課程講義

基本文獻評讀要點 藥劑科 鄭育宛 2012.8.22

分享大綱 簡介EBM及文獻評讀  偏誤Bias的分類  文獻評讀之通用要點(VIP)  CEBM sheet簡介 

實證醫學基本概念 



Evidence-based medicine is the integration of best research evidence with clinical expertise and patient values (Sackett et al., 2000) Evidence-based medicine, EBM Evidence-based nursing, EBN Evidence-based Health Care, EBHC

臨床專長 研究實證 病人偏好

實證臨床照護模式(Geyman, 1998)

EBHC的核心內容 1.三大要素(3E) (Evidence, Expertise, Expectation)

2.四大問題(4Q) (治療、診斷、危害、預後)

3.五大步驟(5A) (Asking, Acquire, Appraise, Apply, Assess)

4.證據及建議等級 (Level of Evidence, Grade of Recommendation)

實證醫學五步驟(5A) 

提出問題(Ask: PICO) Formulate an answerable question



搜尋證據(Acquire) Track down the best evidence



嚴格評讀(Appraisal: VIP) Critical appraise the evidence



恰當運用(Apply:3E) Integrate with clinical expertise



衡量結果(Audit) Monitoring your performance

為何需要文獻評讀？  

醫療資訊爆炸且虛實難解的年代…. 提供您面對文獻的一種思路及評估方式

文獻評讀 (Critical Appraisal) 



Critical Appraisal為被認為較耗費精力且不容 易理解的步驟。 實際評讀文獻的過程，即是審視研究中有可能 的偏誤(Bias)。

偏誤(Bias) 



定義: 在研究之設計與實施過程中，凡是會使 數據(data)或結論朝向(toward)或偏離真實 (against truth)之任何因子，稱之為偏誤 如果在研究之設計與實施過程中，忽略可預期 之偏誤因素會使此研究之內部效度降低

偏誤(Bias)之分類 

選擇性偏差(selection bias): – 必須讓所有參與研究對象都有相同機率被分派到實驗組 或控制組



評估偏差(observer bias, information bias, detection bias): – 實驗主持者參與研究數據之測量與結果之評估 – 主觀的評估(symptoms) vs 客觀的評估(death)



實驗過程退出偏差(withdrawal or dropout bias): – 無論研究組或對照組若中途退出太多(> 20%)，必須探討 其原因，推論統計亦應注意。

偏誤(Bias)之分類 

干擾因子(Confounding factor): – 與臨床問題無關、對所要觀察的結果有決定性的影響、 且在實驗組與控制組間分佈不平均



儀器或測量偏差(instrument or measurement bias): – 儀器之保養與校正。 – 標本之保存與運送: 微生物培養; 血液氣體分析,etc. – 測量標準作業流程(standard operation procedure;SOP)

偏誤(Bias)之分類 

回憶性偏差(recall bias): – Case-control study: retrospective recall bias. – 研究組成員較對照組成員容易記起疾病相關因素: 血癌兒 童之父母較常記起住家附近有變電所或高壓電塔。



出版偏差(publication bias): – 研究者與雜誌傾向發表治療有效、副作用較少之正面 (positive)結論。

研究的偏差來源及解決方式？ 預研究的族群(Target Population)

選擇性偏差

病患樣本(patient sample) 實驗組(experimental)

控制組(control)

執行性偏差 實際接受實驗 組研究的病患

實際接受控制 組研究的病患

病患耗損性 偏差

追蹤(follow-up)

追蹤(follow-up)

檢出性偏差

結果分析

結果分析

Randomization

Blinding

ITT

評讀文章時先快速篩選以下問 題以決定要不要繼續讀下去? Screening Questions 1.這篇研究是否問一個清楚的問題? (與我們的PICO比較) 2.這篇的研究設計是否為回答此問題的最佳 等級?

那一類的研究設計其偏誤較少?

研究證據評讀  

研究證據的價值取決於其品質及效度 評讀文獻的黃金標準中，以雙盲隨機對照臨床 試驗(RCT)得出的結果為最佳證據等級。

The evidence Pyramid

隨機控制試驗 Randomized controlled trial (level1b) 



隨機控制試驗幾乎成為判斷治療是否有益的唯 一可接受方法。 研究特點 – 1.在研究中導入了實驗/處置 – 2.固定其他的條件，兩組之間只有處置不同 – 3.隨機方式使兩組的干擾因素相似，使兩組 病人能充分的相提並論(可比較性comparable)

隨機化 Randomization 

 

