UE2-Revel-Imagerie_des_cancers

UE2 – Biopathologie Dr C. Revel Date : 23/09/2015 2016 Promo : P2 2015-2016 Ronéistes : Louna NOEL Baptiste VERDIER

Plage horaire : 08H30-10H30 Enseignant : C. Revel

Imagerie des cancers Introduction : les techniques d’imageries I.

Dépistage 1. 2.

Le sein : mammographie Le côlon : coloscanner et coloscopie virtuelle

Diagnostique de malignité 1. 2. 3.

Critères morphologiques Critères métaboliques Analyse anatomopathologique

III.

Bilan d’extension

IV.

Evaluation thérapeutique 1. 2.

Réponse anatomique Réponse moléculaire Particularités tumorales

V. 1. 2. 3. 4. 5.

Carcinome de primitif inconnu Syndrome paranéoplasique Cas clinique difficile Hétérogénéité tumorale et TEP Phéochromocytome

Conclusion

NB : Ce cours est assez détaillé, le prof pendant le cours a bien précisé qu'il fallait s'inspirer des annales pour les révisions, il n'y aura pas de piège ni de questions qui sortent de l'ordinaire.

Introduction : les techniques d’imageries Il y a plusieurs techniques d’imageries médicales : Non irradiantes : - L’IRM (qui utilise le champ magnétique) - L’échographie Irradiantes : - Radiographie - TDM = scanner - Scintigraphie - TEP Certaines techniques d’imageries ont des contre-indications et des effets secondaires possibles. Exemple : - au scanner : utilisation de produits de contrastes iodés avec lesquels il faut prendre des précautions en particulier pour les insuffisants rénaux et les diabétiques. Également risques d’allergies (avec chocs possibles). - IRM : utilisation de chélates de Gadolinium (un produit de contraste) pouvant causer des néphrocisclémique, allergies… Le champ magnétique de l’IRM interdit la présence de corps ferromagnétiques. En termes de coûts on observe que : TEP > IRM > SPECT (= scintigraphie) > TDM (= scanner) > radio, échographie Plusieurs domaines d'application de l'imagerie :

I.

Le dépistage

Personnes saines mais à risque de développer une maladie. Pour cela, on a certaines exigences concernant les examens qu’on va utiliser. Ces examens doivent être : – Accessibles (pas besoin de faire des km pour accéder à l'examen) – Facilement réalisables – Non invasifs – Bonne sensibilité de détection – Peu coûteux pour la société

– Peu irradiants à l’échelle de la population cible. (Exemple : mammographie : la population cible correspond à toutes les femmes de plus de 50 ans donc nécessité d'être peu irradiant. Par contre cancer du côlon : dépistage d'une population plus petite (car dépistage uniquement sur la population présentant des facteurs de risques) : l'examen peut être un peu plus irradiant, c'est acceptable)

1. Le sein : mammographie • Avantages : - Disponibilité - Faible coût (un des examens les moins chers) - Sa bonne sensibilité de détection chez les femmes de plus de 50ans • Inconvénients : – Sensibilité qui diminue (de 50%) pour les seins denses or c’est dans cette population que le risque d’avoir un cancer est le plus important (4 à 5 fois plus). On a la possibilité de coupler cet examen à l’échographie pour améliorer la sensibilité de détection des lésions (sensibilité mammo + écho = 78%). Dépistage pas très adapté à la population jeune. Exemple : à la Réunion, 50% des cancers du sein arrivent avant 50ans. – Interprétation difficile : Il existe en France un système de double lecture (avec donc 2 radiologues indépendants dans le cadre du dépistage) pour être sûr de ne pas passer à côté d’un cancer. – Peu spécifique : on a souvent recours à la biopsie alors qu'il n'y a pas de cancer. – Opérateur dépendant pour l’échographie (qualité dépend de l'expertise)

2. Le côlon : coloscanner et coloscopie virtuelle Chez les patients à haut risque du cancer du côlon, on propose une coloscopie de dépistage à la recherche de polypes. On peut le faire aujourd'hui au scanner (= coloscanner → technique peu utilisée, non validée mais performante). • Avantages :  Non invasif (pas d'anesthésie générale)  Ne nécessite pas d'anesthésie 

• Inconvénients :  sensibilité faible dans les tumeurs planes  irradiation importante (ce qui la fait moins rentrer dans les critères de dépistage)  préparation colique à prendre (on vide complètement l'estomac, mais c’est désagréable) puis on remplit d'air dans le cas d'une coloscopie virtuelle ⇒ En pratique courante, cet examen n'est donc pas vraiment recommandé, donc non utilisé en pratique courante. Remarque : Possibilité de dépistage du cancer du poumon par scanner avec des images faiblement irradiantes à l'échelle d'une population. Aux Etats-Unis, il y a un gros débats dessus car des études ont montré que c’était très efficace, classé grade A (le plus haut niveau qu'il existe) (pour information, la mammographie par exemple n'est que grade B) pour dépister un cancer du poumon chez le fumeur, mais la question est : va-t-on le faire à tous les fumeurs?

Coûts sur la santé et des répercussions de l'irradiation? En Europe, des études ont été faites mais ne donnent pas les mêmes résultats qu'aux USA. Sommes-nous peut-être un peu en décalage ou en retard ?

II.

Diagnostique de malignité

La seconde raison d’utilisation de l’imagerie est le diagnostic de malignité. On va faire un examen d’imagerie, soit pour rechercher la lésion, soit surtout pour trouver les critères de malignité.

1. Critères morphologiques Localisation : – il faut adapter le type de technique à la localisation de la lésion • Sein : mammographie, échographie, IRM • Poumon : radio de thorax & TDM (TDM = scanner) • Cerveau : TDM & IRM • Foie : échographie, TDM et IRM. Chaque organe a ses examens de prédilection qui permettent de voir par exemple si la lésion est d’origine intra/rétro péritonéale (important pour le diagnostic), son type de lésion, son orientation. – Chaque localisation aura sa gamme diagnostique. Morphologie de la lésion : – Description de la lésion, de l'aspect en fonction de l’organe. On va regarder : • Contenu d’une lésion (liquide, solide, graisse, calcification, sang) • Contours de la lésion (bien limitée/mal limitée) et réaction des tissus en regard • Taille de la lésion • Prise de contraste (en TDM et en IRM après injection de produits de contraste) – Permet de déterminer le niveau de malignité ou d’agressivité d'une lésion en fonction de tous ces critères directs et indirects. On va pouvoir classer les tumeurs : • Sein : selon l’ACR (1, 2, 3, 4) • Os : on regarde le type d’ostéolyse. Les types d’ostéolyse (à titre d'exemple et non à apprendre) : IA : limites nettes et condensées IB : limites nettes mais pas condensées IC : limites floues ⇒ on commence à avoir quelque chose de suspect II : mitée ou vermoulue IIA : os spongieux IIB : os cortical III : lacune de perméabilisation

Il y a donc des critères morphologiques pour permettre le diagnostic de malignité. Ils peuvent donner des indications sur l'étiologie de ces lésions. On va faire un compte rendu de ce que l’on voit, hypothèses diagnostiques en fonction du contexte, éléments les plus probables. Figurent aussi les autres alternatives de diagnostique possible. Evolution de lésions indéterminées : Avec plusieurs scanners séquentiels : Surveillance de la taille et de l’aspect des lésions. Par exemple : évaluation d'un nodule pulmonaire solitaire < 10mm. On aura tendance à faire des scanners répétés pour voir si le nodule a grossi. Idem pour les Lésions mammaires classés ACR 3 (c’est-à-dire douteuses, ni malignes ni bégnines). A contrôler à nouveau par l’imagerie ⇒ on refait un scanner pour voir si la taille de la lésion a augmenté, ou si son aspect est de plus en plus suspect ou pas. • Ce qui oriente vers la bénignité d’une manière générale : – contours nets – absence d’évolution de taille sur plusieurs examens d’affilés – absence de prise de contraste (après injection de PdC) • Ce qui oriente vers la malignité : – contours flous, irréguliers, spiculés (comme des rayons autour de la lésion) – composante tissulaire – évolutivité : si la lésion grossit au cours du temps – prise de contraste : altération locale de la vascularisation de la lésion, le produit de contraste arrive d’un coup en masse et se rehausse sur l’imagerie – lésions à distance = métastases (intérêt en imagerie corps entier comme la scintigraphie) ⇒ s'il y a déjà des métastases, il est fort probable que la lésion que l'on observe soit déjà maligne.

