Thème 3A Activité 18 : La réaction inflammatoire, mécanisme de l

Thème 3A

Activité 18 : La réaction inflammatoire, mécanisme de l’immunité innée Compétences travaillées

Notions à construire L'immunité innée ne nécessite pas d'apprentissage préalable, est génétiquement héritée et est présente dès la naissance. Elle repose sur des mécanismes de reconnaissance et d'action très conservés au cours de l'évolution. Très rapidement mise en oeuvre, l'immunité innée est la première à intervenir lors de situations variées (atteintes des tissus, infection, cancer). C'est une première ligne de défense qui agit d'abord seule puis se prolonge pendant toute la réaction immunitaire. La réaction inflammatoire aiguë en est un mécanisme essentiel. Elle fait suite à l'infection ou à la lésion d'un tissu et met en jeu des molécules à l'origine de symptômes stéréotypés (rougeur, chaleur, gonflement, douleur). Elle prépare le déclenchement de l'immunité adaptative. .

Capacités Observer et comparer une coupe histologique ou des documents en microscopie avant et lors d'une réaction inflammatoire aiguë. Recenser, extraire et exploiter des informations, sur les cellules et les molécules impliquées dans la réaction inflammatoire aiguë. Recenser, extraire et exploiter des informations, y compris expérimentales, sur les effets de médicaments antalgiques et antiinflammatoires.

Attitudes Faire preuve d’autonomie et de curiosité Montrer de l'intérêt pour les progrès scientifiques et techniques

Interne en médecine et de garde aux urgences de l’hôpital, vous recevez un enfant ayant subi une piqure d’insecte à la cuisse: il présente une réaction de rougeur, chaleur, gonflement, douleur) au niveau de la piqure qui inquiètent ses parents. Quelques minutes après votre explication, le garçon présente une réaction disproportionnée au niveau de la blessure : il semble faire une allergie. A partir des documents proposés et vos connaissances, vous allez dans un premier temps rassurer les parents en leurs expliquant les mécanismes immunitaires naturels innés mis en jeu puis vous allez agir pour contrer son allergie et diminuer sa douleur. Document 1 : Photographie de la cuisse de l’enfant

Votre manuel de médecine L’inflammation est l’ensemble des mécanismes réactionnels de défense par lesquels l’organisme reconnaît, détruit et élimine toutes les substances qui lui sont étrangères. La réaction inflammatoire dépasse parfois ses objectifs, responsable d’effets délétères, mais il s’agit là du prix que l’organisme doit parfois payer pour assurer le maintien de son intégrité. http://www.medecine.ups-tlse.fr/DCEM2/module8/item112/indexI1.htm

Réaction inflammatoire suite à une piqure d’insecte sur la cuisse

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Document 2 : Les organes lymphoïdes Un organe lymphoïde est un organe dans lequel les cellules du système immunitaire sont produites, deviennent fonctionnelles ou agissent. Les organes lymphoïdes centraux sont les organes qui assurent la production des cellules du système immunitaire et l'acquisition de leur immunocompétence. Parmi eux, on distingue la moelle osseuse et le thymus. Les organes lymphoïdes périphériques sont les organes dans lesquels se rencontrent les diverses cellules du système immunitaire et où se déroulent des réactions immunitaires. La rate, les ganglions lymphatiques, les amygdales, etc. sont des organes lymphoïdes périphériques. Tous ces organes sont reliés entre eux par le système sanguin mais aussi le système lymphatique qui conduit la lymphe, liquide du milieu intérieur similaire au sang mais dépourvu d’hématies. Dans le sang et la lymphe, on retrouve les leucocytes (globules blancs) cellules du système immunitaires qui se différencient des hématies par la présence d’un noyau : 70 % des leucocytes sanguins sont des granulocytes, 20 % des leucocytes et 5 % des monocytes Parmi les granulocytes, les neutrophiles sont les plus nombreux dans le sang. Ils ont un rôle principal dans la phagocytose sont attirés sur le lieu de l’infection par les chimiokines libérées par les macrophages et les autres cellules présentes. Il passe ainsi par diapédèse du vaisseau sanguin où il situe en temps normal, vers les tissus conjonctifs cibles. Contrairement aux autres cellules phagocytaires, les granulocytes neutrophiles meurent suite à la phagocytose. Les granulocytes basophiles sont moins nombreux et jouent un rôle essentiel dans l’allergie. En effet, lorsqu’ils rentrent en contact d’allergènes ils déversent le contenu de leurs granulations, dont de l’histamine qui active la réaction inflammatoire. Dans leurs granulations on trouvera également de l’héparine qui empêchera la coagulation sanguine et qui augmentera la perméabilité des capillaires, augmentant la réaction inflammatoire et facilitant la diapédèse.

