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March 17, 2018 | Author: Anonymous | Category: Science, Médecine
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Les hépatites granulomateuses d’origine infectieuse ● V. Garcia*

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■ En France, les principales causes de granulomes d’origine infectieuse sont : la tuberculose, la brucellose, la fièvre Q. ■ Dans les pays en voie de développement, la principale cause est la bilharziose. ■ Il faut penser aux mycobactéries atypiques et aux champignons chez les patients immunodéprimés. ■ La biopsie hépatique est un examen clé dans l’exploration d’une cholestase fébrile inexpliquée. ■ L’aspect histologique du granulome peut orienter la recherche histologique (ex. : granulome entouré d’un anneau fibrineux).

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n granulome correspond à une réaction inflammatoire non spécifique d’un antigène et se retrouve sur 2 à 15 % des biopsies hépatiques. Classiquement, il s’agit d’une accumulation de macrophages modifiés en cellules épithélioïdes entourés de lymphocytes, de cellules de Langerhans et de cellules géantes multinucléées. Après inoculation par voie muqueuse, cutanée ou par inhalation, les polynucléaires phagocytent l’antigène et, par activation des lymphocytes T4, les macrophages s’agglutinent. Ces foyers peuvent fusionner et entraîner une nécrose pouvant aller jusqu’à la suppuration et la formation d’un véritable abcès. Les granulomes d’origine bactérienne constituent la principale cause de granulomes d’origine infectieuse en France. Trois germes se partagent les premières places : les mycobactéries, Brucella melitensis et Coxiella burnetii. À travers le monde, la bilharziose est la première cause de granulomatose hépatique.

* Service d’hépato-gastroentérologie du Dr Cassan, Vichy.

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LES CAUSES BACTÉRIENNES La tuberculose C’est la première cause d’hépatite granulomateuse infectieuse en France (30 %). Sa fréquence est en augmentation. Le diagnostic doit être évoqué sur un faisceau d’arguments épidémiologiques (milieu défavorisé, immunodépression et patients issus de l’immigration) et cliniques. Dans la forme type, c’est une cholestase fébrile qui conduit à la biopsie hépatique chez un patient amaigri. Le tableau est rarement celui d’une cholestase ictérique. L’ascite est exceptionnelle. L’histologie retrouve trois types de lésions : • Des granulomes épithélioïdes intralobulaires. La nécrose caséeuse est présente dans seulement 10 % des cas, surtout s’il s’agit d’une atteinte hépatique isolée. Des tuberculomes peuvent se former par fusion des granulomes ; • Une cholangite tuberculeuse, soit par rupture d’un granulome dans les voies biliaires intrahépatiques, soit par compression par un tuberculome ou par des adénopathies ; • Des lésions non spécifiques inflammatoires et des foyers de stéatose. Les examens bactériologiques doivent être répétés pour isoler le bacille de Koch. L’IDR est souvent prise en défaut. Elle manque de sensibilité et de spécificité. La sérologie par méthode ELISA est plus performante avec une sensibilité variant de 70 à 100 % suivant les études. Son résultat est rapide et elle doit donc être utilisée dans le bilan des hépatites granulomateuses (1, 2). L’examen direct, par la coloration de Ziehl, sur les tissus est peu sensible (50 %), et l’hépatoculture donne des résultats tardifs et est positive dans un peu plus d’un tiers des cas. Les techniques de PCR qualitative et quantitative peuvent également être utilisées avec des résultats en environ huit jours. Des granulomatoses hépatiques ont été rapportées après instillation de BCG intravésical pour le traitement d’un cancer de la vessie et dans les mélanomes (3, 4). L’importante réaction inflammatoire locale déclenchée entraîne la formation de granulomes. Dans les semaines ou les jours qui suivent le geste, le patient développe un syndrome fébrile et une hépatite cholestatique. L’examen direct et l’hépatoculture sont le plus souvent négatifs évoquant une réaction d’hypersensibilité, mais la recherche d’ADN par PCR quantitative spécifique peut être positive. Une équipe a mis en évidence une mycobactériémie. L’origine hématogène n’est donc pas exclue. La lettre de l’hépato-gastroentérologue - n° 3 - vol. V - mai-juin 2002

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Les mycobactéries atypiques Chez les patients sidéens, les deux grandes causes de granulomatose hépatique sont les mycobactéries atypiques et les médicaments. Différents germes peuvent être retrouvés : Mycobacterium avium-intracellulare complex, M. leprae, M. kansasii, M. fortuitum, M. scrofulaceum et M. mucogenicum (5, 6).