2. Critères métaboliques Caractère hypermétabolique en fonction du traceur : 1° critère = hypermétabolisation au FDG : - Caractérisation d’un nodule pulmonaire solitaire ≥ 10 mm au FDG : 1° ligne : TEP scan au FDG : on voit un nodule (point noir) au sein du poumon. Ce qui montre un hypermétabolisme (consommation importante de sucre) à ce niveau : suspicion de malignité ⇒ On recommande de faire un TEP scan pour voir le métabolisme, c'est à dire la fonction de la tumeur. 2° ligne : scanner : on voit le critère morphologique en regard de ce nodule qui est non litigieux et non spécifique. On ne sait pas si bénin/malin. 3° ligne : fusion avec une échelle de couleur du TEP scan sur scanner. Le fait que ce soit hypermétabolique oriente vers une lésion maligne.

- Caractérisation d’une tumeur pancréatique/surrénalienne au FDG. 2° critère métabolique : - Scintigraphie osseuse pour argument de malignité.

Critères métaboliques et multimodalité (MR‐TEP) : un aperçu du possible futur. Pendant longtemps, on a utilisé les critères morphologiques pour le diagnostic. On commence de plus en plus à les combiner à des critères métaboliques (depuis une dizaine d'année). Combinaison de la TEP avec l’IRM, imagerie de tenseur de diffusion, on va voir les réseaux neuronaux et on va pouvoir voir si à un endroit y a une altération des fibres neuronales. Combinaison de la spectroscopie avec l’IRM. Savoir quel type de molécule se trouve dans une lésion et avec des arguments pour une lésion. Par exemple : il y a un pic de choline -> prolifération des membranes cellulaires -> on pensera plus à une lésion tumorale. On va donc pouvoir affiner et être de plus en plus juste avec les nouveaux appareils d’imagerie : ne pas se contenter des apparences mais savoir vraiment comment ça fonctionne à l’intérieur. Un peu comme l’anatomopathologie, on regarde toujours la forme des cellules mais on utilise de plus en plus des anticorps pour voir s’ils expriment tels récepteurs pour essayer d’affiner le diagnostic. → afin de donner les meilleurs traitements possibles. Exemple : Homme de 45 ans avec une neurocytome atypique :

On voit des couleurs : imagerie tenseur de diffusion. ⇒ im l'orientation des fibres du cerveau qui peut nous orienter ve montre les fibres de neurones. On essaye de voir si au cours d’un certain trajet elles sont m modifiées.

Spectroscopie (couleurs) : on peut analyser les composants biochimiques du volume étudié ! Ici : on essaye de voir s’il y a des molécules de choline dans cette lésion.

Traceur TEP= méthionine. La lésion capte ce traceur qui est argument de malignité. La méthionine se fixe de manière anormale sur cette lésion. (nb : il existe des milliers de traceurs à l'étude qui nous permettra dans le futur de caractériser des milliers de lésions différentes, ce qui nous permettra de prévoir la réponse du patient à un médicament : c'est la thérapie ciblée ⇒ on s'oriente vers une imagerie de plus en plus personnalisée de la lésion tumorale).

Conclusion des images : on essaye de caractériser la tumeur par un maximum d’indices. Les 2 premières : l’IRM peut le faire tout seul. La dernière : fusion IRM avec un TEP : ces machines commencent à se développer permettant d’être de plus en plus précis.

3. Analyse anatomopathologique Quand on fait un diagnostic de malignité on a besoin d’avoir un diagnostic de certitude, afin d'être sûr d'une présence de tumeur avant d’engager un traitement lourd. Cela peut se faire avec une cytoponction pour l’analyse de cellules cytologiques mais le plus fiable est souvent la biopsie pour la plupart des tissus. L’imagerie peut servir à guider une analyse anatomopathologique : l’échographie, le TDM et l’IRM sont possibles pour réaliser une biopsie. Par exemple on va faire une fibroscopie, donc un acte chirurgical guidée par l’imagerie.

III. Bilan d’extension On veut savoir quel est le stade de l'évolution tumorale. Par exemple on veut voir si la tumeur est allée dans les ganglions ou si elle a provoqué des métastases (+ évaluation de la réponse au traitement). Classification : - Tumeurs solides : classification TNM (Tumor Nodes (ganglions) Métastases (la plus connue)) - Tumeurs lymphoïdes, hématogènes : classification d’Hann Arbor.

Intérêt des imageries : – Choix du traitement : But thérapeutique : L'intérêt est d'avoir un choix de traitement, parce que les recommandations vont fortement s'inspirer de la classification sur le bilan d'extension pour choisir le meilleur traitement à effectuer. – Pronostic : pourcentage de chance de guérir : But pronostic : en fonction de cette classification, en va pouvoir distinguer les patients entre eux et pronostiquer leur survie à 5 ans. – Évaluation de la réponse au traitement ⇒ Le bilan d’extension est fondamental !

La classification TNM : Chaque cancer a sa propre TNM (TNM cancer ORL différente de la TNM cancer poumon, différente de la TNM cancer utérus...). Plus le stade est élevé, plus le patient a un mauvais pronostic. Ces classifications ne sont pas que radiologiques car elles se valident aussi à la fin par la chirurgie. On commence par une estimation avant de réaliser l'opération mais une fois la chirurgie terminée, on refait une classification (les images du scanner pouvant être trompeuses). De manière générale: • T : tumeur primitive (Tumor) + chiffre : – Tx: indéterminé – T0 : pas de tumeur retrouvée – Tis : in situ – T1, T2, T3, T4 : taille et extension locale de la tumeur Pour chaque lésion tumorale, on a une classification différente. Cette classification est très souvent renouvelée.

Une fois la lésion observée, on va essayer de voir s’il y a des ganglions : • N : adénopathies régionales (Nodes) + chiffre : – NX : indéterminé – N0 : pas d’adénopathie (ADP) N1, N2, N3 : augmentation en nombres et en taille des ADP régionales.

• M : métastases (Metastasis) + chiffre : – MX : indéterminé – M0 : pas de métastase – M1 : métastases à distance (ADP à distance = métastases ⇒ il existe donc des adénopathies qui ne sont pas régionales) TEP-scan : très performant pour caractériser les adénopathies et métastases (les parties N et M) ⇒ grâce à l'imagerie, On peut donc savoir comment traiter.

Sur cette image de scanner, on ne voit pas qu’il y a une métastase osseuse. 3° ligne : on voit une fixation hypermétabolique osseuse (point blanc) : c’est une métastase

Classification TNM Les avantages : • Classification simple (on regarde s’il y a des ganglions anormaux ou des métastases à distance) • Evolutions technologiques importantes qui ont permis une classification plus précise et éviter les traitements inutiles : Exemple : TEP-scan : sensibilité >93%, spécificité >93% alors que scanner seul : sensibilité=63%, spécificité=70% ⇒ on a donc réduit les chirurgies inutiles grâce au TEP-scan. Réduction des coûts de santé et réduction des dommages pour les patients. Comme ces techniques d'imagerie évitent les complications et des dépenses lourdes dues à la chirurgie : on dit que le tep scan a un bon rapport cout-efficacité.

Les inconvénients : • la stadification ne permet pas une augmentation significative de la survie ⇒ C'est à dire que mieux décrire les lésions dont souffrent les patient ne leur permet pas de mieux survivre …

MAIS attention à bien comprendre : on a autant de mortalité, le tep-scan permet de mieux caractériser les lésions et d'éviter les dommages inutiles mais ne permet pas de mieux soigner les patients. TEP‐FDG & cancer poumon : – La détection des métastases : non visible en morphologique comme scanner ou IRM – Réduction de 50% des chirurgies inutiles --Mortalité reste comparable. Donc le TEP scan a permis d’éviter les souffrances et les dépenses inutiles car la chirurgie est très chère. Mais le TEP scan n’améliore pas la survie.