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Document 3 : Des cellules sentinelles immunitaires présentes dans les tissus Les macrophages (du grec , makros = grand, phagein = manger) sont des cellules présentes les tissus, découvertes par Elie Metchnikoff en 1883. Ils proviennent de la différenciation de leucocytes sanguins, les monocytes, au moment de leur sortie des capillaires sanguin vers les tissus. Les macrophages sont des phagocytes (cellules capables de phagocytose). Ils participent à l’immunité innée en tant que défense non-spécifique. Leur rôle est de phagocyter les débris cellulaires et les pathogènes. C'est une grosse cellule arrondie avec un noyau excentré et des vacuoles dans son cytoplasme. La durée de vie d’un macrophage va de plusieurs mois à des années. Tout comme la plupart des cellules complètement différenciées, elles ne se divisent pas. La cellule dendritique est une cellule immunitaire présentant des expansions cytoplasmiques appelées des dendrites, et présente dans l’ensemble des tissus de l’organisme, plus spécifiquement au niveau de l’épiderme et au niveau du thymus. Elle provient aussi de la différenciation des monocytes. Le mastocyte est une cellule granuleuse présente essentiellement dans les tissus conjonctifs, qui se caractérise par la présence dans son cytoplasme de très nombreuses granulations contenant des molécules appelées médiateurs chimiques comme l’histamine ou les prostaglandines. Lorsqu’il est en contact avec un élément étranger il dégranule et libère ses médiateurs de façon très rapide, par un mécanisme d'exocytose. Il peut parfois déclencher ainsi des réactions allergiques immédiates, parfois graves, comme un choc anaphylactique qui engendre une hypotension. La même activation induit de façon plus retardée (quelques heures) la synthèse de nombreuses autres molécules les cytokines (comme le TNF-alpha) et les chimiokines (comme l'Interleukine-8).

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Document 4 : Le déclenchement et la poursuite de la réaction inflammatoire (Livre p 293) Le déclenchement et la poursuite de l’inflammation font appel à des médiateurs chimiques qui, pour la plupart, sont synthétisés localement (histamine, prostaglandines, cytokines, chimiokines…..) Les prostaglandines interviennent dans la vasodilatation, la douleur et la fièvre. Elles sont fabriquées par une succession de réactions chimiques catalysées par des enzymes

