ZNS-Tumoren

Pädiatrische Onkologie Dr. med. Toralf Bernig Oberarzt mit Schwerpunkt pädiatrische Hämatologie und Onkologie Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin Greifswald

Teil 1 Allgemeine Grundlagen

Inzidenzen von kindlichen Tumorerkrankungen in Deutschland Inzidenz = Anzahl der Neuerkrankungen an einer bestimmten Krankheit in einer Bevölkerungsgruppe (z.B. 100.000 Einwohner) während einer bestimmten Zeit (z.B. ein Jahr)

Erwachsene • >90% Karzinome • 3% Leukämien/Lymphome • 2% ZNS Tumore • 1% Sarkome

Kinder > 15 Jahre • 45% Leukämien/Lymphome • 20% ZNS Tumore • 30% Blastome/Sarkome • 1% Karzinome

jährlich 13,9 Neuerkrankungen pro 100.000 Kindern unter 15 Jahren – ca. 1800 Neuerkrangungen/ Jahr – Diagnose einer bösartigen Erkrankung bei jedem 500. Kind bis zum 15. Geburtstag

Altersstandardisierte Inzidenz kindlicher Krebserkrankungen in Deutschland nach Jahren 1981 – 2003, n=35367 (Quelle: Deutsches Kinderkrebsregister; www.kinderkrebsregister.de)

Altersstandardisierte Inzidenzen kindlicher Krebserkrankungen nach dem Jahr der Diagnosestellung Westdeutschland ohne Berlin (Quelle: Deutsches Kinderkrebsregister; www.kinderkrebsregister.de)

Krebs bei Kindern Häufigkeiten in den deutschen Bundesländern

15.1 13.5 14.2 13.8

14.1 13.7

14.3 15.6 14.0

13.2 12.6 13.4 12.0 12.2 12.8 13.3

Krebs bei Kindern Häufigkeiten - weltweit

England 11-12 Deutschland 13-14 USA 12-13

Verteilung kindlicher Krebserkrankungen 1991-2000, n=17.641 (Quelle: Deutsches Kinderkrebsregister; www.kinderkrebsregister.de)

Keimzelltumor 3.5% Andere 4.1% Knochentumor 4.6% Nephroblastom 6.2% Weichteil-Sarkom 6.4%

Leukämie 33.8%

Neuroblastom 8.7%

ZNS-Tumor 20.0%

Lymphom 12.7%

Krebs bei Kindern- und Jugendlichen Beispiele für Altersabhängigkeiten (Quelle: Deutsches Kinderkrebsregister; www.kinderkrebsregister.de)

Gesamterkrankungen

Akute Lymphatische Leukämie

Retinoblastom

Hodgkin-Lymphom

Spezifität kindlicher Krebserkrankungen – Im Gegesatz zu Krebserkrankungen Erwachsener sind kindliche Tumoren oft bereits vor der Geburt angelegt – Unkontrolliertes Zellwachstum führt zur Tumorentstehung

Zellvermehrung

natürlicher Zelltod

– Mögliche Ursache für Fehlregulationen im Zellzyklus durch Defekte in den Erbanlagen (Mutationen), deren Produkte das innere Uhrwerk der Zelle steuern (z.B. Onkogene, Tumorsuppressorgene, Rezeptorgene, Reparaturgene)

Prädispositionen - vererbbare Krebssyndrome Syndrom

häufige Krebserkrankung

kloniertes Gen

Gruppe 1 Bloom-Syndrom Ataxia teleangiektatika Xeroderma pigmentosum

Leukämien, solide Tumoren Lymphome Hautkrebs

BLM ATM XPA-F

Fanconi-Anämie

Akute myeloische Leukämie

FACC FACA

Gruppe 2 WAGR-Syndrom Beckwith-Wiedemann-Syndrom

Wilms-Tumor Wilms-Tumor, Hepatoblastom, Adrenokortikales, Karzinom, Rhabdomyosarkom Neurofibromatose Typ 1 Lymphome, Gehirntumoren Neurofibromatose Typ 2 Sarkome, Gliome, Meningiome, Akustikus-Neurinome, Ependymome Multiple endokrine Neoplasie Typ 1 Adenome, Karzinome endokriner Gewebe Multiple endokrine Neoplasie Typ 2 Medulläres Schilddrüsenkarzinom, Phäochromozytom Erbliches Retinoblastom Li-Fraumeni-Syndrom

Retinoblastom Sarkome, Gehirntumoren, Leukämien, Adrenokortikales Karzinom

chromosomale Lokalisation 15q26.1 11q22 9q34.1, 16p13, 19q13, 2q21, 13q32 - 33,3 p25, 11q12-13 9q22.3 16q24.3

WT1, WT2, andere? p57/KIP2 (?)