L'efficacité du traitement dépend des caractéristiques : - du cancer, - du traitement - de l'individu. Cette efficacité du traitement est incomplètement comprise et mal évaluée. 3 types de monitoring : - anatomique (le plus utilisé) - moléculaire - physiologique/perfusion (encore du domaine de la recherche)

IV. Evaluation de la réponse thérapeutique Plusieurs critères permettent de dire si on a une bonne réponse au traitement :

1. Réponse anatomique • Evolution de la taille d’une lésion cible : Par exemple, on prend l’onglet décimètre sur un scanner et on mesure la lésion avant et après. On pourra ainsi dire si la lésion a augmenté de taille ou pas. On a plusieurs façons de mesurer, mais les plus importantes sont : Who (le plus connu) : on va utiliser la surface L x l (donc 2 mesures) de la lésion. - Si régression >50% : diminution de taille donc on a une réponse du traitement. - Progression si la taille de la lésion augmente de + de 25%. Recist (le plus utilisé) : - Si diminution de la longueur L > 30% : régression de la tumeur - Si la taille de la lésion augmente (>20%): progression. Finalement on mesure la lésion (ainsi que les ganglions) et en fonction, on voit s’il y a une réponse thérapeutique. On va donc incorporer le TEP-scan pour affiner et ne pas seulement avoir des critères morphologiques. Avec cette évaluation de la réponse thérapeutique on pourra dire si la tumeur est en réponse complète ou partielle, si elle est en progression… ⇒ On l'utilise pour voir la régression ou la progression tumorale. À retenir : Grâce à l'évolution des techniques, on a maintenant des recommandations sous forme de tableau : en fonction des critères de la lésion, le tableau indique la procédure thérapeutique à suivre ⇒ tout est protocolisé. • Utilité dans études cliniques : Avantages de l’évaluation anatomique - Critères simples : mesurer la taille de la lésion (si la taille de la lésion augmente, on dit qu'elle progresse tout simplement) - CT (= scanner) et IRM facilement disponibles et de moins en moins coûteux - Nouvelles évolutions RECIST 1.1 en incluant des critères métaboliques. Exemple : intégration du TEP scan pour les critères morphologiques Limitations de l’évaluation anatomique - Certains cancers ne peuvent pas être évalués par la taille : – mésothéliome (= tumeur de la plèvre : la lésion fait la taille de la cage thoracique, on ne peut pas mesurer son volume)

- La modification de taille de certains cancers n’est pas corrélée à la survie (= même si tumeur diminue, le pronostic du patient ne s'améliore pas si la lésion est de plus en plus maligne) : – Mélanome, cancer du rein - Nouvelles thérapeutiques ciblées (= biothérapie) cytostatiques (ralentissent ou bloquent la croissance tumorale) et non cytocides (ne détruisent pas la tumeur) : Ce sont souvent des thérapies à base d’anticorps, de ligands, d’immunotoxines qui vont aller se fixer sur des récepteurs des tumeurs (les cibles sont donc des composantes de la lésion tumorale) (comme les ligands originaux) pour les bloquer et vont donc essayer de bloquer cette tumeur dans sa croissance. - Difficulté de faire la différence entre une lésion résiduelle et une cicatrice après la chirurgie. - Variabilité inter observateurs pour la mesure (jusqu’à 100%) : Par exemple pour une lésion de 1cm, 2 chirurgiens différents peuvent dire qu’elle fait 1mm ou 1,2mm et on augmente tout de suite de 20% la taille de la lésion). Donc plus la lésion est petite, plus il sera difficile de dire si la lésion a progressé de taille ou diminué. - Toutes ces limitations font qu’on essaye d’évaluer les réponses thérapeutiques par l’imagerie fonctionnelle. Exemple illustrant la difficulté de faire la différence entre une lésion résiduelle et une cicatrice : Patient opéré pour un cancer du rectum. Au scanner on voit une infiltration présacrée. Est-ce la tumeur qui ré-évolue ? Est-ce qu’il y a quelque chose dedans qui est métabolique ? Est-ce la cicatrice ? On fait donc un TEP-scan et on voit que la lésion n’est pas hypermétabolique, c’est donc certainement une cicatrice : il n'y a pas de nouvelle lésion ici.

Pour être plus schématique, on voit ci-dessous une tumeur avec sa vascularisation et ses cellules tumorales.

Le but en chimiothérapie est de détruire la tumeur (ligne du dessus). Quand on voyait le résultat en scanner ou en imagerie, on observait une diminution de la taille de la tumeur. Chimiothérapie : cassures double brin les molécules d'ADN : on empêche le cycle cellulaire d'avancer (on stoppe la réplication lors de la mitose) puis la cellule est détruite. ⇒ pour les cellules qui se multiplient de manière très active : seules les lésions tumorales qui se multiplient rapidement sont touchées (les cellules normales peuvent aussi se multiplier rapidement dans certains organes ⇒ effets secondaires). D'où l'intérêt de la thérapie ciblée. Résultat : diminuer la taille et la masse de la lésion ! Si on utilise une thérapie ciblée ou biothérapie (ligne du dessous), on ne va pas détruire directement la tumeur, mais plutôt bloquer certains mécanismes de fonctionnement de la tumeur. On va l’empêcher de grossir, de progresser pour ne pas qu’elle donne de métastases. La tumeur aura donc de fortes chances de rester de la même taille et de la même forme : on est bloqué en imagerie car on ne peut plus s’aider de l’évolution de la taille (l'imagerie ne permet pas de voir l'efficacité du traitement en biothérapie car pas de changement de taille). La tumeur peut aussi bien diminuer de taille, rester de même grosseur, diminuer sa densité, avoir des cavitations (par exemple dans les tumeurs du poumon), des remaniements kystiques avec ou sans modification de la taille, des remaniements hémorragiques intra-tumorales avec ou sans modification de la taille (elle peut grossir ou diminuer alors qu’elle a répondu au traitement).

2. Réponse moléculaire On va caractériser le processus tumoral à l’échelle cellulaire et subcellulaire (= échelle des récepteurs). C’est une méthode encore en stade de développement. On a de nombreuses techniques avec le même objectif qui est de traduire la physiologie fondamentale et le processus de la maladie en un signal d’imagerie. Grands types de traceurs : – Métabolique : comment la cellule se nourrit avec le sucre par exemple, comment elle se comporte après un traitement avec le sucre, si elle fonctionne de la même manière qu’avant le traitement (la cellule tumorale utilise beaucoup de sucre : on peut donc étudier leur métabolisme). – Prolifération cellulaire – Angiogénèse = fabrication des vaisseaux autour de la tumeur – Hypoxie = résistance à la radiothérapie et à la chimiothérapie (car pour que les rayons agissent, il faut de l'O2). –Apoptose = mort programmée des cellules qui peut être entraînée par de l’ADN endommagé, des réactions immunitaires, la chimiothérapie, la radiothérapie…

Sous-jacents biomoléculaires caractéristiques des cellules cancéreuses : Echappement à l’apoptose Autonomes des facteurs de croissance Insensibles aux signaux de non croissance Potentiel de multiplication illimité Potentiel d’invasion tissulaire et de métastases

Utilisent l’angiogénèse : elles défendent les vaisseaux autour pour pouvoir s’autonourrir ⇒ énorme quantité de sucre apportée à la tumeur par ces vaisseaux. Imagerie moléculaire À partir de ces données de base des cellules cancéreuses, on va essayer de voir par des techniques d’imagerie comment se comportent ces cellules tumorales. Le traceur le plus utilisé est le FDG (= FluoroDésoxyGlucose) : une molécule de sucre est marquée par une molécule de fluor. La molécule de sucre va être captée par des récepteurs GLUT1 puis elle va rester dans la cellule cancéreuse. Le traceur FDG va rester dans la tumeur et ne va pas ressortir comme le fera normalement le sucre → accumulation de sucre dans la tumeur. Celle-ci est donc très facilement détectable. C’est une des raisons pour lesquelles on utilise les techniques d’imagerie : on a une grande sensibilité. TEP FDG utilisé dans la réponse thérapeutique : - Dans les tumeurs lymphoïdes - Dans les tumeurs solides (cancer colorectal = CCR, Gastro Intestinal Stroma Tumeur = GIST…) - Capacité d’évaluer dès le premier cycle de CMT (chimiothérapie) son efficacité (pas besoin d'attendre les 6 cycles de chimiothérapie pour mesurer la lésion et donc pour déterminer une efficacité ou non selon l'évolution de la taille de la tumeur) = car on observera une diminution très forte du métabolisme glucidique des cellules cancéreuses. Si la CMT ne marche pas, on va aussi le voir très vite en ne voyant aucune modification dans le métabolisme de la tumeur (amélioration des conditions pour le patient). - Intérêt dans les CMT néoadjuvantes (avant réalisation d’une imagerie, d’une chirurgie): Quand la tumeur est grosse, par exemple dans le cancer du poumon, on va faire une CMT pour diminuer la tailler de la tumeur et faciliter la chirurgie : la tumeur étant moins grosse, on aura plus de chance de passer en zone saine. On va essayer d’identifier de manière précoce les patients non répondeurs à la chimiothérapie pour pouvoir rapidement changer de cure. Une faible activité initiale de la lésion est souvent prédictive d’une faible réponse à la CMT car les CMT classiques agissent sur l'ADN : elles sont là pour casser l’ADN, casser les cellules qui se répliquent, qui se multiplient rapidement. Si les cellules ne se répliquent pas, c’est un cancer qui évolue lentement : les CMT marchent en général moins bien (donc on sait que c'est un bon pronostic car la tumeur n'est pas très proliférative, mais on peut prévoir que le traitement par la CMT sera peu efficace). Vision pronostic de la chimio : Modification du traitement fondée sur la TEP FDG : Grand intérêt pour le FDG grâce au TEP-scan Pas encore de grandes études (sauf pour le lymphome) Premiers résultats encourageants (cancer de l’œsophage)

Mais pour l’instant on ne sait pas encore complétement piloter par le PET-scan, on a besoin encore d’avoir plus de preuves. Critères de réponse et limitation de la TEP FDG : 

Inclusion de la TEP scan dans les critères radiologiques classiques : RECIST 1.1 (ce qui permet d'être plus précis)



Multitude de méthodes pour définir la réponse thérapeutique en TEP => C’est la limitation de la méthode : à partir de quelle diminution de FDG dois-je considérer que la lésion répond ? À partir de quelle valeur métabolique considère-ton que la réponse est partielle, totale, faible … ? C’est à dire comment on définit la réponse thérapeutique au TEP scan, ce n’est pas seulement des mesures, c’est un peu plus compliqué ⇒ on a besoin de critères plus rigoureux.