Document 5 : Les PRR et les PAMP Suite à une blessure, un pathogène pénètre dans l’organisme via la peau ou les muqueuses. Dès son entrée, il est reconnu par les cellules de l'immunité innée comme les cellules dendritiques, les macrophages, les granulocytes, les mastocytes. Ces cellules sont capables d’identifier les pathogènes, grâce à des récepteurs qui reconnaissent des motifs moléculaires caractéristiques des micro-organismes. En 1989, l'immunologiste Charles Janeway Jr a proposé les termes de PRR (Pattern Recognition Receptor) pour les récepteurs cellulaires capables de reconnaître des motifs moléculaires caractéristiques des pathogènes appelés les PAMP (Pathogen Associated Molecular Pattern). Les PAMP sont des molécules accessibles et souvent très représentées sur les micro-organismes. Ils sont très conservés au cours de l'évolution car indispensables à la survie des micro-organismes et ils n'existent pas sur les cellules humaines saines. Chaque groupe de micro-organismes possède un certain nombre de PAMP caractéristiques. Par exemple, un ARN double brin ou des fragments d’ADN non méthylés sont caractéristiques des virus, les mannanes sont des constituants importants des champignons, le lipopolysaccharide (LPS) est typique des parois des bactéries Gram négatif. Les PRR sont exprimés par toutes les cellules de l'immunité innée et chaque type cellulaire en possède un certain jeu. Tous les PRR ne sont pas membranaires, certains sont cytoplasmiques, d'autres dans des endosomes. Ces localisations différentes et le nombre important de récepteurs permettent de contrer une grande partie des stratégies d'évitement développées par les micro-organismes. Au niveau fonctionnel, on distingue ceux qui permettent la phagocytose et ceux qui permettent l'activation des cellules. Les PRR sont très divers et on en décrit chaque année de nouveaux. On les réunit en grandes familles comme les récepteurs scavengers, les récepteurs de la famille des lectines, les récepteurs de la famille de pentraxines, les Toll Like Receptor (TLR)... Fichiers Anagène : TLR4 de différentes espèces http://www.pourlascience.fr/ewb_pages/a/actualite-jules-hoffmann-medaille-d-or-2011-dua-cnrs-27990.php Document 6 : expérience historique de Metchnikoff en 1882 Dans le cadre des études qu’il mène, depuis 1865, sur le développement des échinodermes, Elie Metchnikoff effectue, en 1882, un séjour à Messine (Italie). Il examine des larves pélagiques d’étoiles de mer sous le microscope :

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«J’observais les cellules mobiles [de la cavité cœlomique] de larves transparentes d’étoiles de mer, quand une nouvelle idée me traversa l’esprit : des cellules similaires pourraient servir à la défense de l’organisme contre des envahisseurs [...] Une écharde introduite dans le corps d’une larve d’étoile de mer, dépourvu de vaisseaux sanguins ou de système nerveux, devrait être rapidement entourée de cellules mobiles [...] J’allais chercher quelques épines de rosier et les introduisis immédiatement dans la peau de quelques jolies larves d’étoiles de mer aussi transparentes que l’eau. » Le lendemain, Metchnikoff vérifie son hypothèse en piquant des épines de rosier dans des larves d’étoiles de mer. Il propose le terme de « phagocyte » pour qualifier les cellules capables d’engloutir un corps étranger qu’il observe alors. Le zoologiste confirme ces premiers résultats en étudiant des petits crustacés d’eau douce, les daphnies, parasités par le champignon Monospora bicuspidata. Certains crustacés survivent à la parasitose. Metchnikoff remarque qu’ils sont affectés par des souches de champignon entourées et détruites par des phagocytes. En revanche, d’autres souches de Monospora ne sont pas phagocytées et l’hôte parasité meurt. En 1890, Metchnikoff identifie, chez les mammifères cette fois, deux types de cellules phagocytaires: les «microphages» et les «macrophages». Il montre que, d’une bactérie à l’autre, les phagocytes qui sont mobilisés par un organisme infecté peuvent être différents : « Il y a des bactéries qui ne sont englobées que par une catégorie de phagocytes, tandis que d’autres sont mangées uniquement par les phagocytes d’une autre catégorie; d’autres encore par les différentes espèces de ces cellules. Ainsi les spirilles [bactéries spiralées] de la fièvre récurrente [maladie infectieuse transmise par les poux, due à une bactérie du genre Borrelia] et les streptocoques de l’érysipèle [affection dermique caractérisée par des plaques éruptives souvent situées sur la face] ne sont attaqués que par les leucocytes à noyau lobé ou multiple, avec un protoplasma se colorant difficilement, c’est- à-dire par une catégorie de phagocytes que nous appellerons microphages [il s’agit en fait des polynucléaires neutrophiles]. Document 7 : La phagocytose Les phagocytes ou cellules phagocytaires sont les éboueurs de l’organisme, capables d’endocyter des bactéries et des cellules mortes ; on parle de phagocytose . Parmi eux on compte les macrophages, les cellules dendritiques, et les granulocytes.