La brucellose Anthropozoonose (7, 8) fréquente dans les régions d’élevage de bétail et le pourtour méditerranéen, surtout en Espagne. Dans le bassin méditerranéen, il s’agit de Brucella melitensis surtout et B. abortus et de B. suis, chez les Américains. Cinquante pour cent des brucelloses s’accompagnent d’une granulomatose hépatique. L’infection prédomine chez l’homme. Le délai entre le contage et le diagnostic peut être très long. Les manifestations extra-hépatiques sont ostéo-articulaires, pulmonaires et neurologiques. Des cas de brucellomes (granulome hépatique nécrosant) évoluant vers la cirrhose ont été décrits et une équipe rapporte le cas d’un brucellome révélé par une ascite. Il s’agissait d’un transsudat et l’agent pathogène avait été identifié dans le liquide (9). Le brucellome se retrouve uniquement dans la forme chronique de la maladie. Le diagnostic biologique se fait par les hémocultures en phase aiguë. Le sérodiagnostic de Wright est positif si le titre est supérieur à 1/100e, mais il existe des réactions croisées avec Yersinia 09 et Francisella tularensis. Il n’est positif qu’après plusieurs semaines d’évolution de l’infection. Il faut donc savoir le répéter. Le test au Rose Bengale est une variante du Wright, son titre doit être supérieur à 25 UI/l. L’immunofluorescence indirecte permet la quantification des immunoglobulines. Les IgM indiquent une infection récente, les IgA un foyer persistant focalisé ou non. L’IDR à la mélitine est une réaction d’hypersensibilité retardée et se positive après un mois d’évolution de la maladie. La culture sur prélèvement tissulaire demande 30 jours. Le diagnostic peut être évoqué sur l’imagerie. Des calcifications uniques ou multiples en regard de l’aire hépatique mais aussi splénique sont parfois visibles sur le cliché d’abdomen sans préparation. L’échographie et le scanner retrouvent une lésion tumorale unique touchant le plus souvent le lobe droit hypoéchogène et hypodense, pouvant mesurer jusqu’à 10 cm de diamètre, hétérogène centrée par des calcifications et contenant des logettes à contenu liquidien dont les parois se rehaussent après injection de produit de contraste. L’IRM peut également aider au diagnostic. Le traitement consiste en l’association de doxycycline ou streptomycine et de la rifampicine pendant six semaines à trois mois. Lorsqu’il s’agit d’un volumineux brucellome ou d’une forme abcédée, la chirurgie doit être associée à la bi-antibiothérapie.

La fièvre Q Zoonose due à une rickettsia, Coxiella burnetii. La contamination humaine se fait par inhalation (portage animal dans les urines, les selles, le lait). En France la sérologie est positive chez environ 5% des donneurs de sang (pic à 30% dans les Alpes), et ce de façon asymptomatique (10). La forme symptomatique La lettre de l’hépato-gastroentérologue - n° 3 - vol. V - mai-juin 2002