Mise en place récente des critères PERCIST 1.0 destinés au PET scan (pour savoir à partir de quand c'est une réponse complète et à partir de quand c'est une progression) (Who et RECIST c’est vraiment pour la radiologie classique)



Nécessité de conditions rigoureuses de reproductibilité : de manière générale que ce soit au scanner ou encore plus au TEP scan, il faut que la glycémie soit la même, que le délai d’injection par rapport à l’acquisition soit les mêmes que l’appareillage TEP utilisé et les conditions de réalisation soient les mêmes pour pouvoir comparer les valeurs.

Exemple : Si un patient est diabétique et qu'il a beaucoup de sucre dans le sang, il va y avoir une compétition entre le radiopharmaceutique (injecté en très faible quantité) et le sucre présent en trop grande quantité dans le sang. La tumeur capte le sucre au fur et à mesure, donc le délai entre l'injection est la mesure doit être le même à chaque examen. Il faut aussi que l'appareil de mesure soit le même, car la quantification du sucre dépend beaucoup de l'appareillage TEP. 

Captation du FDG pouvant être influencée par : l’hypoxie, l’inflammation et la glycémie. C’est à dire qu’on n’est pas toujours en train de voir la tumeur, on a d’autres choses autour qui peuvent influencer le métabolisme, soit de la lésion initiale soit de la lésion d’après. Exemple : en cas d'hypoxie, pas de vaisseau donc le FDG ne peut pas être apporté au niveau de la tumeur donc on va mal la caractériser. Exemple : s’il y a une inflammation autour d’une tumeur, le fait même de l’inflammation fait qu’elle est plus fixante qu’elle ne devrait l’être. Si on fait une CMT peut être que c’est simplement l’inflammation qu’on a diminué et pas tant la tumeur. Exemple : en cas d'hyperglycémie, le phénomène de compétition entre glucose du patient et FDG injecté peut diminuer la fixation du FDG (qui est injecté en toute petite quantité car très spécifique donc l'injection de FDG ne modifie pas la glycémie).



Certains auteurs disent aussi parce qu’elle ne marche pas à 100%, qu’elle pourrait aussi donner une information sur une des dimensions de la physiopathologie du cancer. Ce qu’il faut savoir c’est que malheureusement on meurt encore du cancer alors qu’en théorie on a des armes, on a des CMT pour casser les brins d’ADN, des rayons pour casser les tumeurs et pourtant les gens continuent à mourir du cancer, ça

veut dire que ce n’est pas si facile que ça de traiter, de savoir comment le cancer fonctionne et pourquoi il arrive à échapper aux CMT. Le fait de voir le métabolisme d’une lésion c’est une des composantes mais ce n’est pas la seule pour voir le cancer. A ne pas retenir : Critères PERCIST: Comment on utilise ces critères ? On va, sur 2 examens d’intervalles, étudié si la tumeur a répondu ou pas à la CMT. On va se servir d’une zone de référence qui n’est pas censée avoir bougée entre les 2 examens comme par exemple le foie. On va vérifier si la mesure SUV (Standard Uptake Value), chiffre qui nous permet de dire la quantité de glucose qu’utilise la tumeur, on va voir si il n’y a pas une grosse différence entre les 2 c’est à dire est ce que l’examen est comparable ou pas ? Une fois qu’on s’est assuré que l’examen est bien comparable, on va calculer la différence entre le pic value (différence d’une zone d’intérêt la plus intense et on va vérifier si par exemple la lésion a diminué/augmenté d’intensité : - Si elle a diminué d’intensité on va dire qu’elle a réduit de manière partielle - Si elle a complétement disparue c’est une rémission complète - Si elle a augmenté en intensité on va dire qu’il y a une progression de la lésion Pour illustrer ce cas, une tumeur du pancréas est présentée avant et après traitement (traitement par thérapie ciblée). Sur le scanner, la tumeur semble avoir augmentée un peu de taille, en tout cas n’a pas diminué de taille, donc ça serait plutôt soit une stabilité, soit une progression tumorale et sur le PET Scan, on voit bien que le métabolisme de la lésion tumorale a nettement diminué. Selon les critères PERCIST, on aurait une réponse métabolique complète car il n’y a quasiment plus de fixation pathologique. Ceci change complètement les choses en fonction des techniques utilisées. Et c’est là que l’imagerie du cancer se déplace. En effet parce que grâce au stade TNM, et maintenant grâce aux nouvelles techniques comme le PET Scan, on est capable de voir un cancer se stadifier correctement à plus de 90% par contre on n’est pas toujours capable de savoir rapidement si une chimiothérapie marche ou non.

PET/CT avant (1) et après traitement (2) d’une KC pancréas par un traitement expérimental (mTOR)

Baisse du SUL (41%) alors que la masse est stable au scanner = Réponse métabolique complète selon PERSIST. Donc, grâce au TEPscan, on voit qu'il y a une réponse car diminution du métabolisme, alors que selon les critères PERCIST on aurait cru a une absence de réponse au traitement car la taille de la tumeur était inchangé. D'où l'intérêt d'évaluer le métabolisme tumoral. => On peut utiliser d’autres voies qui sont à l’étude pour étudier les cellules cancéreuses :

Imagerie de la prolifération cellulaire (TEP FLT) 

FLT : Fluoro-L-thymidine



Analogue d’un nucléoside (thymidine)



Mesure l’activité de synthèse de l’ADN. On peut voir en temps réel l'ADN qui se multiplie. On va marquer cette thymidine avec un marqueur. Plus il y a de chaines d’ADN, plus la tumeur prolifère (on évite les erreurs car on ne verra pas les cellules normales qui consomment beaucoup de sucres comme les macrophages qui ne sont pas des cellules cancéreuses).

 

FLT : créée à l’origine pour être un anti-rétroviral ou anti-cancéreux



Activité influencée par la CMT car la chimiothérapie agit contre la réplication cellulaire (mais c’est un traceur qui ne serait peut-être pas intéressant dans l’immunothérapie, les thérapies ciblées ou la radioimmunothérapie parce qu’elle n'explore que la prolifération cellulaire).



Marqueur de la prolifération (tumorale)

Etude clinique Ce traceur est < FDG pour le bilan d’extension, c’est à dire qu’avec ce traceur on voit moins bien les métastases et les tumeurs ganglionnaires qu’avec le FDG ⇒ Le sucre étant très consommé par les cellules, il donne une meilleure sensibilité. Ce traceur est > FDG pour les tumeurs cérébrales. Le cortex consomme beaucoup de sucre à l'état normal donc on ne va pas pouvoir distinguer les zones tumorales des zones normales, du coup on voit mieux les tumeurs cérébrales avec la thymidine comme traceur (de plus les cellules du cerveau ne se multiplient pas beaucoup à l'état normal donc si on voit l'utilisation d'ADN on sait que ce sera une lésion cancéreuse). Résultats encourageants pour l’évaluation de la réponse au traitement sur certains types de cancer.

Critères de réponse et limitation de la TEP FLT • Fixation importante sur la moelle osseuse et le foie => l’analyse de ces organes est difficile, ce qui pose problème car les métastases vont souvent dans la moelle osseuse et dans le foie. • Faux positifs : la thymidine va être absorbée dans la prolifération des lymphocytes qui ne seraient pas du tout cancéreux => du coup on peut voir aussi l’inflammation alors qu’on ne veut voir que la prolifération tumorale. • Contraste < FDG : on détecte alors un peu moins bien, on est moins à l’aise pour faire de l’imagerie. Le FDG représente des quantités phénoménales de sucre qui arrivent dans la tumeur, alors qu'à l'échelle d'une tumeur, l'ADN est tout petit. On a donc peu de radioactivité par cellule. • Le traceur est-il retenu dans la cellule? Certainement que non, c’est peut-être pour ça qu’on voit moins bien la cellule cancéreuse, le traceur peut aussi repartir dans le reste des tissus. • Non prédictif dans tous les types de cancers

Imagerie de l’angiogénèse Le cancer modifie les tissus environnants et créé de véritables réseaux routiers pour se faire approvisionner en sucre et faciliter sa multiplication. On peut alors créer des thérapies ciblées qui empêchent la tumeur de créer de nouveaux vaisseaux : techniques antiangiogéniques : cytostatiques. Cette technique pourrait être intéressante parce que les nouveaux médicaments agissent beaucoup sur l’angiogénèse et sont cytostatiques (ils ne touchent pas la tumeur) et le but c’est de bloquer le réseau vasculaire. On empêche la tumeur de se nourrir et on espère l’asphyxier de cette manière. Plusieurs traceurs PET Scan sont à l'étude.

