CYP-enzymen - het echte verhaal over grapefruitsap en

CYP-enzymen Het echte verhaal over grapefruitsap en ‘zeurende’ patiënten die altijd bijwerkingen hebben Erna Beers

Disclaimer Ik heb geen conflicts of interest

Voorstellen • Arts/klinisch farmacoloog • Polyfarmacie / inappropriate prescribing • Psychofarmacologie • Coördinator Academisch Huisartsennetwerk AMC • Beers Nascholing en Advies

Vragen stellen mag! Dat doe ik ook

Hoe staat het met jullie kennis over het CYPsysteem?

Vraag 1 Hoeveel procent van de geneesmiddelen wordt omgezet via het CYP-enzymsysteem? A. B. C. D.

Ca. 10% Ca. 30% Ca. 60% Ca. 100%

Vraag 2 Een substraat is een stof die wordt omgezet door een enzym A. Juist B. Onjuist

Vraag 3 Wat is een inductor? A. B. C. D.

Een stof die een enzym sneller laat werken Een stof die het aantal enzymen laat toenemen Een stof die een enzym langzamer doet werken Een stof die het aantal enzymen laat afnemen

Vraag 4 Via welk CYP-enzym worden simvastatine, claritromycine en diltiazem gemetaboliseerd? A. B. C. D.

CYP1A2 CYP2C9 CYP2D6 CYP3A4

Vraag 5 Ik ben naar deze workshop gekomen omdat… A. Ik het CYP-enzymsysteem superinteressant vind en er al wat van weet B. Ik het CYP-enzymsysteem niet ken en benieuwd ben wat het is C. Ik wil weten hoe ik van die zeurende patiënten af kom D. Er geen plek was bij de workshop waar ik heen wilde E. Het buiten te koud is en niet weet wat ik anders moet doen

Aan de slag

CYP

De familie CYP • Cytochroom P450 enzymsysteem • Families: CYP1, CYP2, CYP3 enz. • Subfamilies: CYP2C, CYP2D enz. • Individuele enzymen: CYP2C9, CYP2C19 enz.

• 60% van de metabole reacties via CYP-systeem

• Omzetting van geneesmiddelen: CYP1A2 - CYP2C9 - CYP2C19 - CYP2D6 - CYP3A4

Kennis over CYP-enzymsysteem • CYP-enzymsysteem in meeste organismen • Sinds enkele decennia bekend • Gemiddeld 15 jaar voordat nieuwe kennis in studieboeken komt

opleider

aios

Waarom van belang? • CYP systeem speelt een grote rol in ons lichaam • Omgevingsfactoren (voedsel, roken, comedicatie) • Genetische factoren (polymorfisme)

• Metabolisme verschilt factor 20-40 tussen individuen • Andere factoren spelen ondergeschikte rol bij variatie • Citalopram – “Begindosering: 20 mg 1×/dag; afhankelijk van de respons verhogen tot max. 40 mg/dag” = factor 2

Functie van de CYP-enzymen 1. Biosynthese en omzetting lichaamseigen stoffen 2. Bescherming tegen lichaamsvreemde stoffen • Locatie: • Lever, maag, dunne darm, placenta • Hydrofieler maken van een stof • Uitscheiding bevorderen • Werkzaam maken van een pro-drug

CYP-enzymen en interacties

Substraten Stoffen die via CYP-enzym worden geoxideerd

Substraat

Metaboliet

Enzym

Reversibele remmers Remmer

• (Gedeeltelijk) blokkeren • Direct effect • Na staken vrijwel direct normaal

Substraat Metaboliet

Enzym

Irreversibele remming • Maakt enzym kapot • Direct effect • Na staken herstel dagen tot weken

Irreversibele remmer

Substraat

Metaboliet

Enzym

Bekendste voorbeeld van een remmer • 3 dagen 200 ml grapefruit sap; op dag 4 simvastatine 40 mg o 3 dagen 200 ml water; op dag 4 simvastatine 40 mg

Lilja JJ, et al. Br J Clin Pharmacol. 2004;58(1):56-60.

Inductoren • Stoffen die zorgen voor aanmaak van meer CYP-enzymen

Inductor

• Langzaam effect (dagen-weken) • Na staken duurt normalisatie dagen tot weken

Metaboliet

Substraat

Enzym

Belangrijkste voorbeeld van een inductor • Sint-janskruid • Induceert CYP3A4 • Ca. 40% van de geneesmiddelen substraat van CYP3A4

Casus

De pil • 24-jarige vrouw • VG: blanco • Medicatie: • Orale anticonceptiepil

• Komt op je spreekuur vanwege milde depressieve klachten • Ze geeft aan sinds enkele weken sint-janskruid te gebruiken • Wat is je advies?

Pil + sint-janskruid =

Casus

Vallen • Man, 74 jaar, depressieve stoornis • Medicatie: • nortriptyline 125 mg/dag • ranitidine • hydrochloorthiazide

• Schimmelnagel • terbinafine 250 mg/dag • 14 dagen later moe, duizelig, vallen

Vraag Wat is hier aan de hand?

Vervolg • terbinafine gestaakt → herstel • herstart terbinafine → zelfde klachten

Nortriptylinespiegel

CYP-enzymen en polymorfismen

Terminologie • Extensive metabolizer = 2 normale genen = ‘normaal’ metabolisme • Poor metabolizer = 0 normale genen = afwezig metabolisme • Intermediate = 1 normaal gen = normaal, tenzij… • Ultrarapid metabolizer = >2 normale genen = versneld metabolisme

Vragen – vertaling naar de praktijk • Wie is de zeurpiet? • Wie is de therapie-ontrouwe patiënt?