11p13 11p15

NF1 NF2

17q11.2 22q12.2

MEN1 RET

11q13 10q11.2

RB1 p53

13q14.3 17p13.1

Genetische Faktoren der Malignomentstehung Akute Leukämie (ALL)

FISH-Analyse

– Translokation t(12;21) – TEL-AML1 Fusionsgen in B-Vorläufer –ALL – Identisch in eineiigen Zwillingen mit zeitlich unterschiedlicher Manifestation einer TEL-AML1 positiven ALL

Genetische Faktoren der Malignomentstehung Akute Leukämie (ALL)

– TEL-AML1 Fusionsgen 100x häufiger im Blut gesunder Neugeborener als anhand der ALLInzidenz zu erwarten wäre – zusätzlich einwirkende Faktoren nach der Geburt, die Leukämieentstehung fördern

→ “two-hit” Modell

Akute Leukämie (ALL) „two-hit“ Modell

– Zusätzliche, noch unbekannte molekulare Ereignisse nach der Geburt erscheinen notwendig für die Leukämieentstehung bei Kindern – mögliche auslösende exogene Faktoren: • ionisierende Strahlung • Chemikalien • Infektionen • Ernährung • Arzneimittel

Epidemiologische Studie zu Kinderkrebs in der Umgebung von Kernkraftwerken (KiKK-Studie) (Oktober 2207, Deutsches Kinderkrebsregister; www.kinderkrebsregister.de)

Untersuchungszeitraum – 01.01.1980 – 31.12.2003 Untersuchungsregion – 16 Atomkraftwerke – 41 Landkreise , 1436 Gemeinden Studienpopulation – 1592 Fälle – 593 akute Leukämien (37.3 %) • 512 ALL (32,2 %) • 75 AML (4,7 %) – 242 Hirntumoren (15,2 %) – 486 embryonale Tumoren 30,6 %) Kontrollen (1:3) – 4735 Kontrollen

Epidemiologische Studie zu Kinderkrebs in der Umgebung von Kernkraftwerken (KiKK-Studie) (Oktober 2207, Deutsches Kinderkrebsregister; www.kinderkrebsregister.de)

Hypothese der Studie (im Sinne der statistischen Nullhypothese): „Es besteht kein Zusammenhang zwischen der Nähe der Wohnung zu einem Kernkraftwerk und dem Risiko, bis zum 5. Lebensjahr an Krebs zu erkranken.“ Ergebnisse für Kinder innerhalb der “< 5 km Zone”: – Risiko an Krebs zu erkranken bis zum 5. Lebensjahr OR = 1,62 (p häufig Hydrozephalus
häufig disseminiert
supratentorielle Form stPNET
meist 4. bis 8. L.J.
doppelt so viele Jungen wie Mädchen MRT/CT: • variable Signalintensitäten • variables KM-Enhancement • perifokales Ödem

ZNS-Tumoren Medulloblastom - intrakranielle Absiedlungen

Tumorzellen im Liquor

Supratentorielle, infratentorielle, spinale Absiedlungen • parenchymatoese Metastasen • Meningiosis

ZNS-Tumoren Medulloblastom – therapeutisches Vorgehen

1. Hydrozephalus? Shunt oder Ventrikulostomie

2. vollstaendige Tumorresektion 3. Radiotherapie (Kinder älter als 4 Jahre) - Tumor 54 - 68 Gy - Neuroachse 36 Gy

4. Chemotherapie u.a. MTX, Cisplatin, Vincristin, Nitrosoharnstoff

Prognose - ohne Metastasen - mit Metastasen

70-80% EFS 40% EFS

Medulloblastom Therapieverlaufbeispiel

initial

nach Resektion + RadioChemotherapie