Les 2 images ci-dessus montrent le même patient. On pourrait penser que ce sont les mêmes images, mais on ne voit pas la même chose. Dans une on voit le métabolisme, la consommation de sucre et dans l’autre on voit le réseau angiogénique. On a deux infos différentes et qui se rejoignent pour un même patient. Par exemple, on voit ici une métastase (première flèche noire, celle la plus en haut) qui consomme pas tant de sucre que ça avec un réseau angiogénique assez développé.

On voit bien l’importance de l’imagerie mais on n’est pas obligé à chaque fois de biopsier chaque métastase, on peut voir en temps réel comment la tumeur se comporte après chaque ligne de chimiothérapie. On parle beaucoup de génétique, on espère grâce à la génétique, une fois qu’on a la tumeur, de pouvoir étudier le génome de la tumeur et de pouvoir traduire sa sensibilité aux médicaments, mais c’est un combat qui est perdu d’avance. En effet la tumeur c’est un peu comme les bactéries, elles ont des mécanismes de défense, c’est pour ça qu’on n’arrive pas à soigner la plupart des cancers, la tumeur va changer en fonction des clones. Il y a des clones qui vont disparaitre et qui vont changer en fonction des chimiothérapies qu’on va utiliser. Et donc du coup le fait d’avoir simplement étudié la première lésion ne nous permettra pas de savoir comment sont les autres métastases, c’est un peu une illusion. Antiangiogéniques : cytostatiques Nombreuses cibles (RGD, VEGF, MMP) Meilleure visualisation des métastases d’une tumeur neuroendocrine avec 18F-galacto-RGD (a) comparativement au 18FDG (b)

Imagerie de l’hypoxie La notion d’hypoxie est importante à connaitre car elle traduit la résistance à la radiothérapie et chimiothérapie qui ont besoin d'oxygène pour faire une radiolyse de l'eau et pour détruire la tumeur. Donc s'il y a un manque d'oxygène, on sait qu'on aura une moins bonne efficacité. Plusieurs traceurs sont encore à l’étude pour essayer de voir si la tumeur est hypoxique, s’il faut augmenter les doses de radiothérapie ou au contraire les diminuer en fonction de l’hypoxie de la tumeur. Les différents traceurs sont : F-MISO, FAZA, Cu-ATSM Souvent il y a de nombreuses limitations et beaucoup de questions pour passer à la pratique clinique, pour savoir exactement comment utiliser ces traceurs pour piloter le traitement.

Imagerie de l’apoptose Méthode intéressante car c’est la mort programmée des cellules et on peut voir avant même que la cellule soit détruite le fait que les cellules cancéreuses se mettent en apoptose. Des traceurs peuvent le prédire. Donc on peut savoir plusieurs semaines à l’avance si le traitement va agir. Cette mort programmée peut être entrainée par de l’ADN endommagé par les réactions immunitaires, chimiothérapie (CMT), RxT (radiothérapie) Plusieurs traceurs sont encore à l’étude: Annexin V (SPECT), 18F- ML-10

Imagerie de la perfusion Des calculs extrêmement complexes, des études compartimentales très dures à mettre en œuvre, très longues vont permettre de mesurer la perméabilité des vaisseaux (néoangiogénèse par exemple).

On va utiliser des agents de contraste TDM/IRM. On va mesurer la perméabilité avec facteur KTRANS qui va être le reflet de la néoangiogénèse autour d'une lésion tumorale. (Encore à l'état préclinique, ce n'est pas validé). Si on rajoute l'IRM et la PET, on peut avoir de nombreux critères en imagerie (l'oxygène, le métabolisme, le volume sanguin, la consommation d'oxygène, l'hypoxie, la vascularisation, la synthèse d'ADN, les transmetteurs, l'activité enzymatique, l'activité angiogénique). On peut avoir en TEP grâce à des radiotraceurs différents, une multitude de renseignements sur les lésions tumorales. Par l'IRM aussi, on peut avoir des coefficients de perfusion, des métabolites, des fibres, la consommation d'oxygène, les migrations des cellules marquées par du sucre... → Perspective d'avenir : l'imagerie va pouvoir vraiment guider la prise en charge du cancer.

(Ronéo 2013:) Complémentarité IRM-TEP

2014 : En résumé, les critères de réponse avec les critères WHO, RECIST, ChOï Choi : c’est pour les thérapies ciblées. On a vu que le *** ne marchait pas, les radiologues sont un peu désarmés avec ça. Donc on a essayé de voir un peu la densité. Et on a vu que si le

traitement marchait au bout d’un certain moment, la densité des tissus devenait moindre. Du coup même si la tumeur n’avait pas changé de taille, la densité avait bien diminuée. Cela pouvait être considéré comme un bon critère de réponse au traitement. On s’aide un peu de ça pour l’imagerie morphologique pour l’aide aux diagnostiques un peu trop hasardeux dans certains cas. Ici on a les RECIST modifiés et les critères PERCIST (c’est pour le PET Scan) 2015 : Avant on n'utilisait pas le couplage TEP-IRM car trop coûteux mais dans quelques années pourquoi pas (on attend que les indications soient plus larges). On combine les différents traceurs pour permettre la PRÉDICTION.

V.

Particularité tumorale

On va aller dans un autre domaine, on a vu le potentiel important dans l’imagerie de la réponse au traitement et le but ici est de sauver des vies, d’augmenter la survie des patients par un meilleur contrôle du traitement. Une autre façon d'utiliser l'imagerie pour le cancer : la recherche de primitifs inconnus révélés par les syndromes paranéoplasiques (= ensemble de syndromes qui nous fait suspecter qu'il y a un cancer quelque part).

1. CAPI (CArcinome de Primitif Inconnu) Pas à retenir:

50 % des cas : adénocarcinomes différenciés 30 % des cas : adénocarcinomes ou carcinomes peu différenciés 15 % des cas : carcinomes épidermoïdes 5 % des cas : tumeurs peu différenciées. Les tumeurs les plus connues dans ces cas-là, c'est à dire celles qu'on a du mal à voir (difficilement palpables) sont : les tumeurs du pancréas, du poumon, du colon et du rectum, du rein et de l’estomac représentent 50 à 73 % des tumeurs primitives des CAPI. On fait aussi une distinction entre les tumeurs de : - Tête et cou (Révélées par les ganglions) - Autres

2. Syndromes para néoplasiques Les syndromes paranéoplasiques peuvent être de différentes sortes, en particulier neurologiques, mais aussi d'autres formes. La TEP a montré sa supériorité par rapport à toutes les autres techniques d'imagerie. Par sa sensibilité de détection, elle peut détecter des tumeurs très petites et n'importe où sur le corps. C'est la seule technique pour faire le corps entier.

3. Un cas Clinique difficile 1ère partie Patient avec tumeur neuroendocrine (TNE) métastatique hépatique résistante au traitement habituel. Une tumeur neuroendocrine est un type particulier de tumeur qui a la propriété de se dédifférencier, d’être très facilement identifiable avec des AC en histologie. Une équipe médicale demande un bilan complet d’imagerie dont un Octreoscan (= scintigraphie) (SPECT/CT) = imagerie des récepteurs à la somatostatine (exprimés par les TNE), c’est une imagerie qui fonctionne bien. On sait que pour ce type de tumeur un traceur qui marche très bien c'est l'octréoscan, parce qu'il va se fixer sur les récepteurs à la somatostatine qui sont surexprimés par les TNE. Détection importante et performante. On voit un foie très volumineux avec de multiples lésions tumorales : on voit toutes les lésions hépatiques.

Questions 1 1. Les métastases fixent l’Octreoscan ? Oui, c’est avec l’octréoscan qu’on voit toutes ces métastases-là. Les métastases hépatiques fixent l’octréoscan.

2. Ces métastases sont donc différenciées ? Oui, cet octréoscan va permettre de voir les récepteurs à la somatostatine qui sont vraiment spécifiques des tumeurs neuroendocrines différenciées (elles gardent leurs propriétés d’origine) contrairement à une tumeur dédifférenciée, c'est à dire qui perd ses propriétés d’origine. Les tumeurs dédifférenciées deviennent en général de plus en plus agressives.

