Curso A Distancia de Actualización en Eritropatías 2014 - Septiembre - B Comentarios Artículo: Archer NM, Shmukler BE, Andolfo I, Vandorpe DH, Gnanasambandam R, Higgins JM, Rivera A, Fleming MD, Sachs F, Gottlieb PA, Iolascon A, Brugnara C, Alper SL, Nathan DG. Hereditary xerocytosis revisited. Am J Hematol. 2014 Jul 5. PMID: 25044010. Queridos alumnos: en la página 2 se encuentran las 3 preguntas de selección múltiple a contestar antes de las 12 hs. del lunes 6 de octubre en la grilla que hay que bajar de https://docs.google.com/forms/d/1sWy7Y2bMDUJZ1iGjrXr9_JbjSD2CffsogbWzt0Bt5vY/viewform De la siguiente dirección pueden bajar un breve artículo introductorio sobre PIEZOs: https://dl.dropboxusercontent.com/u/74089138/H/CADAE/CADAE1409B1.pdf Ante cualquier duda de tipo docente enviar correo electrónico a
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Curso A Distancia de Actualización en Eritropatías 2014 - Septiembre - B Preguntas Artículo: Archer NM, Shmukler BE, Andolfo I, Vandorpe DH, Gnanasambandam R, Higgins JM, Rivera A, Fleming MD, Sachs F, Gottlieb PA, Iolascon A, Brugnara C, Alper SL, Nathan DG. Hereditary xerocytosis revisited. Am J Hematol. 2014 Jul 5. PMID: 25044010. 1) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta: a) Los autores relatan que ya habían encontrado la mutación PIEZO1 R2488Q en otro paciente que era doble heterocigota para esa mutación y para la mutación PIEZO1 C2152Z. b) Los pacientes con xerocitosis hereditaria presentados en este artículo sólo presentan hemólisis en ocasión de realizar actividades físicas pero no en reposo. c) Debido a la reticulocitosis aumentada los pacientes con xerocitosis hereditaria presentan una marcada anisocitosis. d) Los autores sustentan la ausencia de eritropoyesis inefectiva en este grupo de pacientes con xerocitosis hereditaria en el aumento del receptor soluble de transferrina con normalidad de la LDH. 2) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta: a) En la figura 1A la desviación a la derecha de la curva de fragilidad osmótica puede hacer confundir el cuadro del paciente con una esferocitosis hereditaria. b) Al paciente presentado en este artículo no se lo esplenectomizó al momento del diagnóstico porque en ese momento no tenía esplenomegalia. c) La observación cuidadosa de la morfología eritrocitaria con identificación de estomatocitos presentes en el frotis es imprescindible para sospechar una xerocitosis hereditaria. d) A partir de la observación de este grupo familiar se puede inferir que la sobrecarga de hierro que presentan padre e hijos guarda más relación con la mutación en el gen PIEZO1 que con la mutación en el gen HFE. 3) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta: a) Es de suponer que la concentración sérica de eritroferrona va a estar disminuída en los pacientes con xerocitosis hereditaria. b) En la figura 1B se observan nueve picos de color negro (correspondientes a guaninas = G), cinco de color celeste (correspondientes a citosinas = C), cinco de color rojo (correspondientes a timinas = T) y tres de color verde (correspondientes a adeninas = A). c) En este grupo familiar la LDH y la haptoglobina resultaron ser mejores indicadores de hiperhemólisis que la reticulocitosis y la hiperbilirrubinemia indirecta. d) A partir del estudio familiar se puede inferir que la esposa del propósito es portadora de sindrome de Gilbert.