研究個案有相等的機率被分配到實驗組或控制 組。 隨機分配不保證兩組的狀況一定會一樣。 若樣本數少時，誤差就會產生。

確認問題的類別，才能找尋到最佳研 究設計之證據 Type of question

Suggested best type of study

Therapy

RCT＞cohort＞case control＞case series

Diagnosis

Prospective, blind comparison to a gold standard

Etiology/Harm

RCT＞cohort＞case control＞case series

Prognosis

Cohort study＞case control＞case series

Prevention

RCT＞cohort＞case control＞case series

Clinical Exam

Prospective, blind comparison to a gold standard

Cost

Economic analysis

Level of evidence & Grade of Recommendation

文獻評讀之通用技巧(VIP) 

Validity (Reliability) 效度/信度 

Can we believe it ? (研究方法的探討)

– 錯誤errors – 偏誤bias 

Importance (Impact) 重要性 



We believe it ! But does it matter? (研究結 果的分析)

Practice (Applicability) 臨床適用性 

If we believe it - does it apply to our patients? (如何在臨床運用)

Critical Appraisal

Therapy Question RCT

效度(Validity) RAMMbo, RABO 

Recruitment受試者招募 研究樣本是否具有代表性(Representative)？



Allocation試驗分組 –病人的治療是否隨機分派Random? –隨機分配過程是否隱匿concealment? –兩組在治療開始時的baseline是否相似？

效度(Validity) RAMMbo, RABO 



Maintenance維持 – 對照組與實驗組是否被同等對待? – 是否所有的病人都被放到原先分派的組別中做分析? 治療意向分析(Intention-to-treat analysis, ITT) –是否追蹤夠久和完整follow-up Measurements結果測量 –病患、醫護人員、研究員是否對治療不知情 (blinded)? – 測量是否客觀(objective)及標準化? Guyatt. JAMA, 1993

文獻證據是否有效？ 

     

病患的治療分派是隨機的嗎？ R 隨機分派過程使否隱匿？ 對照組與實驗組在進入試驗時是否相似？ 病人的追蹤是否夠久、夠完整？ A 所有的病患都被放到原先分派的組別作分析？ 病患、醫師、評估者是否對治療分派不知情？ B O 對照組與實驗組病患是否被同等對待？

Validity

病患的治療分派是隨機的嗎？ 

對已知有CAD病史的停經婦女，使用HRT -可以減少CAD的風險[case control & cohort studies] -不會減少CAD的風險[RCT]



Confounders: -與臨床問題看似無關、對所要觀察的結果有決定性影響、 在暴露組與非暴露組間分布不平均。 -社經地位(Confounders)較高者，選擇HRT預防CAD ， 同時也較注意養生、規則追蹤，因而CAD較少發生。

Validity-R

隨機分派過程是否隱匿？ 

醫師(caregivers)將不知道(blind)下一個病患 將接受哪一種治療，照顧或評估病患時將會一 視同仁，而不會扭曲。



採取嚴密的措施以保證病人分組的隱匿性 分組隱匿可以預防選樣偏誤，保護在給予介入 措施之前及已施予處置整個過程的隨機化順序



Validity-R

Allocation Concealment分組隱匿 Adequate 適當方法  3rd party central computer randomization  On-site computer from which assignment can only be determined after entering patient data  Sequentially-Numbered, Opaque, Sealed Envelopes (SNOSE) 不透 光信封  Sequentially-numbered containers  Pharmacy controlled

Inadequate 不恰當 • PI responsible for generating sequence • Non-opaque, non-sealed & non-serially numbered envelopes • Known & predictable mechanism e.g.odd or even date of birth or medical record number, alternating clinic days

對照組與實驗組病患是否相似？ 





雖然經過隨機化，預期各組間可能的干擾因 素會平均分布，但分組後仍需確認各組在重 要參數上是否相似 [baseline characteristic] 如果不相似，可以藉由統計方法(多變數分析) 調整分析結果，減少干擾因素的影響。 通常是個案數太少，才會分布不平均。

Validity-R

追蹤夠久、夠完整？  



確認追蹤夠久，方能看到重要的臨床結果？ 例：如果評估使用statin的研究，只追蹤幾個 月，將看不出結果是否有益。根據目標疾病 (冠心病、中風)的特性，應該追蹤三、五年， 最好是十年以上。 在呈現臨床結果時，必須將時間因素考慮進去。