3. SPECT/CT utile ? Pourquoi une imagerie en 3D couplées au scanner ? Finalement une imagerie planaire aurait était suffisante ! On peut se demander si la tomoscintigraphie couplée au scanner était vraiment utile car finalement une imagerie planaire aurait peut-être été suffisante. Est-ce qu’on avait vraiment besoin de fusionner au scanner. C’est une question qu’on se posait au départ car on voit que ça fixe l’octréoscan. On n’a donc pas besoin de voir si chaque lésion fixe la tumeur.

4. Selon les recommandations il n’y a donc pas besoin de faire une TEP-FDG ? Oui, selon les recommandations, pour les TNE, après le scanner, il faut réaliser un octréoscan, et si l'octréoscan fixe, il n’y a pas besoin de faire un TEP Scan car on considère que la tumeur fixe l’octréoscan et est donc une tumeur différenciée. (TEP-scan uniquement si la tumeur ne fixe pas l'octréoscan).

5. Il y a-t-il un intérêt à réaliser une IRM ? C’est discuté, on ne sait pas. On va voir des lésions, mais on a déjà vu qu’il y a des lésions hépatiques, et donc qu’il n’y aura peut-être pas intérêt à réaliser une IRM hépatique. Qu'y a t-il de plus à voir ?

6. Ce traceur a une élimination par voie urinaire ? Oui car on voit la vessie, c'est à dire que le traceur de l’octréoscan a été éliminé par voie urinaire.

7. La fixation hépatique autorise la réalisation d'un traitement par radiothérapie vectorisée par Octréotide marqué au 177Lu ? Oui, l'octréotide va être le même vecteur, sauf que le marquage de la molécule peut être différent (même si le vecteur est le même). Le Lu est beaucoup plus puissant que le Radium (utilisé pour l'octréosacan = imagerie). Il va détruire les cellules tissulaires, dans un but de traitement par radiothérapie vectorisée (le vecteur va aller sur les cellules cancéreuses, et c'est à partir du vecteur que les rayons vont se propager, contrairement à la radiothérapie externe où le rayon vient de l'extérieur). À comprendre : si la tumeur fixe l'octréoscan, c'est donc que l'octréotide sera efficace car se fixera aussi.

2ème partie Un traitement par radiothérapie vectorisée à l’Octreotide est décidé. Ci joint l’Octreoscan (en fait un Ga-68 Octreotate PET) post-traitement On refait le PET après le traitement.

Questions 2 1. C’est un échec total ? NB : on n'est pas vraiment dans une thérapie très ciblée, donc on s'attend à une diminution de la taille de la lésion.

Oui, on a l'impression que c'est même pire (les lésions ont grossi). Donc en fait cette tumeur, ces lésions-là n’ont pas été traitées par notre traitement, c’est un échec du traitement sur cette donnée d’imagerie.

2. Un simple scanner ou une IRM aurait suffi pour attester cette non réponse au traitement ? Comme l'octréoscan est très cher, on peut effectivement se poser cette question.

3ème partie Dr House suivait le dossier en coulisse et nous dit que nous n’avions rien compris et que l’on a certainement considérablement amélioré le pronostic du patient avec notre traitement. Il nous montre les TEP-FDG qu’il avait fait réaliser en douce avant et après traitement. Sur le TEP Scan, avant traitement, on voyait sur le patient de multiples métastases. Cependant on voit que ce n’est pas la même distribution que sur l’autre scan. Ce ne sont pas les mêmes métastases que l’on voyait sur l’autre scan. Une fois qu’on a fait notre traitement, on voit qu’il n’y a plus du tout de métastases. Le foie est toujours aussi gros, mais il ne capte plus le FDG.

Est-ce que Dr. House débloque ? Le radiologue a montré que les lésions hépatiques ont augmenté de taille, l'octréoscan montre que les lésions hépatiques ont augmenté de taille. Il s'agit incontestablement d'une progression tumorale selon les critères RECIST.

Indice 1 : Dr House a toujours raison, donc certainement, c’est le radiologue qui se trompe. Indice 2 : La captation du FDG est le témoin d’une dédifférenciation cellulaire. Dédifférenciation = agressivité tumorale = mauvais pronostic Une cellule tumorale évolue au cours du temps. La cellule dédifférenciée qui capte le FDG est très agressive. Et on voit que ce patient avait des métastases agressives (la tumeur avait perdu son identité initiale pour devenir comme une tumeur qui dégénère, qui devient extrêmement agressive). Indice 3 : La radiothérapie est efficace sur les cellules en mitose, donc sur les cellules agressives, celles qui consomment du FDG pour se multiplier. Avec cet exemple-là, on illustre quoi? La radiothérapie est efficace sur les cellules en mitose. Comme les rayons cassent l’ADN, on va pouvoir alors aller casser leur ADN. Donc ça détruit les cellules qui se répliquent de manière rapide notamment les cellules agressives. Ces cellules agressives consomment du FDG pour se multiplier, elles ont besoin d’énergie pour se répliquer.

4ème partie Que s’est-il passé? Dr House : La solution se trouve dans la notion d’hétérogénéité tumorale. En fait initialement, les métastases comportaient plusieurs clones différenciés (vus avec l'octréoscan) et dédifférenciés (Cdd vus avec le TEP FDG). Chaque technique voit une spécificité de la tumeur. Bien que la cible de la radiothérapie était les clones différenciés, l'octréoscan marqué au Lu est allé sur les cellules qui fixaient l'octréoscan. En fait ce sont les cellules dédifférenciées (qui fixaient le FDG) qui ont été détruites par la radiothérapie. Les clones différenciés, se multipliant peu, ont été peu sensibles à la RxThérapie. L'imagerie morphologique était complètement dépassée car elle nous montre des lésions («des boules»), mais ici, on va plus loin, on veut savoir ce qui se passe à l'intérieur de ces «boules». Le scanner voit des métastases, mais il est incapable de dire comment ça fonctionne à l’intérieur. Il faut vraiment aller au fond des lésions avec une méthode d’imagerie beaucoup plus sophistiquée, beaucoup plus fine dans l’interprétation pour essayer de comprendre ce que fait un traitement. Chez ce patient il y avait une coexistence de clones. On a cru avoir vu toutes les lésions. Mais Dr House a vu les Cdd indicateurs de mauvais pronostic. Quand on a fait la radiothérapie ciblée, on pensait qu'on allait la suivre à l'octréoscan puisqu'on l'avait réalisé à partir de l'octréoscan. Mais on a vu que ça ne répondait pas. Alors Pourquoi il y a même eu une progression ? Les clones les plus agressifs qui commençaient à prendre de la place ont été détruits et les autres cellules (Cd) ont repris la place. On sait qu'il y a un meilleur pronostic quand il n'y a pas de fixation au FDG. Donc on a probablement amélioré le pronostic du patient.

Ce qu'il faut savoir à l'heure actuelle : les recommandations n'ont pas beaucoup de sens. Aujourd'hui on se base souvent sur la taille de la tumeur vue au scanner pour donner la CMT ou pas. Et parfois on ne comprend pas pourquoi il y a quand même une progression tumorale. On ne sait pas faire. La notion d'hétérogénéité tumorale est fondamentale.

C'est le cas pour toutes les tumeurs. Malgré nos CMT ciblées, il y a encore des gens qui meurent d'un cancer. Donc ça veut dire que le cancer a pris le pas et que le traitement ne marche plus. En effet la cellule mute, évolue au fur et à mesure. Il y donc plus de traitement pour cancer qu'on ne peut étudier. On ne sait pas analyser une tumeur, on ne sait pas prédire si ce traitement va agir sur ce patient-là. On fait de l'évidence base médecine au lieu de la médecine personnalisée. On voit l'espérance de survie sur des groupes de patients prenant un traitement. On fait donc comme si tous les patients étaient les mêmes. Or pour un même organe, deux personnes n'ont pas forcément le même cancer. Grâce à la biologie on évalue les traitements en fonctions des récepteurs présents sur les cellules par exemple (analyse génétique a postériori). Dans notre cas : Si on avait fait une biopsie, on aurait eu une Cd à un endroit, mais on n'aurait pas forcément vu que ce patient présentait des Cdd à d'autres endroits. Or Cd = Bon pronostic et même pas de CMT. On prélève un échantillon et on fait une conclusion quant à l'organisme entier. L'histologie fige l'analyse et ne permet pas une évolution du traitement selon l'évolution de la tumeur. Après les séances de thérapies les clones changent. On ne peut donc pas se baser que sur la génétique. On ne peut pas faire des prélèvements partout. La seule manière de savoir où on en est c'est l'imagerie médicale (au niveau du corps entier). Il faut donc des traceurs multiples.

