Antioksidan dalam Diet dan Karsiogenesis. Cermin Dunia Kedokteran. 153: 42-47. 14. Stepan, D., Simionescu, C., Stepan, A., Muntean, M., & Voinea, B. (2012). VEGF and CD105 immunoexpression in squamous cervical carcinomas and associated precancerous lesions. Romanian Journal of Morphology & Embryology, 585-589.

15. Strasser, A., Cory, S., & Adams, J. M. (2011). Deciphering the rules of programmed cell death to improve therapy of cancer and other diseases. The EMBO Journal, 3667-3683.

Ding, W., Wu, Y.L., Wang, Y.X., Zhu, F.F. (2014).Characterization of the MicroRNA Expression Profile of Cervical Squamous Cell Carcinoma Metastases .Asian Pacific Journal of Cancer Prevention. Kroemer, G., Galluzzi, L., Vandenabeele, P., Abrahams, J., Alnemri, E.S., Baehrecker, E.H., et al. (2009). Classification of cell death.National Institutes of Health, 3-11.

7.

Liu, L. B., Xie, F., Chang, K. K., Li, M. Q., Meng, Y. H., Wang, X. H., et al. (2014). Hypoxia promotes the proliferation of cervical carcinoma cells through stimulating the secretion of IL-8. Int J Clin Exp Pathol, 575-583.

8.

Ujianto, Agus. (2010) Jumlah limfosit darah tepi dan sebukan limfosit sekitar jaringan tumor pada penderita keganasan payudara yang mendapatkan injeksi vitamin C. Undip Website.

9.

Maxwell, P. 2005. Hypoxia-inducible Factor As a Physiological Regulator. Experimental and Physiology. 90: 791 – 792. Diakses pada tanggal 13 Juli 2014 dari http://ep.physoc.org/content/90/6/791.full

16. Tjandra, L. 2010. Protoonkogen. FK Wijaya Kusuma Surabaya. 17. Trisciuoglio D, Gabellini C, Desideri M, Ziparo E, Zupi G, Del Bufalo D. 2010. Bcl-2 Regulates HIF-1a Protein Stabilization in Hypoxic Melanoma Cells via the Molecular Chaperone HSP90. Plos One; 5(7): e11772. 18. World Health Organization (2013, September).Human papillomavirus (HPV) and cervical cancer. Diakses 8 April 2014, dari http://www.who.int/mediacentre/factsheets/f s380/en/ 19. Zainuri, M., Lutfah, R. (2013). Kajian peran manganes-containing super oxide dismutase (MINSOD) dalam regulasi ekpresi hypoxia inducible factor- 1α (HIF 1-α) pada keadaan hipoksia [Abstrak]. Media penelitian dan pengembangan kesehatan.

15