Validity-A

追蹤夠完整？   

無法完成追蹤的紀錄及分析 和預後無關 vs 和預後有關。 “ 5與20“法則：失聯20%將嚴重威脅到研究結果的效度。

Validity-A

因原先分派的組別作分析？ 



爲了維持隨機化的意義，一但分配組別後就不 應變更。不論任何理由變更，一定帶有某些特 徵，將產生無法預期的結果。 即使失去追蹤，仍應依原先分派的組別進行分 析，即治療意向分析(intention to treat, ITT, analysis)，此種方式保留了隨機取樣之精神， 且其結果較可能代表在原始設計情況下，病人 接受某種治療之真正的效度。 Validity-A

治療意向分析 (intention to treat analysis) 



分析資料時依照原來分組的所有病人都納入分 析，包括中途退出或有遺失數值的病人。 好處 –依治療意願分析是為了維持隨機化的意義。 achieved by randomization –減少因遺失數值missing values所產生的偏誤，可 能造成研究結果扭曲。



壞處: – 低估治療效果

是否對治療分派不知情？ 

爲了避免病患對症狀的報告或對治療的順從性影 響治療的結果，實施盲法是必要的。



Patients: placebo effect Caregivers: performance bias Outcome assessors: detection bias patients: subjective (e.g. pain score, questionmaire) researchers: subjective OR objective Analyzers: analytical bias







Validity-B

對照組與實驗組病患是否被 同等對待？ 

除了實驗治療外，所有組別應被平等對待



進行盲法 使用特定、明確的治療流程來進行治療及追蹤。 定義每一個重要的預後結果，並在所有組別一體 適用。

 

Validity-O

文獻證據是否重要(Importance) 

1.治療效果有多大？多重要？ 決定研究中所描述的治療可能利益(或傷害)是否 重要？

使用統計分析比較介入處置是否有統計差異？ 

2.治療效果的估計有多精確?

NNT (number need to treat) 益一需治數 

  

NNT：在研究試驗期間，我們必須使用試 驗性療法治療多少個病人，才能預防一個額 外的壞結果。 NNT=1/ARR=1/∣CER-EER∣ NNT必須為一個整數 NNH (number need to harm) =1/ARI (使 用試驗性療法治療多少個病人，才能造成一 個額外的壞結果。)

Treatment Effects 

Occurrence of diabetic retinopathy at 5 years among insulin-dependent diabetic in the DCCT trial

 

Usual insulin regimen (CER: control event rate): 38% Intensive insulin regimen (EER: experimental event rate): 13%



Risk Reduction (calculation): NNT







Absolute risk reduction (ARR) = │CER-EER│= 38%-13% = 25% Relative risk reduction (RRR) = │CER-EER│/CER = 25%/38% =66% Number needed to treat (NNT) = 1/ARR = 1/25% = 4 patients NNT: The number of patients that need to be treated to prevent one bad outcome or get one good outcome.

Harm 

The proportion of patients with at least one episode of symptomatic hypoglycemia

 

Usual insulin regimen (CER: control event rate): 23% Intensive insulin regimen (EER: experimental event rate): 57%



Risk Increase(calculation): NNH

 

Absolute risk increase (ARI) =│EER - CER│ = 57%-23% = 34% Relative risk increase (RRI) =│EER-CER│/CER = 57%-23%/ 23% = 148%



Number needed to harm (NNH) = 1/ARI = 1/0.34 = 3 patients (整數) NNH: The number of patients that need to be treated to cause one bad outcome (being harmed).

治療效果有多大？ 事件發生率（平均追蹤五 相對危險降低度 絕對危險降低度 年） （RRR） （ARR） 控制組事件 實驗組事 │CER－EER│ │CER－EER│ 發生率 件發生率 /CER （CRE） （EER） 4.3% MRC 研究 5.7% │5.7%-4.3%│/5.7% │5.7%-4.3%│ ＝25% ＝1.4% 假設性的小 0.000057% 0.000043 │0.000057%│0.000057%% 案例 0.000043%│ 0.000043%│＝ /0.000057%＝25% 0.000014%

相對危險降低度 (relative risk reduction, RRR) 相對效益增加度 (relative benefit increase, RBI) 相對風險增加度 (relative risk increase, RRI)

益－需治數 (NNT) 1/ARR

1/1.4%＝ 72 1/0.000014 %＝ 7142857









相對風險降低度。RRR不能反映沒有治療的 事件危險性，因此無法區分治療效果的大小。 要看出治療效果的大小，必須以兩組間的差 異絕對值來估計，即絕對風險降低度(ARR)。 因此，在評估治療效果時，ARR是一個比 RRR更有意義的度量方式。 文章常以RRR 來表示療效，但用NNT (Number Needed to Treat), NNH來表達更 為直接。