Questions 2013 : Question d’élève : Ici on voulait traiter les clones différenciés, on a raté, donc on a traité les dédifférenciés, c’était ça la démarche? Réponse du professeur : Oui, le but c’était d’illustrer la difficulté en imagerie de piloter un traitement parce qu’on voit que rien qu’avec l’imagerie morphologique, rien qu’en voyant la taille des lésions, on n’arrive pas à piloter correctement le traitement parce qu’en ayant un traitement efficace sur les tumeurs les plus agressives, on a cru qu’en contraste le traitement n’avait pas agi. Et puis ces tumeurs-là, on ne savait pas si elles étaient différenciées ou dédifférenciées car elles sont traitées différemment. Une tumeur différenciée est de bien meilleure pronostic que dédifférenciée et son traitement sera diffèrent. C’est important de savoir comment ça fonctionne à l’intérieur. Question d’élève : A la base on voulait traiter le moins important? Réponse du professeur : On raisonne de manière grossière, c'est à dire, on voit des lésions et on veut les enlever, on ne se pose pas trop de questions. On n’a pas encore assez de finesse. Est-ce qu’il faut traiter les

tumeurs différenciée, ou alors les dédifférenciées ? Pour l‘instant, cette imagerie moléculaire n’est pas encore bien utilisée car c’est la radiologie qui domine. Cette radiologie est incapable de piloter tout ça. Pour l’instant, les médecins ne savent pas encore raisonner comme ça. Il manque encore des données et les études qui évaluent les traitements, les évaluent encore au scanner, c'est à dire qu’il y a des nouveaux traitements, des traitements qui marchent très bien mais comme on les voit au scanner en utilisant simplement la taille de la lésion, on dit que cela ne marche pas. Mais on s’est rendu compte que ce n’était pas le scanner qui décidait car la survie, des fois, évoluait et du coup on ne sait pas sélectionner les patients. Si on donne un traitement à tout le monde, on n’est pas capable de dire à l’avance quel patient va répondre à quel traitement. Si on avait fait un PET Scan dès le départ et qu’il était revenu négatif, on n’aurait pas eu besoin de faire cette radioimmunothérapie parce qu’on aurait su à l’avance qu’elle avait de forte chance de ne pas marcher. Or on l’a fait car c’est fait avec l’octréoscan. Question d’élève : Vous devez “tâtonner” pour trouver? Réponse du professeur : Il faut se rendre à l’évidence, les gens meurent de leur cancer car on ne sait pas les traiter et on les connait pas bien, on ne sait pas quand donner le bon traitement, quel traitement est efficace. C’est à cause de ça que les gens meurent. Plus on aura de connaissance sur le cancer, mieux on saura comment il fonctionne de l’intérieur et plus on sera apte à donner le meilleur traitement qu’il soit. Et pour cela, il faut avoir des outils de pilotage. Un des futurs outils de pilotage serait l’imagerie fonctionnelle parce que l’imagerie anatomique est dépassée et on ne pourra plus aller plus loin que l’on est déjà maintenant. On ne pourra plus faire de progrès avec le scanner ou l’IRM. On a besoin de savoir pour le cancer comment ça fonctionne à l’intérieur, quelles sont les molécules qui vont agir, qui sont susceptibles d’agir ou pas, rapidement ou lentement. On ne va pas donner des lignes de chimiothérapie à des gens sur qui on sait que cela ne fonctionnera pas pour se rendre au bout de 3 mois que cela n’a pas fonctionné. Ceci est long car il faut prouver et surtout mettre sur le marché des radiotraceurs qui sont chers à produire. On est dans une phase de mutation. On voit les oncologues s’évader dans la génétique moléculaire qui est une voie sans issus parce que le fait de prélever une tumeur, de l’analyser et d’en déduire tous ce qu’il se passera après, c’est faux. En effet, car si par exemple on avait prélevé une métastase de cette tumeur, on aurait peut-être prélevé une métastase différenciée et on aurait mis en conclusion : cette tumeur est différenciée. Mais on n’aurait pas vu la métastase à coté qui, elle, est dédifférenciée. Si on prélève que quelque chose, on a une vue totalement réduite. Ici, c’est l’anatomopathologie qui domine et qui nous fait progresser petit à petit mais qui est très loin d’être satisfaisant et ce n’est pas comme ça qu’on gagnera le combat contre le cancer. Les radiologues expliquent parfois que le PET Scan est moins performant pour voir des métastases dans certains types de cancer. Les radiologues intègrent le scanner dans les machines. Ceci nécessite une nouvelle façon de concevoir le cancer et cela va prendre du temps.

4. Hétérogénéité tumorale et TEP L’hétérogénéité tumorale, c’est vraiment quelque chose sur laquelle le combat contre le cancer va aller dans les 10 ou 20 prochaines années. On ne sait pas encore comment. Pour l’instant quand on parle d’hétérogénéité tumorale, on se fixe beaucoup sur la génétique. On se trompe en fait on prend une tumeur, on l’enlève, on l’opère, on analyse son génome, mais une fois qu’on aura fait la chimiothérapie, cela ne sera plus la même tumeur, la tumeur aura été modifiée. Si la tumeur ne se serait pas modifiée ou ne se clonerait pas sans arrêt, le cancer serait facilement destructible. Or ce n’est pas le cas. Pour aller plus loin, on aura besoin d’analyser le génome de la tumeur pour savoir l’intimité de la tumeur en temps réel et sur tout le corps, c’est quelque chose de basique. Ici, la seule issue, c’est l’imagerie, car elle permet de localiser les tumeurs sans avoir à les analyser les unes après les autres et elle peut dire en instant réel, après chaque cure, chaque ligne de chimiothérapie où est-ce qu’on en est et pouvoir piloter en temps réel les chimiothérapies, les thérapies ciblées. L’avenir passera forcément par cette phase-là, or elle est très ralentie à cause du coup de fabrication des radiopharmaceutiques.

A. Hétérogénéité Inter-tumorale Plusieurs radio-traceurs : Des tumeurs différentes peuvent capter de manière différente 2 ou plusieurs traceurs : Exemple : TNE, Kc thyroïde On a des clones de base très facilement discernables, qu’on distingue très facilement avec 2 méthodes d’imagerie. On voit avec l’octréoscan des tumeurs différenciées et avec le FDG, des tumeurs dédifférenciées. Dans le cancer de la thyroïde, on fait de l’Iode 131 et on voit les tumeurs différenciées et avec le PET Scan, on va voir les tumeurs de la thyroïde dédifférenciées. Malgré cela, on voit que dans les recommandations, les gens n’ont rien compris avec l’exemple de la TNE : Quand les TNE fixent à l’octréoscan, il n’y a pas d’indication de faire une TEP-FDG. Beaucoup de ces médecins ne comprennent pas la démarche, que le but n’est pas de détecter la TNM (le nombre de lésions), c’est d’aller plus loin, c’est de voir comment sont les lésions à l’intérieur. Aussi, ces médecins n’ont pas d’outils forcément clairs pour répondre à ces questions. FDG : des tumeurs différentes peuvent capter de manière différente le FDG

B. Hétérogénéité Intra-tumorale Plusieurs radio-traceurs: La même tumeur peut capter de manière différente plusieurs traceurs FDG : une diminution de FDG peut traduire de la nécrose mais également l’apparition de nouveaux clones. Une tumeur qui fixait avant le FDG ne fixe plus, ceci ne veut pas dire forcément que la tumeur est morte, mais peut-être que d’autres clones se sont substitués à la tumeur et utilisent un autre mécanisme pour se nourrir.

Il y a alors une hétérogénéité inter et intra-tumorale dans la même tumeur. Il peut y avoir des mécanismes de fonctionnement différents et de plus, la tumeur peut évoluer au cours du temps avec la pression des chimiothérapies. ⇒ Donc si une population de cellules diminue, ce n'est pas pour autant que le cancer diminue. Il faut multiplier les différentes techniques d'imagerie pour voir l'évolution des différentes populations cellulaires qui composent la tumeur (si une 1ere pop cellulaire diminue, une autre peut en profiter pour gagner de l'espace par exemple si cette 2e population se nourrit différemment et donc est moins sensible au traitement utilisé qui a pourtant été efficace sur la 1ere population).