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Document 8 : Les marqueurs biologiques de la réaction inflammatoire Certains marqueurs biologiques sont utilisés en médecine pour détecter ou suivre une réaction inflammatoire chez un patient comme : • la vitesse de sédimentation des hématies (VS) : cette vitesse est dépendante, entre autres, de charges négatives à la surface des globules rouges. Certaines protéines de l’inflammation, dont le fibrinogène, inhibent ces charges et favorisent l’agrégation des hématies, augmentant la VS. • la protéine-C-réactive (CRP) : il s'agit d'une protéine de la réaction inflammatoire d'origine hépatique dont la synthèse est contrôlée par l’IL-6. Lors d'une inflammation la CRP augmente de façon précoce. Sa demi-vie est courte, (8 à 12 h) ce qui permet, par comparaison de la cinétique de la VS et de la CRP, d'apprécier à quel moment de la réaction inflammatoire le patient se situe. Document 9 : Résultats des prises de sang de l’enfant

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Document 10 : L’armoire à pharmacie Les corticoïdes qui inhibent la plupart des phénomènes immunitaires dont la production d'éicosanoïdes par inhibition de la phospholipase A2, des cytokines proinflammatoires, des mastocytes et donc de l'histamine. L’action anti-inflammatoire des glucocorticoïdes a été démontrée pour la première fois en 1948 par R.S. Hench pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde ce qui lui valut, avec le biochimiste E.C. Kendall, le prix Nobel de médecine en 1950. Leurs travaux sur les corticosurrénales a abouti à l'isolement de la cortisone. La corticothérapie repose aujourd’hui sur l’utilisation de dérivés de synthèse de l’hormone naturelle (prednisone, prednisolone, ...) permettant d’accroître l’action anti-inflammatoire et de réduire les actions métaboliques. Les glucocorticoïdes traversent librement les membranes cellulaires et se fixent sur un récepteur cytoplasmique spécifique qui appartient à la superfamille des récepteurs nucléaires aux stéroïdes. Après fixation, le complexe glucocorticoïde-récepteur migre vers le noyau et va agir directement sur l’ADN en se fixant sur des séquences spécifiques, dites GRE (Glucorticoid Response Element), intervenant ainsi dans la régulation de la transcription de certains gènes. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) comme l'aspirine et l'ibuprofène mais aussi le naproxène, le ketoprofène, le diclofénac, l'acide niflumique, le tenoxicam... L'utilisation de substances anti-inflammatoires non stéroïdiennes est très ancienne et les grecs utilisaient déjà les feuilles du saule. L’acide salicylique fut utilisé pour la première fois en 1875 dans le traitement du rhumatisme articulaire aigu. D'autres molécules furent ensuite découvertes comme la phénylbutazone en 1946, l’indométacine et ibuprofène dans les années 1960. Leur mode d'actioncommun repose sur l'inhibition des cyclo-oxygénases et empêchent la formation des prostaglandines. Ces dernières augmentent la sensibilité aux stimuli douloureux et la température de référence dans l'hypothalamus, ce qui explique l'action antalgique et antipyrétique des AINS.

Aspirine : La prise régulière à forte dose peut entrainer des acidités gastriques, voire des ulcères. En effet, au niveau de l’estomac, les prostaglandines stimulent la sécrétion des mucus protecteurs de la paroi.

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Corticoïdes : Ils ont de multiples effets sur l’organisme : augmentation du taux de glucose sanguin, accroissement de la rétention d’eau et d’ions sodium, élimination accrue d’ions potassium.

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