一些有NNT的案例 主要症狀 舒張壓 110129 mmHg 舒張壓 90109 mmHg 無症狀的頸 動脈狹窄 輕微至嚴重 的阿茲海默 症 不規則的心 絞痛 腎機能不全 與冠狀動脈 攝影

抗高血壓藥物 Death, stroke, MI

Event rate 追蹤時間 CER EER 13 % 1.4 % 1.5 years

抗高血壓藥物 Death, stroke, MI

5.5 % 4.7 % 5.5 years

128

頸動脈內膜切 除(與內科療法 相較) Donepezil (vs. placebo)

Death or major stroke

18 %

8%

2 years

10

No functional decline

44 %

59 %

1 year

7

7 天以內的侵 入治療(與內科 療法相較) Oral acetylcysteine (vs. placebo)

Death or MI

16 %

12 % 24 months

24

4%

12

醫療介入

預防事件

Contrast media12 % induced reduction in renal function

8 months

NNT 8

治療效果的估計有多精確？   



病患樣本 vs. 病患母群體 取樣結果純粹受機率的影響有多大？ 信賴區間(confidence interval)提供一個 真實值的範圍，可以量化估計值的不確定 性。 信賴區間越窄，對結果越有信心！

Practice (Applicability) 臨 床適用性 在你決定應用研究結果到你病人身上時， 應該問的問題...

Practice (Applicability) 臨床適用性 



  

我的病人是否不同於研究的那群病人，所以結 果不能應用？病人特性是否相同？ 建議的措施是否適用於我們所在的場所、診療 環境？病患及醫療提供者的配合度如何？ 病人可能從治療中得到什麼好處或壞處？ 對於我的病人而言，治療的益是否多於弊？ 對於預期的結果或提供的治療，病患的價值觀 和期望值為何？

我們的病人是否適用該研究結果？ 

我們的病患是否符合納入條件(Including criteria)，而沒有在排除條件(excluding criteria)之中。



從研究樣本的人口學和臨床特徵的描述中，比 較我們的病人和文獻中的病人是否相似。 (baseline characteristics)

Critical Appraisal

Therapy Question Systematic Review

系統性回顧文獻評讀 (SR) 





系統性回顧研究是回答治療問題最好的研究設 計。 有關治療文獻之搜尋，應從系統性回顧文獻開 始。 審慎評估依各系統性回顧文獻的優劣，還是需 要評估其中所包含的個別試驗。

SR文獻證據是否有效   



這是一個RCT的系統性回顧嗎？ 有關相關試驗搜尋的描述是否完整？ 個別研究是否做過效度評估？ 分析中是否使用個別研究的病患數據或合計數 據？

SR文獻證據是否重要 

這些研究的結果是否一致？



治療效果有多大？估計有多精確？

研究的結果是否一致   



治療結果是一致性的，比較能採信這樣的結果。 查看不同試驗信賴區間的重疊程度。 不可能指望所有的試驗顯示完全相同的療效， 但是若有試驗結果明顯沒有好處，甚至有明確 的壞處，則應特別判讀。 研究設計上與統計上的異質性 (heterogeneity)。

治療效果有多大？估計有多精確？ 

和評讀單一試驗一樣，計算出NNT或NNH 。



大多數的systematic review仍用勝算比(OR) 或相對危險來表達其結果，需自行轉換成NNT 或NNH。

SR的結果是否適用於我的病人 

  

我的病患與研究中的病患是否不同，因此可否 適用該研究結果？ 該項治療適合於我們的診療環境嗎？ 可從治療中的到什麼好處或壞處？ 病患如何看待我們想要預防的結果或該項治療 可能造成的傷害？

SR的結果是否適用於我的病人  



評估方法和個別試驗中使用的方法一樣。 SR提供一個來自不同族群的整體平均治療結 果 SR提供次族群的精確資訊，有助於將個別化 的證據應用到我們的病人身上。

SUMMARY Validity (Reliability) 效度/信度 RAMMbo-研究方法的探討(決定實證等級)  Importance (Impact) 重要性/效益 研究結果的分析(此結果是否有意義)  Practice (Applicability) 臨床適用性 研究結果能否應用於照顧的病人 

文獻搜尋及評讀主要有幾個方法 





一、直接應用已經評讀過的文獻資料庫（例如: ACP journal club, Cochrane Library） 二、自行評讀文獻，也就是用簡單的評讀方式， 例如上述提到的VIP 或是PICO/RAMMbo 等概 念 第三、必要時使用評讀工具協助，如： CATmaker 、CASP(Critical Appraisal Skills Program) 、CEBM (center of evidence base medicine)

CASP(Critical Appraisal Skills Program) sheet

敬請指教