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comporte des signes généraux, pulmonaires (dyspnée toux et parfois hémoptysies), une éruption cutanée, une hépatomégalie et, dans les cas typiques, une endocardite. Le diagnostic se fait par la détection des anticorps dirigés contre les antigènes de phase I et II de Coxiella burnetii par immunofluorescence indirecte. L’histologie (11) retrouve des granulomes épithélioïdes le plus souvent intralobulaires centrés par une vacuole et entourés d’un anneau de fibrine (substance éosinophile), des thrombi de fibrine dans les sinusoïdes et une hyperplasie kupfférienne. L’immunofluorescence indirecte est possible sur les coupes tissulaires mais est moins sensible que la sérologie. Ce type de granulome (entouré d’un anneau de fibrine) est dû dans plus de 40 % des cas à la fièvre Q mais n’en est pas spécifique (12). Il faut également évoquer la brucellose, les infections à mycobactéries, la fièvre boutonneuse méditerranéenne (12, 13), une septicémie à staphylocoque, le virus d’Epstein-Barr, le CMV, le virus de l’hépatite A, la toxoplasmose, la leishmaniose, les lymphomes malins, le lupus, l’artérite à cellules géantes et l’hypersensibilité à l’allopurinol. Les autres rickettsioses peuvent être à l’origine d’hépatites granulomateuses comme le “ scrub typhus ” due à R. tsutsugamushi (13).

Yersinia enterocolitica La yersiniose est à l’origine de diarrhée, d’iléite terminale et de lymphadénite mésenterique. L’atteinte hépatique peut être isolée chez des patients atteints d’hémochromatose ou entrer dans le cadre de formes septicémiques. La biopsie hépatique dans les formes chroniques retrouve des granulomes à cellules géantes. Dans la forme aiguë, on peut retrouver des abcès avec corps de Donovan typiques et une cholestase intrahépatique. La coproculture est positive dans seulement 9 % des cas dans l’étude de Saebo (14). Le test d’agglutination, pour être significatif d’une infection récente ou actuelle, doit être supérieur à 640 ou multiplié par 4 sur deux prélèvements successifs. Le test ELISA détecte des immunoglobulines de type M et G et est considéré comme positif quand l’ascension du taux d’anticorps dépasse 30 % (15).

Causes bactériennes rares Listeria monocytogene est un bacille aérobie Gram+ dont la transmission à l’homme se fait par exposition professionnelle (élevage de volaille) ou par consommation de lait pasteurisé et de fromages. La listériose est asymptomatique dans plus de 70 % des cas. Les formes symptomatiques sont le plus souvent neurologiques (méningite ou méningo-encéphalite), chez les patients immunodéprimés et la femme enceinte. L’atteinte hépatique est rare. Il s’agit d’une hépatite cytolytique (transaminases > 10N) et cholestatique. Les cas observés l’ont été dans les formes septicémiques chez les patients immunodéprimés, en cas d’hépatopathie préexistante et dans la forme néonatale (12, 16, 17). Le diagnostic se fait sur les hémocultures, la culture du liquide céphalo-rachidien ou de tissus. La sérologie est moins sensible. La biopsie hépatique retrouve des micro-abcès et des petits granulomes associés à un infiltrat inflammatoire polymorphe. Le 125