5. Phéochromocytome (ronéo 2013)

Exemple : une autre tumeur différenciée, c’est le phéochromocytome qui est une tumeur des surrénales. L’imagerie qui est recommandée est l’imagerie morphologique c’est à dire le scanner pour voir la masse surrénalienne mais le scanner ne permet de pas de dire ce qu’il y a dans cette surrénale, est-ce un cancer ? Le phéochromocytome permet de voir avec un traceur, le I-123MIBG qu’on utilise de façon courante, que c’est une tumeur maligne car on voit de multiples métastases ailleurs réparties un peu partout dans le squelette = métastases osseuses. Si on utilise un autre radiotraceur, la FDA (fluorodopamine), on va reconnaitre certaines métastases mais on va en voir d’autres en plus. Si on utilise la FDOPA (fluoroDOPA), on va en voir qu’une. Si on utilise le FDG, on peut voir quasiment tout aussi. Avec plein de traceurs différents, on va voir des choses différentes. Pourtant c’est le même patient. Même les médecins nucléaires, en fonction du traceur qu’ils utilisent, ne savent pas comment utiliser ces informations. A quoi ça sert d’utiliser tous ces traceurs qui expriment quelque chose de diffèrent. Son expression d’hétérogénéité, les métastases se comportent toutes différemment, on voit qu’il n’y a pas une métastase d’un cancer comme les cancérologues l’imaginent. Il y autant de métastases différentes que de cancers, chaque lésion est différente.

C’est un concept pour lequel on ne sait pas trop vraiment quoi faire. Autant à la FDG avec la tumeur différenciée, on commence à comprendre que ce n’est pas le même traitement, avec les tumeurs dédifférenciées, ce sera plutôt réceptif à la chimiothérapie, aux rayonnements et avec les tumeurs différenciées à d’autres médicaments. Qu’est-ce qu’on fait de toutes ces informations? Pour l’instant on n’est incapable de savoir, en fait on ne progressera qu’en étudiant les médicaments, ceux de chaque radiopharmaceutique. Question d’élève : Tous les marqueurs présents ici ne présentent pas tous l’agressivité de la tumeur ? Réponse du professeur : Oui, on sait que le FDG montre l’agressivité, un des mécanismes de l’agressivité et les autres entre le FDA ou la FDOPA, il n’y a pas vraiment de différence en terme d’agressivité, on ne sait même pas l’étudier, on ne sait pas quelles implications cela pourrait avoir dans le traitement futurs. La seule chose qu’on voit, ce sont les métastases qui s’expriment, ce sont de nouvelles tumeurs, qui ont chacune leur comportement. Et ce n’est pas simplement la réplique de la tumeur initiale. Ce n’est pas simplement en faisant une analyse anatomopathologique sur la première tumeur qu’on saura comment se comportent toutes les autres métastases. Et c’est pour ça qu’on n’arrive pas à traiter les patients métastatiques car on détruit des métastases, mais il y en a toujours d’autres qui arrivent. On ne sait pas pourquoi et on ne sait pas analyser car on considère que c’est toujours la même tumeur ce qui n’est certainement pas le cas si elle a échappé au traitement. Ce sont des tumeurs qui échappent aux traitements, qui expriment des marqueurs différents. L’avenir de la médecine c’est de comprendre, d’essayer de choisir les marqueurs en TEP Scan, en imagerie fonctionnelle les plus pertinents pour pouvoir guider après le traitement et savoir exactement ce qu’il se passe en temps réel.

RETENIR : - Tep-SCAN : Pour voir les tumeurs dédifférenciées uniquement, pour décrire les lésions, c’est ça qui nous intéresse. Question d’élève : Est-ce qu’on pourrait utiliser un marqueur commun a plein de chose différentes, à plein de marqueurs différents, c’est à dire un marqueur commun qui permettrait le traitement. Est-ce que ce serait possible ? Réponse du professeur : Pour l’instant avec la TNM, et le but quand on compare les examens de performance d’imagerie, on ne cherche pas à savoir si le scan va permettre de voir plus de tumeurs dédifférenciées ou pas. Quand on compare au scanner, on va dire : est-ce que ça sent une plus grande sensibilité de détection pour une tumeur du rein par exemple, est-ce qu’elle est plus importante ou pas que le scanner. Si cela semble une sensibilité de détection de 60% alors que le scanner est à 70%, il n’y aura pas besoin de faire de TEP Scan. Quand une tumeur est différenciée, le TEP Scan ne verra pas de métastases mais chez les patients où les tumeurs sont dédifférenciées, le TEP Scan en verra, et même plus que le scanner en voyait car on est toujours limité par le scanner. Avoir une imagerie qui voit tout, on pourrait en imaginer, mais que va-t-on en faire? Voir 250 métastases alors qu’on en voyait 110.

Le TEP, malgré qu’il voit les tumeurs dédifférenciées, est le plus performant pour la plupart des cancers parce que la plupart des cancers sont agressifs. Dans certains cancers (cancer du rein) comme certaines tumeurs ne fixent pas le FDG, on va considérer qu’il est moins performant, or pourtant il reste plus performant chez un patient, on va voir les métastases en TEP, mais en scanner, on ne les verra pas. Ce qu’il faut retenir, c’est qu’il y a eu de gros progrès en imagerie morphologique. Les scanners ont augmenté le nombre de barrettes, diminué l’épaisseur de coupe, ce qui augmente la performance, et l’IRM aussi. A l’heure actuelle, ce qu’on nous demande c’est un bilan d’extension, c’est nous dire : est-ce qu’il y a des métastases ganglionnaires dans le viscérale car là-dessus, les cancérologues savent agir, savent gérer. On sait que les critères pour répondre au traitement basé sur l’imagerie morphologique sont obsolètes car cela ne marche plus avec des nouveaux traitements, c’est très grossier car il fallait attendre la fin de la chimiothérapie pour prendre son décimètre et dire “ça ne marche pas”, alors que le patient est fatigué, épuisé par la chimiothérapie. On est incapable de dire à l’avance les patients qui vont répondre à ce traitement par exemple pour les traitements de l’angiogénèse. Donc on va donner ce traitement à 100 patients pas forcément au bon moment, on va les donner d’emblée car statistiquement, on sait que ça augmente de 3 mois la survie et qu’il y aura peut-être bien 3 patients qui vont bien répondre pendant 3 ans. Du coup ça coute des milliards, les industries pharmaceutiques sont ravies parce qu’on n’a pas d’autre choix que les donner, mais on a des problèmes de santé publique qui vont augmenter, plus on avancera et on trouvera de plus en plus de traitement grâce aux biotechnologies et on ne pourra pas indéfiniment mettre tout le monde sur ce genre de traitement. Le système de sécurité sociale va exploser et puis ces traitements ont aussi plein d’effets secondaires. On va empêcher des gens, à cause du traitement qu’ils ont eu d’avoir d’autres traitements qui auraient peut-être pu marcher sur eux. Tout le défi, c’est de savoir à l’avance quel est le traitement qui va marcher sur ce patient, mais sur un patient et pas sur un cancer comme on le fait aujourd’hui. On va faire une thérapie personnalisée. Maintenant, on donne le traitement à tout le monde et on dit à la fin “ça ne marche pas”, "je ne sais plus quoi donner d’autres”. On tire à l’aveugle. Et ceci n’est pas possible avec les nouveaux traitements. Les chimiothérapies agissent de la même manière, c’est fait pour casser les molécules d’ADN, casser les molécules qui se répliquent. Cette méthode ne va pas faire la différence entre un cancer par rapport à un autre car on n’est pas dans la finesse, on est là pour détruire la tumeur. Alors que les thérapies ciblées, c’est comme si on cassait une voie ferrée, empêchait une voie de cheminement, c’est beaucoup plus fin. On a besoin de renseignement comme l’imagerie: cette molécule exprime l’angiogènèse, je pense que ce traitement marchera sur elle. Pour l’instant c’est grossier, on envoie et puis on voit.

Conclusion Imagerie cancérologie:  Très gros progrès de l’imagerie morphologique ces 30 dernières années avec relais depuis ces dix dernières années par l’imagerie métabolique (Tep-scan).

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Stadification TNM encore standard dans le bilan d’extension reposant essentiellement sur l’imagerie morphologique et intégrant également les données de la TEP-FDG.

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Critère de réponse au traitement : RECIST : reposant essentiellement sur imagerie morphologique avec intégration progressive des critères TEP.

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L’avenir de l’imagerie cancérologique repose sur l’imagerie personnalisée intégrant la visualisation in vivo des différents clones tumoraux (avec plusieurs traceurs), permettant d’évaluer leur fonctionnement et de sélectionner les traitements efficaces.

NB : - cellules différenciées : se multiplient moins vite, donc moins sensibles à la chimiothérapie ainsi qu'à la radiothérapie. - cellules dédifférenciées : perdent leurs caractéristiques donc on a du mal à les caractériser, ce sont elles qui sont de mauvais pronostic : elles sont très agressives. C'est là que les thérapies classiques marchent le mieux. Cependant : il ne faut pas se focaliser sur un seul type de cellule, d'où la nécessité d'utiliser plusieurs traceurs pour évaluer la progression du cancer. ⇒ En fonction du traitement, la tumeur peut muter (= évoluer) et on a alors une hétérogénéité intra-tumorale rendant la tumeur résistante à certaines thérapies.