Curso A Distancia de Actualización en Eritropatías 2014 - Septiembre - B Respuestas Artículo: Archer NM, Shmukler BE, Andolfo I, Vandorpe DH, Gnanasambandam R, Higgins JM, Rivera A, Fleming MD, Sachs F, Gottlieb PA, Iolascon A, Brugnara C, Alper SL, Nathan DG. Hereditary xerocytosis revisited. Am J Hematol. 2014 Jul 5. PMID: 25044010. 1) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta: a) Los autores relatan que ya habían encontrado la mutación PIEZO1 R2488Q en otro paciente que era doble heterocigota para esa mutación y para la mutación PIEZO1 C2152Z. Incorrecto Los autores relatan que anteriormente habían encontrado un paciente que tenía dos mutaciones en el mismo alelo (o sea en cis), la mutación PIEZO1 R2488Q y la mutación PIEZO1 C2152Z. El hallazgo ahora en el propósito de la primera mutación en ausencia de la segunda confirma que la primera es la verdadera responsable de la patología xerocítica (3-2.6). b) Los pacientes con xerocitosis hereditaria presentados en este artículo sólo presentan hemólisis en ocasión de realizar actividades físicas pero no en reposo. Incorrecto Los pacientes con xerocitosis hereditaria presentados en este artículo presentan hemólisis crónica que se evidencia indirectamente a través de la expansión eritropoyética (reticulocitosis y aumento del receptor soluble de transferrina) y que se exacerba al realizar actividades físicas (Tabla 1). c) Debido a la reticulocitosis aumentada los pacientes con xerocitosis hereditaria presentan una marcada anisocitosis. Incorrecto Pese a la reticulocitosis, los pacientes con xerocitosis hereditaria presentan una población anormalmente homogénea con coeficientes de variación de volumen corpuscular, hemoglobina corpuscular y concentración de hemoglobina corpuscular próximos a los límites inferiores de los rangos de referencia. La misma homogeneidad presenta la población reticulocitaria (4-1.5). d) Los autores sustentan la ausencia de eritropoyesis inefectiva en este grupo de pacientes con xerocitosis hereditaria en el aumento del receptor soluble de transferrina con normalidad de la LDH. Correcto Tanto la reticulocitosis como el aumento del receptor soluble de transferrina en los tres miembros de esta familia portadores de xerocitosis hereditaria indican una expansión eritropoyética. Pero la normalidad en todos ellos de la LDH le permite a los autores descartar que dicha eritropoyesis sea extramedular (4-2.8). 2) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta: a) En la figura 1A la desviación a la derecha de la curva de fragilidad osmótica puede hacer confundir el cuadro del paciente con una esferocitosis hereditaria. Incorrecto En un paciente con esferocitosis hereditaria la curva de fragilidad osmótica se desvía hacia la izquierda, a lo sumo con una pequeña "cola" de hematíes frágiles en la parte inferior de la cura. En realidad es más correcto decir que la curva está corrida hacia abajo en la xerocitosis hereditaria y hacia arriba en la esferocitosis hereditaria. Por ejemplo, en el tubo con concentración de NaCl de 0.40 % el propósito presenta una hemólisis de 15 %, cuando lo normal sería una hemólisis entre el 50 y el 90 %. Por el contrario, en el tubo con concentración de NaCl de 0.50 % en el cual normalmente no tiene que haber nada de hemólsis, no es raro encontrar en un paciente con esferocitosis hereditaria una hemólisis de alrededor de un 20% ("cola" de hematíes frágiles). En ambas patologías la curva de fragilidad osmótica se desvía en sentidos opuestos. b) Al paciente presentado en este artículo no se lo esplenectomizó al momento del diagnóstico porque en ese momento no tenía esplenomegalia. Incorrecto A este paciente, como a cualquiera con xerocitosis hereditaria, no se lo esplenectomizó porque la esplenectomía esté contraindicada en esta patología por el alto riesgo de trombosis venosa y tromboembolismo (1-2.6). c) La observación cuidadosa de la morfología eritrocitaria con identificación de estomatocitos presentes en el frotis es imprescindible para sospechar una xerocitosis hereditaria. Incorrecto Aunque la xerocitosis hereditaria integra junto con la estomatocitosis sobrehidratada el grupo de estomatocitosis hereditarias autosómicas dominantes, en la xerocitosis hereditaria el número de estomatocitos es bajo y pueden estar prácticamente ausentes, por lo que no es un dato de ninguna manera imprescindible para el diagnóstico. De hecho el propósito sólo presentaba dianocitos ocasionales en el frotis al momento de la primera consulta (1-1.3). Ya en CADAE1405C habíamos señalado (aseveración 2d) que "la cantidad de estomatocitos en el