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bacille peut être isolé dans les abcès et les hépatocytes. Le traitement repose sur l’amoxicilline. Ingelmo et al. (18) ont rapporté l’observation d’une patiente porteuse d’un shunt ventriculo-jugulaire associé à un syndrome infectieux chronique. Devant des perturbations du bilan hépatique, une PBH a été réalisée et a retrouvé des granulomes intralobulaires entourés d’une couronne de fibrine et des cellules géantes plurinucléées. Le syndrome infectieux a été rattaché à une surinfection à staphylocoque epidermidis de sa dérivation. La présence de complexes immuns circulants et une hypocomplémentémie C3C4 a fait évoquer un mécanisme immunologique. Franciscella tularensis, germe responsable de la tularémie, est transmis à l’homme par piqûre d’insecte ou par de l’eau contaminée ou par un animal infecté. Elle est présente en Amérique du Nord, en Russie, au Japon et en Grèce (12). Les manifestations hépatiques sont rares et, cliniquement, on peut avoir une hépatomégalie et une ascite. Le diagnostic est sérologique et il existe des réactions croisées avec la brucellose. L’histologie hépatique retrouve des granulomes mais les lésions les plus typiques sont des zones de nécrose de coagulation avec un infiltrat inflammatoire contenant des lymphocytes et des monocytes. L’équipe de Helmreich Becker (19) rapporte le cas d’une hépatite granulmomateuse à Propionibacterium acnes chez un patient atteint d’un syndrome lympho-prolifératif. L’histologie retrouvait de multiples petits granulomes blanchâtres centrés par une nécrose non caséeuse. L’hépatoculture s’est positivée en quatre semaines. La lèpre lépromateuse est également à l’origine d’hépatites granulomateuses ainsi que la mélioïdose due à un Pseudomonas pseudomallei (12). La mélioïdose est présente en Asie du SudEst et est symptomatique, surtout chez les patients immunodéprimés, diabétiques et insuffisants rénaux. Des granulomes à cellules géantes et multinucléées avec nécrose centrale sont retrouvés dans les formes chroniques. Dans la forme septicémique, les manifestations pulmonaires et les signes généraux prédominent, les autres atteintes sont spléniques, cutanées et ganglionnaires. Le diagnostic se fait par hémocultures et culture des tissus. L’endotoxine peut être mise en évidence tout comme les anticorps par hémagglutination, agglutination ou fixation du complément. Enfin, un seul cas d’hépatite granulomateuse a été rapporté à Bartonella henselae (20) chez un patient ayant bénéficié d’une chimiothérapie et, dans un autre cas, le granulome était dû à Pasteurella multocida chez un enfant (21).

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immunodéprimés, la virulence est accrue et des inclusions virales sont visibles dans les hépatocytes, les cellules de Kupffer et les cellules biliaires. La recherche du virus dans le sang et les urines est plus souvent positive que chez l’adulte sain. L’histologie retrouve des granulomes épithélioïdes entourés d’un anneau de fibrine et plus ou moins centrés par une vacuole. Ces aspects ne sont pas spécifiques d’hépatite à CMV et sont moins évocateurs que l’infiltrat intrasinusoïdal et l’inflammation périveinulaire sus-hépatique. L’absence de cellules à inclusion n’élimine pas le diagnostic. La mononucléose infectieuse due à l’Epstein-Barr virus (12) peut également être à l’origine d’une hépatite granulomateuse. Le diagnostic est sérologique par MNI test, mais surtout par la détection des IgM anti-VCA et anti-EBNA. Le tableau le plus fréquent est celui d’une hépatite cytolytique peu sévère. Une équipe (23) a rapporté le cas d’une hépatite granulomateuse lors d’une hépatite A.

LES PARASITES La bilharziose est la première cause de granulome à travers le monde. En France, la forme hépato-biliaire se rencontre chez des patients originaires des Antilles ou d’Extrême-Orient porteurs de Schistosoma mansoni (24). Le diagnostic repose sur la sérologie, la biopsie rectale et la biopsie hépatique (lire l’article d’Alexandre Pariente). La leishmaniose viscérale (25) se présente comme une fièvre prolongée avec altération de l’état général et hépato-splénomégalie. La biologie retrouve une pancytopénie, une hypergammaglobulinémie et des complexes immuns circulants. Le diagnostic est sérologique par immunofluorescence indirecte pour Leishmania donovani. La biopsie hépatique retrouve de petits granulomes intralobulaires composés d’histiocytes et entourés d’un anneau de fibrine parfois centrés par une vacuole. L. donovani peut être isolé dans les cellules de Kupffer. Dans la toxoplasmose acquise (12, 26) due à Toxoplasma gondii, les atteintes hépatiques sont rares. Le diagnostic se fait par Dyetest, c’est-à-dire recherche d’anticorps antitoxoplasmes, par immunofluorescence ou test d’agglutination. Un test ELISA peut également être utilisé. La toxocarose (ascaris du jeune chien) peut être responsable d’un syndrome de larva migrans viscérale. À l’histologie, on peut observer des granulomes (lire l’article d’Alexandre Pariente).