• Wie is degene met erg veel bijwerkingen bij een interactie?

Polymorfismen

CYP2D6 • 25% van de geneesmiddelen • Poor metabolizers: • 3-10% van de Europese bevolking

• Ultrarapid metabolizers: • 1-10% van de Europese bevolking • Ca. 30% van de Noord- en OostAfrikaans bevolking

Casus

Wiegendood? • A terme geboren, gezond jongetje • Vaginaal geboren zonder complicaties • Moeder episiotomie, waarvoor • Paracetamol 500 mg en codeïne 30 mg 2 dd 1

• Vanaf dag 2 codeïne 15 mg 2 dd 1 vanwege obstipatie en somnolentie • Gecontinueerd gedurende 2 weken

Koren G, et al. Lancet 2006; 368: 704.

Decursus kind • Vanaf dag 7: kind af en toe lethargisch en moeite met drinken • Dag 11: controle bij kinderarts – terug op geboortegewicht • Dag 12: grijzige huid en niet in staat tot voldoende drinken • Dag 13: dood gevonden • Obductie: geen anatomische anomalieën • Bloedonderzoek: morfinespiegel 70 ng/mL (neonaten borstvoeding van moeder met morfine: 0–2,2 ng/mL)

Genotypering • Analyse gekolfde moedermelk van dag 10: • Morfineconcentratie 87 ng/mL (N 1,9-20,5 ng/mL bij 4 dd 60 mg) • Moeder ultra-rapid metabolizer voor CYP2D6 Versnelde vorming van morfine uit codeïne Somnolentie en obstipatie

• Zoon: extensive metabolizer • PM: extensive metabolizer • MM: ultra-rapid metabolizer

Conclusie • Neonatale, lethale intoxicatie met morfine • Neonaten kunnen morfine niet omzetten en uitscheiden

• N.B. sindsdien codeïne gecontraïndiceerd bij zogende moeders, tenzij zeer kortdurend gebruik

Casus

Daar is ze dan…de ‘zeurende patiënt’ • Vrouw, 53 jaar • Sinds jaar en dag snel last van bijwerkingen: “ik verdraag helemaal niks; ik ben allergisch voor medicijnen.”

• Jij als aios weet van CYP-polymorfismen en vraagt haar een lijst te maken van de geneesmiddelen die ze niet verdraagt en wat de klachten waren

De lijst Geneesmiddel clomipramine codeïne

dextrometorfan venlafaxine

Bijwerkingen Duizeligheid, wazig zien, obstipatie Misselijkheid en hoofdpijn Misselijkheid en hoofdpijn Suf en hartkloppingen

• Wat speelt hier mogelijk?

• Let op dosisafhankelijke bijwerkingen!

CYP2C9 • 15% van de geneesmiddelen substraat van CYP2C9 • Poor metabolizers: 2-3% van de (blanke) bevolking • Vitamine K antagonisten  trombosedienst • Bloedglucoseverlagende middelen • Antidepressiva • Pijnmedicatie

CYP2C19 • Intermediate metabolizers: • 20-30% van de blanke bevolking

• Poor metabolizers: • 2-3% van de (blanke) bevolking • Ca. 30% van de Aziatische bevolking

• Antidepressiva • Clopidogrel  verminderd effect, dus meer kans op bloedingen, advies FDA: screenen

Genotypering • Wat levert het op? • Afbraakcapaciteit van alle middelen die via specifieke enzym worden gemetaboliseerd, gedurende gehele leven

• Nadelen? • Geen informatie over fenotype • Interpretatie door persoon met farmacogenetische kennis

• Fenotypering? • Duur, informatie over 1 geneesmiddel op 1 moment

Hoe? • Aanvraagformulier via aantal laboratoria • Kosten wisselen per lab: • • • •

1 enzym ca. € 80 3 enzymen € 190 DNA-paspoort voor CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 profiel ca. € 400 DNA-paspoort voor CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 en VKORC1 ca. € 580

• In geval van geconstateerde bijwerkingen of ineffectiviteit in principe vergoed door zorgverzekeraar • • • •

Moet aangevraagd worden door een arts Kan verschillen tussen verzekeraars Mogelijk wel van eigen risico af Screening wordt doorgaans niet vergoed www.farmacogenetica.nl PW Magazine , 2015.

Polymorfismen en het HIS • Patiënten met bekend polymorfisme koppelen aan contra-indicatie (bijv. CYP2D6 PM) • Bij voorschrijven substraat op maat gesneden advies • Polymorfisme-module niet beschikbaar, dan aanvragen bij softwarehuis • Informatie komt van KNMP

www.huisartsengenetica.nl

Take home messages • Schrijf 3 dingen op die je nooit meer wilt vergeten

Mijn top 3 • Het CYP-systeem is relevant • CYP-interacties kun je opzoeken

• CYP-polymorfismen kun je met een buisje bloed vaststellen

De toekomst?

Meer weten? • Google: CYP Flockhart • Molemans praktische psychofarmacologie • www.huisartsengenetica.nl • www.farmacogenetica.nl • www.drugs.com/drug_interactions.html