extendido de sangre periférica en las estomatocitosis hereditarias es escaso en las formas deshidratadas (9-1.2) y mucho mayor en las formas sobrehidratadas (9-2.1) por lo que éstas son más fáciles de sospechar morfológicamente." d) A partir de la observación de este grupo familiar se puede inferir que la sobrecarga de hierro que presentan padre e hijos guarda más relación con la mutación en el gen PIEZO1 que con la mutación en el gen HFE. Correcto La hemocromatosis hereditaria es una patología que, debido a su baja penetrancia, alcanza estadío bioquímico (alteración del perfil de hierro) y clínico sólo en un porcentaje relativamente bajo de pacientes homocigotas para la mutación HFE C282Y o doble heterocigotas para las mutaciones HFE C282Y y HFE H63D. Los individuos sólo heterocigotas para la mutación HFE C282Y no presentan evidencia bioquímica ni clínica de sobrecarga de hierro. Por eso el hijo menor del propósito, HFE C282Y heterocigota, aunque sólo tenga 17 años, no presenta alteración del perfil de hierro. Por el contrario el mayor de los tres hermanos, diez años mayor que él, presenta un porcentaje de saturación de la transferrina de 57 %, el mismo valor que el hermano del medio, que no comparte la mutación HFE pero sí la mutación PIEZO1 R2488Q (Tabla 1). 3) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta: a) Es de suponer que la concentración sérica de eritroferrona va a estar disminuída en los pacientes con xerocitosis hereditaria. Incorrecto Proteínas tales como GDF15 y TWSG1 fueron propuestas en distintas épocas como los
reguladores negativos de la síntesis de hepcidina liberados por los eritroblastos (regulador eritropoyético, principal responsable de la sobrecarga de hierro enteral en pacientes con talasemia mayor o anemias diseritropoyéticas congénitas). La eritroferrona, recientemente descubierta, parece ser la verdadera proteína reguladora (Kautz L, Nemeth E. Molecular liaisons between erythropoiesis and iron metabolism. Blood 2014 Jul 24;124(4):479-482 PMID: 24876565). Los valores bajos de hepcidina y sobre todo de la relación hepcidina/ferritina sugieren una inhibición de la síntesis de hepcidina por la eritroferrona liberada desde los eritroblastos (5-1.2). b) En la figura 1B se observan nueve picos de color negro (correspondientes a guaninas = G), cinco de color celeste (correspondientes a citosinas = C), cinco de color rojo (correspondientes a timinas = T) y tres de color verde (correspondientes a adeninas = A). Correcto Corresponde señalar que el pico central, el de menor altura, en realidad es doble, porque se superponen dos picos, uno negro (correspondiente a guanina) y otro verde (correspondiente a adenina). Este doble pico señala la existencia de nucleótidos diferentes en los dos alelos, guanina en uno y adenina en otro, integrando dos tripletes diferentes (nucleótidos 7462-7464): CGA = Arginina (R) en el alelo normal, y CAA = Glutamina (Q) en el alelo patológico. Por eso a esta mutación se la refiere a nivel nucleótido como G7463A y el cambio a nivel proteico como R2488Q. (Notar que 7463/3=2487.66..., lo que significa que el nucleótido cambiado es el segundo del codón). c) En este grupo familiar la LDH y la haptoglobina resultaron ser mejores indicadores de hiperhemólisis que la reticulocitosis y la hiperbilirrubinemia indirecta. Incorrecto Al revés. La LDH fue normal en los cuatro miembros de la familia, incluso el valor más alto correspondió al único que no tenía la mutación PIEZO1 R2488Q. La haptogobina, por el contrario, fue baja en todos, incluso el valor más alto correspondió a uno de los hermanos con la mutación PIEZO1 R2488Q. En cambio la reticulocitosis, al igual que el receptor soluble de transferrina, fueron altos en los tres miembros con la mutación PIEZO1 R2488Q y normales en el hijo menor. Lo mismo ocurrió con la hiperbilirrubinemia indirecta, elevada en los tres miembros con la mutación PIEZO1 R2488Q (por supuesto máxima en el padre, homocigota para la mutación UGT1A1 TA7) y normal en el hijo menor (Tabla 1). d) A partir del estudio familiar se puede inferir que la esposa del propósito es portadora de sindrome de Gilbert. Incorrecto Si la esposa del propósito fuese, al igual que éste, portadora de sindrome de Gilbert (UGT1A1 TA7 homocigota) los tres hijos también lo serían, ya que ninguno de los padres sería portador de un gen normal UGT1A1 TA6 (wild type). Dado que los tres hijos son doble heterocigotas para UGT1A1 TA6 y UGT1A1 TA7 (por lo que ninguno presenta sindrome de Gilbert), lo más probable estadísticamente es que la madre sea homocigota para UGT1A1 TA6 (wild type) (Tabla 1).