LES TRÉPONÈMES LES VIRUS Le CMV est la première cause de granulome d’origine virale. L’hépatite à CMV (22) est peu spécifique et se présente sous la forme d’une hépatite cholestatique. Une éruption morbilliforme n’est présente que dans 30 % des cas. La biologie peut orienter le diagnostic quand il existe un syndrome mononucléosique d’apparition retardée, c’est-à-dire trois semaines environ après le début de la fièvre. La sérologie est spécifique lorsque le taux d’IgG est multiplié par 9 en 1 mois. Une réactivation symptomatique ne doit pas être éliminée, même chez l’adulte sain. Chez les patients

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La syphilis secondaire (27) est plus fréquente chez l’homosexuel masculin. Les atteintes hépatiques sont rares (0,05 %). Le patient se présente avec une altération de l’état général, une hépatomégalie, des papules érythémateuses palmo-plantaires, des micropolyadénopathies épitrochléennes et cervicales. La biologie retrouve un syndrome inflammatoire marqué et une cholestase anictérique sans cytolyse. Les sérologies TPHA/VDRL sont spécifiques. La biopsie hépatique retrouve un infiltrat inflammatoire portal et périportal, une nécrose hépatocytaire autour de la veine centro-lobulaire qui présente un épaississement fibreux et

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des granulomes épithélioïdes. En microscopie optique, la coloration argentaffine peut mettre le tréponème en évidence et, en microscopie électronique, on peut les retrouver au niveau des foyers de nécrose des cellules endothéliales, des sinusoïdes et des espaces de Disse. Le tréponème peut migrer par voie portale, de l’anus jusqu’au foie, et y entraîner une granulomatose hépatique. L’origine immunologique ne peut pas être exclue. En effet, des anticorps anti-tissus, une cryoglobuline et des complexes immuns ont été retrouvés, notamment dans les atteintes rénales sans que le tréponème ait été isolé dans le rein.

LES INFECTIONS FUNGIQUES De nombreux champignons peuvent être à l’origine d’hépatites granulomateuses. Ces affections surviennent chez des patients immunodéprimés, notamment chez les patients sidéens. La clinique est dominée par les signes pulmonaires. L’histoplasmose est due à Histoplasma capsulatum. L’atteinte hépatique est rare et se retrouve dans la forme américaine de la maladie due à H. capsulatum capsulatum. L’IDR à l’histoplasmine a peu de valeur et l’histologie hépatique retrouve de petits granulomes peu spécifiques. Le champignon y est présent dans les formes aiguës mais absent de la forme chronique. Le diagnostic repose sur la culture des tissus (foie, os, moelle osseuse), les hémocultures et la sérologie par immunodiffusion ou fixation du complément. Les autres affections fungiques sont la coccidiomycose, l’aspergillose, l’actinomycose, la blastomycose et la nocardiose (12).

CONCLUSION Les causes d’hépatites granulomateuses d’origine infectieuse sont nombreuses. Les plus fréquentes en France sont la tuberculose, la brucellose et la fièvre Q. Le contexte épidémiologique a une importance majeure. Ainsi, chez les patients sidéens et immunodéprimés, les mycobactéries typiques et atypiques et les champignons doivent être recherchés en priorité, surtout si les signes pulmonaires sont prédominants. Chez des sujets exposés professionnellement au bétail, la fièvre Q et la brucellose seront évoquées en priorité. Devant une granulomatose hépatique le bilan étiologique de première intention en France doit comporter : • Recherche BK crachats et urines, trois jours de suite. • Sérologies : mycobactérie, TPHA/VDRL, HIV, sérodiagnostic de Wright, fièvre Q, yersiniose, toxoplasmose, bilharziose, CMV, EBV. • Radiographie pulmonaire, échographie abdominale et tomodensitométrie à la recherche de signes d’hypertension portale et d’adénopathies. • Cultures (hémocultures, foie, ganglions, biopsies rectales…).■ Mots clés. Granulome – Cholestase fébrile – Tuberculose – Bilharziose – Sida. La lettre de l’hépato-gastroentérologue - n° 3 - vol. V - mai-juin 2002

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